Trombocitø hiperfunkcijos vaidmuo aterosklerozës ir metabolinio sindromo patogenezëje

Transcription

1 MOKSLAS, TEORIJA IR PRAKTIKA SCIENCE, THEORY & PRACTICE Laboratorinë medicina. 2012, t. 14, Nr. 3(55), p Trombocitø hiperfunkcijos vaidmuo aterosklerozës ir metabolinio sindromo patogenezëje Valdas Banys Santrauka Kre ðë ji mo ir uþ de gi mo pro ce sus sie ja ben dri ak ty vi ni mo me cha niz mai, ku riuos re gu liuo ja ben dros re gu lia ci nës sis te mos. Kre ðë ji mo su tri ki mai ga li bû ti uþ de gi mo re ak ci jø prie þas tis, o uþ de gi mas ak ty vi na kre ðë ji mà. Trom bo ci tø vaid muo ðiuo se pro ce suo se svar bus ke liais as pek tais: ak ty - vi na mi nuo re cep to riø pri klau so mi sig na lo per da vi mo me cha niz mai, ið - ski ria mi kre ðë ji mo fak to riai, ci to ki nai, che mo ki nai, ad he zi jos re cep to - riai, au gi mo fak to riai, trom bo ci tø mik ro da le lës, trom bo ci tai sà vei kau ja su ki to mis làs te lë mis (leu ko ci tais, mo no ci tais, en do te lio làs te lë mis ir jø pirm ta kais). Ðiø veiks mø vi su ma le mia lë ti nio uþ de gi mo vys ty mà si, ne - gráþ ta mà krau ja gys liø en do te lio pa þei di mà ate ro sklerozæ. Ðia me straips ny je ap þvel gia mi pa grin di niai trom bo ci tø, trom bo zës ir uþ de gi mo pa to ge ne zi niai ry ðiai, ap ra ðo mos ate ro sklerozei ir me ta bo li niam sin dro - mui bû din go trom bo ci tø pa di dë ju sio re ak ty vu mo prie þas tys su ma þë ju si azo to ok si do ga my ba ir su ma þë jæs trom bo ci tø jaut ru mas pro stag lan di - nams, pa di dë ju si nuo trom bo ci tø pri klau so mo trom bi no ga my ba, ið - reikð ta trom bo ci tø pa vir ðiaus re cep to riø ir ad he zi jos mo le ku liø eks pre - si ja, lais vø jø ra di ka lø gau së ji mas, li pi dø pe rok si da ci ja ir ok si da ci nis stre sas. Taip pat straips ny je pa tei kia mi kai ku rie ðiuo me tu tai ko mi (vi - du ti nis trom bo ci tø tû ris, di de lio tan kio li pop ro tei nø cho les te ro lis) ir po - ten cia lûs (CD40L, CD36, mo no me ri nis CRB, RAN TES, P se lek ti nas, trom bo ci tø mik ro da le lës, pe rok si so mø pro li fe ra to riaus ak ty vin ti re cep - to riai, ávai rûs ci to ki nai/che mo ki nai ar jø re cep to riai) la bo ra to ri niai trom bo ci tø pa di dë ju sios funk ci jos þy me nys. Reikð mi niai þo dþiai: trom bo ci tai, ate ro sklerozë, me ta bo li nis sin dro - mas. Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Fiziologijos, biochemijos, mikrobiologijos ir laboratorinës medicinos katedra, M. K. Èiurlionio g. 21/27, LT Vilnius Department of Physiology, Biochemistry, Microbiology and Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, Vilnius University, M. K. Èiurlionio str. 21/27, LT Vilnius Nestandartinës tekste vartojamos santrumpos: 12-HpE TE 12-hid ro pe rok sie i ko za - tet ra e no rûgðtis -TG beta tromboglobulinas ADF adenozino difosfatas ATF adenozino trifosfatas bfgf pagrindinis fibroblastø augimo fak to rius (taip pat þi no mas kaip FGF2 ar ba FGF) camf ciklinis adenozino monofosfatas CD40L CD40 li gan das cgpx citozolio glutationo peroksidazë COX-1, COX-2 cik lo ok si ge na zë-1 ir -2 EGF epidermio augimo faktorius ENA-78 epitelio neutrofilus aktyvi - nantis peptidas enos endotelio azoto oksido sintazë GP glikoproteinas ICAM-1, ICAM-2 tarplàstelinës ad - hezijos molekulë-1 ir -2 IL-1 interleukinas-1 Mac-1 CD11b/CD18 mo le ku lë MIP-1 makrofagø uþdegiminis bal - ty mas 1 al fa MCP-1 monocitø chemotaksio baltymas LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55)

2 Trombocitø hiperfunkcijos vaidmuo aterosklerozës ir metabolinio sindromo patogenezëje MMP mat rik so me ta lop ro tei na zë MPV vidutinis trombocitø tûris NF- B branduolio faktorius kapa B NO azo to ok si das PAF trombocitus aktyvinantis faktorius PAI-1 plaz mi no ge no ak ty va to riaus inhibitorius-1 PAR-1, PAR-4 proteaziø aktyvintas re cep to rius-1 ir -4 PDGF trom bo ci tø kil mës au gi mo fak to rius PF4 trombocitø ketvirtasis faktorius PGI 2 prostaciklinas PHGPx fosfolipidø hidroperoksido glu ta tio no peroksidazë PKC baltymø kinazë C PMN polimorfonuklearinës làstelës PMPs trombocitø iðskiriamos mik - ro da le lës PPAR peroksisomø proliferatoriaus aktyvintas receptorius PSGL-1 P selektino glikoproteino ligandas-1 RANTES aktyvinant reguliuojamas, normaliø T-làsteliø/limfocitø ekspre - suojamas ir iðskiriamas ligandas SDF-1 stromos làsteliø faktorius SR-B1 B1 tipo receptorius rijikas (angl. scav en ger re cep tor) TGF- trans for muo jan tis au gi mo fak to rius TNF navikø nekrozës faktorius TxA 2 tromboksanas A 2 VCAM kraujagysliø làsteliø adhezi - jos molekulë vwf Vilebrando faktorius ÁÞANGA Trom bo ci tø vaid muo uþ de gi mo pro ce - suo se pir miau sia ap ra ðy tas ste bë ji - muose, susijusiuose su ateroskleroze. Dabar jau yra þinoma, kad trombocitai nëra vien pasyvios trombø sudedamo - sios da lys ar ate ro sklerozinëje plokð te - lë je ákliu vu sios làs te lës [6]. Ávai riø stu di jø duo me ni mis áro dy ta, kad trombocitai dalyvauja ne tik galutinë - se aterosklerozës stadijose, kai plyðus ate ro mai su si da ro kre ðu lys, bet ir ankstyvose ateromos vystymosi stadi - jose [1]. Ate ro sklerozë yra lë ti në uþ de - giminë liga [8, 9]. Jà inicijuoja uþdegi - mo pro ce sai. Ak ty vi na mas en do te lis, vyksta trombocitø adhezija prie kraujagysliø sienelës, jie aktyvinami ir iðsiskiria mediatoriai, kurie pritraukia kitas làsteles (neutrofilus, monocitus, kau lø èiul pø ka mie ni nes làs te les). Mo no ci tai eks tra va za ci jos bû du per endotelá patenka á kraujagyslës vidiná dangalà. Ten virsta makrofagais, o vë - liau cholesterolio perpildytomis puto - tosiomis làstelëmis (kritinis ateroskle - rozës vystymosi etapas). Trombocitai re gu liuo ja kau lø èiul pø ka mie ni niø làsteliø ir makrofagø diferenciacijà á putotàsias làsteles. Jie pasiima ir tan - kiosiose granulëse kaupia maþo tan - kio li pop ro tei nus (MTL). To kius trom - bocitus á ateromos vidø pasiima mak - ro fa gai. Vie nas ate ro ge nið kiau siø trombocitø kilmës mediatoriø trom - bocitø ketvirtasis faktorius (PF4) slo - pina MTL degradavimà ir skatina mo - nocitø diferenciacijà á putotàsias làste - les. Be to, aktyvinti trombocitai iðskiria CD40L ir interleukinà 1 (IL-1 ), kurie dar stipriau aktyvina endotelá. Dël to gaminami chemoatraktantai ir ad he zi jos mo le ku lës, ku rios pa þei di mo vietoje sutelkia dar daugiau neutrofilø ir monocitø. Atsakydami á CD40L sig - nalà, trom bo ci tai, mo no ci tai ir en do te - lio làstelës ekspresuoja matrikso me - ta lop ro tei na zes (MMP), ku rios yra svarbios putotosioms làstelëms augti, taip pat reikalingos sveikai kraujagyslës sie ne lei per si tvar ky ti á ate ro skle ro - zi næ plokð te læ. Krau ja gys liø ly giø jø raumenø proliferacijà skatina tromboci tø ið ski ria mas trans for muo jan tis augimo faktorius (TGF- ), trombocitø augimo faktorius ir serotoninas [1]. Trombocitø aktyvinimas yra daþ - nas uþ de gi mo su kel tø li gø (ar tri to, uþ - de gi mi nës þarnø ligos, net sepsio), ðirdies ir kraujagysliø ligø (nestabilios krû ti nës an gi nos, ûmi nio mio kar do in - farkto) poþymis. Be to, trombocitai ga - li ak ty viai ska tin ti sun kiø ðir dies kraujagysliø komplikacijø vystymàsi, o efek ty vus trombocitø funkcijø slopinimas sumaþina ðirdies kraujagysliø sindromø vystymosi rizikà bei sudë - tin gø in ter ven ci jø po rei ká [8]. TROMBOCITØ, TROMBOZËS IR UÞ DE GI MO PA TO GE NE ZI NIS RYÐYS Trombocitai branduolio neturinèios làs te lës [1, 8]. Jø su dë tis yra ypa tin ga. Sudedamàsias dalis paveldi ið mega - kariocitø, dalá ágyja endocitozës bûdu ið krau jo komponentø. Trombocitai tu - ri klasikines làstelines struktûras, to - kias kaip mitochondrijos ir lizosomos, sudëtingà citoskeletà, specifines gra - nu les ( granules, lizosomas, tankià - sias granules) ir atvirà kanalëliø siste - mà, su dë tin gà vi di niø memb ra nø da - ri ná, ku ris yra trom bo ci tø tu ri nio ju dë - jimo ir jo iðskyrimo á iðoræ kanalø sis - te ma. Nors ir ne tu ri bran duo lio, trom - bocituose yra mrnr ir jai apdoroti rei - ka lin gi splai so so mos kom po nen tai, taip pat veikia baltymø sintezës tran - sliavimo mechanizmas [1, 8, 12, 24]. Yra nu sta ty ti trom bo ci tø mrnr de novo sin te zës me cha niz mai (pvz., IL-1, plazminogeno aktyvatoriaus in - hibitoriaus-1 (PAI-1) ir audiniø fakto - riaus). Tai áro do, kad trom bo ci tø sig - nalo perdavimo mechanizmai yra su - dëtingi, o patys trombocitai reikðmingai re gu liuoja kreðëjimo ir uþdegimo procesus [1]. Trombocitai gali greitai pagaminti ir á aplinkà iðskirti paèius ávairiausius faktorius: adhezijos balty - mus (pvz.: fib ri no ge nà, fib ro nek ti nà, Vi leb ran do fak to riø [vwf], trom bo - spon di nà, vit ro nek ti nà, P se lek ti nà ir IIb 3 in teg ri nà), au gi mo fak to rius (pvz., trombocitø kilmës augimo fakto - riø [PDGF], TGF-, epidermio augimo faktoriø [EGF], pagrindiná fibroblastø au gi mo fak to riø [bfgf]), che mo ki nus (pvz., RAN TES, PF4 [CXC che mo ki no ligandas 4, CXCL4], stromos làsteliø fak to riø-1 [SDF-1; CXCL12], epi te lio neut ro fi lus ak ty vi nan tá bal ty mà-78 [ENA-78; CXCL5], makrofagø uþdegiminá baltymà-1 [MIP-1 ]), á ci to ki - nus pa na ðius fak to rius ir ci to ki nus (pvz., IL-1, CD40L, -tromboglobulinà [ -TG]) ir kre ðë ji mo fak to rius (pvz., V, XI fak to rius, PAI-1, plaz mi no ge nà, bal ty mà S) [8, 12, 15, 17, 21]. Pir mo je lentelëje iðvardyta didþioji dauguma trombocitø gra nu liø kom po nen tø [6, 20]. Trom bo ci tø ið ski ria mi bal ty mai veikia harmoningai, suderintai labai skirtingas biologines funkcijas (pvz., adhezijà, làsteliø agregacijà, chemo - taksá, làsteliø iðgyvenamumà ir proli - feracijà, kreðëjimà, proteolizæ), kurios ben drai pa grei ti na uþ de gi mo vys ty - màsi ir làsteliø telkimàsi jo vietoje (þr. 2 pav.). Uþdegimo sàlygomis tromboci - tai sàveikauja, koagreguoja, su kito - mis cir ku liuo jan èio mis làs te lë mis (pvz., leukocitais, làsteliø pirmtakais) kraujo tëkmëje ar bûdami prisijungæ prie kraujagysliø sienelës. Prisijungæ prie krau ja gys liø sie ne lës, vei kia mi mediatoriø (pvz., trombocitus aktyvi - nan èio fak to riaus [PAF], MIP-1, RANTES ar SDF-1) trombocitai pri - traukia cirkuliuojanèius leukocitus ar endoteliniø làsteliø pirmtakus [8, 9]. Trombocitø ir kitø làsteliø sàveikai yra reikalingos ávairios pavirðiaus mo - lekulës (2 lentelë) [19]. Kraujo tëkmës dinamika lemia cirkuliuojanèiø trombocitø vietà kraujagyslëse palei kraujagyslës sienelæ, dël to trombocitai gali reaguoti á endo - telio paþeidimà ypaè greitai. Trombocitø atsakas á paþeistà kraujagyslës sienelæ, kai atidengiamos poendotelinës matricos struktûros (pavyzdþiui, kolagenas, vwf, lamininas, fibronek - tinas, trombospondinas [29]), skirstomas á tris fazes: adhezijos (prilipimo), LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55) 137

3 Valdas Banys 1 len te lë. Ávairiø stimulø veikiamø trombocitø granuliø iðskiriami peptidai ir baltymai [6, 20] Ta b le 1. Peptides and proteins released from platelets granules in response to a variety of stimuli [6, 20] Adhezijos baltymai Chemokinai Kiti CD9 Fib ri no ge no grandinë Fib ri no ge no grandinë Fib ri no ge no grandinë Fib ro nek ti nas GP Ib/IX/V kom plek sas Integrinas IIb 3 Integrinas V 3 P se lek ti nas Trom bo ci tø en do te lio ad he - zi jos mo le ku lë-1 (PE CAM-1) Trom bos pon di nas 1 Vit ro nek ti nas Vi leb ran do fak to rius (vwf) Fibrinolizës baltymai 2 mak rog lo bu li nas Plazminogenas Plaz mi no ge no ak ty va to - riaus inhibitorius-1 (PAI-1) Jun gia mà já au di ná ak ty vi nan tis pep ti das (CTAP III; CXCL7) Epi te lio neut ro fi lus ak ty vi nan tis pep ti das (ENA-78; CXCL5) Augimo onkogenas alfa (GRO- ; CXCL1) I-309 (CCL1) Interleukinas-8 (IL-8; CXCL8) Makrofagø uþdegiminis baltymas 1 (MIP-1 ; CCL3) Monocitø chemotaksio baltymas-1 (MCP-1; CCL2) Monocitø chemotaksio baltymas-3 (MCP-3; CCL7) Neutrofilus aktyvinantis peptidas-2 (NAP-2; CXCL7) Trom bo ci tø ket vir ta sis fak to rius (PF4; CXCL4) Trom bo ci tø ket vir to jo fak to riaus va rian tas 1 (PF4alt; CXCL4L1) Aktyvinant reguliuojamas, normaliø T-làsteliø/limfocitø ekspresuoja mas ir ið ski ria mas li gan das (RANTES; CCL5) Stromos làsteliø faktorius (SDF-1; CXCL12) Uþ krû èio liau kos ir ak ty va ci jos re gu liuo ja mas che mo ki nas (TARC; CCL17) -Tromboglobulinas ( -TG; CXCL7) Kreðëjimo faktoriai Augimo faktoriai V faktorius XI fak to rius XIII faktorius Di de lës mo le ku li nës ma sës kininogenas (angl. HMWK) Bal ty mas S Citokinai Interleukinas-1 (IL-1 ) HMG do me no chro ma ti no bal ty mas-1 (HMGB1) Pagrindinis fibroblastø augimo faktorius (bfgf; FGF2; FGF) Epidermio augimo faktorius (EGF) Hepatocitø augimo faktorius (HGF) Á insulinà panaðus augimo faktorius-1 (IGF-1) Á insulinà panaðus augimo faktorius-2 (IGF-2) Trombocitø kilmës endoteliniø làsteliø augimo faktorius (PD-ECGF) Trombocitø kilmës augimo faktorius (PDGF) Transformuojantis augimo faktorius (TGF- ) Kraujagysliø endotelio augimo faktorius A (VEGF-A) Kraujagysliø endotelio augimo faktorius C (VEGF-C) Albuminas Ami loi do bal ty mas -A4 An gio po e ti nas-1 An gios ta ti nas Klas te ri nas En dos ta ti nas Mat rik so me ta lop ro tei na zë-2 (MMP-2) Me ta lop ro tei na ziø in hi bi to rius-1 Mul ti me ri nas Os te o nek ti nas Bal ty mo C in hi bi to rius Sek re ci niø gra nu liø pro te og li ka - no ðerdinis baltymas (SGPCP) Trombocidinas-1 (TC-1) Trombocidinas-2 (TC-2) Timo zi nas -4 Audiniø metaloproteinaziø inhi - bi to rius (TIMP-4) Vi leb ran do an ti ge nas-ii 1-an ti trip si nas 2-an ti plaz mi nas -ak ti ni nas 1 -ak ti ni nas 2 -ak ti ni nas 4 2 len te lë. Làsteliø sàveikai reikalingos trombocitø pavirðiaus molekulës [19] Ta b le 2. Platelet surface molecules required for cell-cell interactions [19] Pavirðiaus molekulë Ligandas P se lek ti nas ICAM-2 Vi leb ran do fak to rius CD16 (pe liø)/cd32 (þmo gaus) Pri jun gia neut ro fi lø, mo no ci tø, mik ro da le liø ir T lim fo ci tø PSGL-1 Prijungia neutrofilø ir monocitø LFA-1 Prijungia GPIba Bûtinas GP VI koreceptorius GPIba Pri jun gia Vi leb ran do fak to riø (dau giau sia stip rios ðly ties sà ly go - mis), P se lek ti nà, Mac-1 GPIIb/IIIa ( IIb 3) Pri jun gia fib ri no ge nà, fib ro nek ti nà, vit ro nek ti nà, Vi leb ran do fak - to riø, trom bos pon di nà GP VI CD40L Pa grin di nis trom bo ci tø ko la ge no re cep to rius Prijungia monocitø ir endotelio CD40 Santrumpos: PSGL-1 P se lek ti no gli kop ro tei no li gan das-1; ICAM-2 tarp làs te li nës ad he zi jos mo le ku lë-2; LFA-1 su lim fo ci tø funk ci - ja su si jæs an ti ge nas-2; GPI ba gli kop ro tei nas Iba; CD16/CD32 leu ko ci tø di fe ren cia ci jos an ti ge nas CD16/CD32; GP VI gli kop ro tei - nas VI; Mac-1 CD11b/CD18 mo le ku lë; GPI Ib/IIIa gli kop ro tei nas IIb/IIIa (in teg ri nas IIb 3); CD40L CD40 li gan das. amplifikacijos (gausëjimo) ir stabiliza - vimo. Atsako vyksmas priklauso nuo làstelës pavirðiaus receptoriø ávairo - vës. Vie ni re cep to riai yra ak ty vios for - mos, ki tø re cep to riø funk ci joms vyk - dy ti rei ka lin gas struk tû ri nis per si - tvarkymas, dar kiti turi bûti perkelti á trombocitø pavirðiø [6]. Trom bo ci tø gli kop ro tei nø kom - pleksas GPIb/IX/V dalyvauja kaip pra - di nis ad hezijos prie paþeisto endotelio receptorius [19, 20]. Jis prisijungia su kolagenu asocijuotà vwf. Silpnos ðly - ties sà ly go mis (< 1000 s -1, ve no se ar di - des në se ar te ri jo se) ko la ge nas prie trombocitø prisijungia per 2 1 in teg - ri nà (GPIa/IIa). Ko la ge nà taip pat pri - jun gia GPIb/IX/V ir CD36. Ki ti trom - bocitø pavirðiaus integrinai, atliekan - tys adhezijos receptoriø funkcijà, yra IIb 3 (skirtas imobilizuotam fibrino - ge nui), 5 1 (fib ro nek ti nui), V 3 (vit ro nek ti nui) ir 6 1 (la mi ni mui). Stiprios ðlyties sàlygomis (> 1000 s -1, 138 LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55)

4 Trombocitø hiperfunkcijos vaidmuo aterosklerozës ir metabolinio sindromo patogenezëje maþose arterijose, kapiliaruose, taip pat aterosklerozës paveiktose kraujagyslëse) formuojantis trombui, trombocitø pavirðiaus receptoriaus GPIba ir vwf sàveika tampa ypaè svarbi greitai cirku liuojantiems trombocitams sustabdyti [6, 29]. Po adhezijos tirpûs mediatoriai paveikia specifinius trombocitø receptorius. Tokiu bûdu aktyvinami trombocitai, stiprinamas pradinis atsakas á paþeidimà, paþeidimo vietoje telkiasi daugiau trombocitø. Kreðëjimo kaskadø produktas trombinas yra stiprus trombocitø agonistas, veikia per proteaziø aktyvintus receptorius (PAR-1 ir PAR-4) [19], taip pat per GPIb/IX/V. Aktyvinti trombocitai iðskiria adenozino difosfatà (ADF) ir tromboksanà A2 (TxA2), kurie teigiamu gráþtamuoju ryðiu stimuliuoja trombocitø receptorius (atitinkamai ADF P2Y1 ir P2Y12, o TxA2 TPa ir TPb). Be to, trombocitai turi receptorius epinefrinui (adrenalinui), PAF, serotoninui, vazopresinui, kuriø kiekvienas prisideda prie trombocitø aktyvinimo ir já stiprina [6]. Papildomø trombocitø susitelkimas paþeidimo vietoje vyksta dviem specifiniais procesais: 1. Egzocitozës bûdu ið tankiøjø granuliø iðskiriamas serotoninas, taip pat iðskiriamas ne metabolizmo bûdu sukauptas ADF (antrinis trombocitø aktyvinimo mediatorius); 2. Sin te ti na mas ir ið ski ria mas TxA2: veikiant fosfolipazei A2, ið membranos fosfolipidø iðlaisvinama arachidono rûgðtis, kuri ciklooksigenazës-1 (COX-1) konvertuojama á pros t ag l a n di n ø endoperoksidus (PGG2 /PGH2), o tromboksano sintetazë galutinai pagamina TxA2 [6]. Naujai susitelkæ trombocitai agreguoja tarpusavyje. Ávykus integrino aiibb3 struk tû ri niam per si tvar kymui, ekspresuojamas baltymus prijungiantis domenas, kurio pagrindinis ligandas yra fibrinogenas. Fibrinogeno molekulës sujungia po du gretimus trombocitus, sudaromos tvirtos kryþminës jungtys ir trombocitinis kamðtis (trombas) tampa tvirtas. Tuo pat metu egzocitozës bûdu ið a granuliø iðsiskiria anksèiau minëti baltymai (þr. 1 lentelæ). Ið lizosomø iðsiskiria rûgðèiosios proteazës, rûgðèiosios glikozidazës, rûgðèiosios fosfatazës ir arilsulfatazës. Egzocitozës metu granuliø membranos susilieja su plazmos membrana, granuliø membraniniai bal ty mai (pvz., ai Ibb3 in teg ri nas, P selektinas [CD62P], CD63, CD40L [CD154]) yra perkeliami ant trombocitø pavirðiaus. Aktyvuojantis trombocitams jø plazmos membranos fosfolipidø sudëtis labai pasikeièia, á iðoræ 1 pav. Uþdegiminis trombocitø atsakas á sàveikà su epiteliniø làsteliø pirmtakais, epitelinëmis làstelëmis, polimorfonuklearinëmis làstelëmis ir monocitais/makrofagais [8]. Santrumpas þr. 1 ir lentelëje. Fig. 1. Inflamatory platelet response to cellular interactions with endothelial progenitor cells, endothelial cells, polymorphonuclear neutrophils and monocytes/macrophages [8]. 2 pav. Trombocitø uþdegiminis poveikis epiteliniø làsteliø pirmtakams, epitelinëms làstelëms, polimorfonuklearinëms làstelëms (PMN) ir monocitams/makrofagams, kurio rezultatas yra uþdegimo procesai (adhezija, chemotaksis, migracija, proteolizë, trombozë, làsteliø diferenciacija á makrofagus ar putotàsias làsteles) [8] (santrumpas þr. 1 ir 2 lentelëje) Fig. 2. Platelets inflammatory effect on endothelial progenitor cells, endothelial cells, polymorphonuclear neutrophils (PMN) and monocytes/macrophages, resulting in inflammatory processes (adhesion, chemotaxis, migration, proteolysis, thrombosis, cell differentiation to macrophages or foam cells) [8] daugiau ekspresuojama fosfatidilserino, reikalingo kreðëjimo faktoriø kompleksams susidaryti ir trombinui gaminti [6]. Trombocitai su nepaþeistu kraujagysliø endoteliu paprastai nesàveikau ja, nes en do te lis kon tro liuo ja trombocitø reaktyvumà slopindamas juos tam tikrais mechanizmais (pvz., COX-2, prostaciklino [PGI2], prostanoidø sintezës sistema). Uþdegimo paþeistas endotelis ágyja savybiø, kurios pritraukia trombocitus. Ðie aktyvinami, gausiai iðskiria uþdegimà skati- LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55) nanèiø medþiagø, sustiprina endoteliniø làsteliø adhezinæ, chemotaksinæ, proteolizinæ gebà [8]. Aktyvinti trombocitai padeda leukocitus sulaikyti ant paþeisto kraujagysliø endotelio. Leukocitø sutelkimas paþeidimo vietoje vyksta keliais adhezijos ir signaliniø mechanizmø etapais: vyksta nuo selektinø priklausomas prisijungimas, leukocitø aktyvinimas, nuo integrinø priklausomas prisitvirtinimas, diapedezë, kraujagysliø sienelës uþdegiminë infiltracija. Trombocitai geba fiziðkai prisijungti ir 139

5 Valdas Banys prie leukocitø, ir prie kraujagysliø sienelës. Ði sàveika gali vykti keliais bû - dais. Pavyzdþiui, trombocitai gali su - daryti agregatus su leukocitais [2, 8, 19, 20, 24], aktyvinti leukocitø adhezi - jos re cep to rius ir ska tin ti leu ko ci tø tel ki mà si prie en do te lio. Leu ko ci tai kontaktuoja su endoteliu arba patys trombocitai gali bûti leukocitus su en - doteliu jungianèios làstelës. Kitas pri - sijungimo mechanizmas prie endote - lio prisijungæ trombocitai pritraukia leu ko ci tus ir yra lip nus pa vir ðius jiems prikibti prie krau ja gys liø sie ne - lës. Visos làstelës aktyvinamos kaska - dø prin ci pu (þr. 1 ir 2 pav.). Pir ma me paveiksle pavaizduotos uþdegimo su - kel tos trom bo ci tø re ak ci jos vei kiant sàveikaujanèioms làstelëms, o antra - me kitø làsteliø uþdegimo atsakas sà vei kau jant su trom bo ci tais. Ak ty - vinti trombocitai ið gra nu liø ant sa - vo pa vir ðiaus pa tei kia P se lek ti nà. Leu ko ci tai prie trom bo ci tø P se lek ti no prisijungia per P selektinui specifiðkà glikoproteino ligandà-1 (PSGL-1) [8, 9]. Pa na ðiai mo no ci tai ir po li mor fo - nuk le a ri nës làs te lës (PMN) prie trom - bocitø prisijungia nuo Mac-1 priklau - somu bûdu. Ðiø làsteliø sàveikavimas lemia sudëtingø aktyvinimo procesø pradþià uþdegiminio transkripcijos fak to riaus (bran duo lio fak to rius ka - pa B, angl. NF- B) aktyvinimà, toles - næ mo no ci tø ir neut ro fi lø ad he zi jà (Mac-1 ir VLA-4 aktyvinimas), trom - bo zës vys ty mà si (slo pi na mas bal - tymas C, monocitai iðskiria audiniø fakto riø [23]), che mo ki nø ir ci to ki - nø (IL-1, IL-8, mo no ci tø che mo tak sio bal ty mo-1 [MCP-1], na vi kø ne kro zës faktoriaus- [TNF ]) atpalaidavimà ið monocitø ir neutrofilø oksidaciná me - tabolizmà [8]. TROMBOCITØ VAIDMUO LIGØ PATOGENEZËJE Aterosklerozë Aterosklerozë lëtinë arterijø sienelës li ga, ku ri ska ti na ate ro skleroziniø plokðteliø (ateromø) susidarymà joje. Pa grin di nis ate ro sklerozinio pro ce so taikinys yra endotelis, o jo disfunkcijai at si ras ti ir vys ty tis la bai svar bûs trom bo ci tai. Nor mos at ve ju en do te lis atskiria kraujà nuo kitø kraujagyslës sienelës struktûrø, gamina aktyvias medþiagas ir sudaro netrombogeniná sie ne lës pa vir ðiø. Pri klau so mai nuo paþei di mo lo ka li za ci jos, ate ro sklerozë pasireiðkia bûdingais sindromais: ðir - dies ir kraujagysliø sistemos ligomis (ið emi ne (ko ro na ri ne) ðir dies li ga), ûmi niais ið emi niais sin dro mais (ne - stabilia krûtinës angina, miokardo in - 3 pav. Trombocitø poveikis endoteliniø làsteliø pirmtakø diferenciacijai. Rezulta - tas: naujos endotelinës làstelës arba putotosios làstelës (santrumpas þr. 1 lentelëje) Fig. 3. Platelet effect on endothelial progenitor cells. Result: new endothelial cells or fo am cells farktu, staigia koronarine mirtimi) ir galvos smegenø insultu [28]. Aterosklerozës raidai svarbûs patologiniai pro ce sai, ku rie glau dþiai su si jæ su trom bo ci tø hi per funk ci ja, yra: en dotelio paþeidimas ir sumaþëju si azo to oksido (NO) gamyba [28, 30]; trombocitø ir leukocitø prikibi - mas prie ar te ri jø sie ne lës, taip pat trom bo ci tø ir leu ko ci tø ag re ga tø su si - darymas dalyvaujant adhezijos mole - ku lëms (pvz., P se lek ti nui) ir trom bo - ci tø re cep to riams (þr. 1 ir 2 len te les) [9, 28]; mo no ci tø, trans for muo tø á mak - rofagus, ir limfocitø migracija á poen - doteliná sluoksná [28]; uþdegimo mediatoriø iðskyrimas [28]: pro-il-1 suþadina E selektino gamybà, dël ko leukocitai sàveikauja su en do te liu; TxA 2 skatina trombocitø agregacijà [9, 32]; PF4 stiprina leuko - ci tø che motaksá; CD40L ir P selektinas su stip ri na uþ de gi mo at sa kà ir skatina monocitø adhezijà prie paþeis - to en do telio; superoksido radikalai ir leukotrienai stiprina trombocitø akty - vinimà [32]; NF- B skatina uþdegimo procesus ir oksidacinio streso vysty - mà si [1, 5, 8, 15, 17]; au gi mo fak to riø (PDGF, TGF- ) iðskyrimas, lygiøjø raumenø prolife - racijos skatinimas [28, 32]; li pi dø (ok si duo tø MTL) kau pi - masis [28]; MMP ir ki tø fer men ti niø me - dþiagø iðskyrimas ið trombocitø, ate - romos fibrozinës kapsulës plonëjimas ir jos ply ði mas [9, 17, 32]. Ply ðu si ate - roma atidengia lipidø pilnà ðerdá, ku - rio je gau su trom bop las ti no. Vyks ta dar intensyvesnë trombocitø adhezija, aktyvinimas ir agregacija [32]. Ate ro sklerozës pa to ge ne zë je reikð min gà vaid me ná at lie ka en do te - li niø làs te liø pirm ta kai. Cir ku liuo - jan tys en do te li niø làs te liø pirm ta kai (eks pre suo jan tys CD34 ir CD133) ge - ba di fe ren ci juo ti á en do te li nes làs te - les ir at kur ti pa þeis tà krau ja gys læ. En do te li niø làs te liø pirm ta kus ið kau lø èiul pø ga li mo bi li zuo ti ávai rûs fak to riai, pa vyz dþiui, SDF-1, krau ja - gys liø en do te lio au gi mo fak to rius, erit ro po e ti nas, an gio po e ti nas-1, gra - nu lo ci tø ko lo ni jas sti mu liuo jan tis fak to rius, est ro ge nai, taip pat ávai - rios fi zi nës ar kli ni ki nës bûk lës fi zi - nis krû vis, sta ti nø var to ji mas, am - þius, rû ky mas, cuk ri nis dia be tas, lë ti - nis ðir dies ne pa kan ka mu mas ar ûmi - niai ko ro na ri niai sin dro mai. Trom bo - ci tai da ly vau ja kaip vie ni pir mø jø, nu krei pian èiø en do te li niø làs te liø pirm ta kus á pa þei di mo vie tà (vei kiant SDF-1). Be to, trom bo ci tai da ro áta kà en do te li niø làs te liø pirm ta kø di fe - ren cia ci jos pro ce sui. To dël ga li bû ti ir ate ro sklerozës pro gre sa vi mo prie þas - tis, nes en do te li niø làs te liø pirm ta kai ga li di fe ren ci juo tis á ly giø jø rau me nø làs te les ar putot à sias làs te les (þr. 3 pav.) [8]. Metabolinis sindromas Me ta bo li nis sin dro mas diag no zuo ja - mas esant tam tik ram já su da ran èiø kom po nen tø ri zi kos veiks niø, di di - nan èiø ðir dies ir krau ja gys liø li gø (miokardo infarkto, insulto) ir antro tipo cukrinio diabeto rizikà, deriniui. Vy rau ja dau gia veiks në me ta bo li nio sindromo patogenezës teorija, kurios ker ti nis ak muo ðiuo me tu, ma no ma, yra nutukimas bei atsparumas insuli - nui. Kiti pagrindiniai metabolinio sin - dromo komponentai yra dislipidemija (padidëjusi trigliceridø koncentracija, apob turinèiø lipoproteinø kiekis, su - ma þë ju si DTL cho les te ro lio kon cen LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55)

6 Trombocitø hiperfunkcijos vaidmuo aterosklerozës ir metabolinio sindromo patogenezëje tracija kraujyje), padidëjæs arterinis kraujospûdis, glikemijos homeostazës sutrikimai [31]. Cukrinis diabetas Cuk ri nis dia be tas yra tik vie nas ið me - tabolizmo sutrikimø, apibûdinamø ilgalaike hiperglikemija, angliavande - niø, lipidø bei baltymø apykaitos su - trikimu dël defektyvios insulino sek - re ci jos, de fek ty vaus in su li no vei ki mo, at spa ru mo in su li nui ar jø de ri nio [5], su tri ku sia fib ri no li ze, pa di dë ju siu pro ko a gu lia ci niø fak to riø ak ty vu mu. Trombocitopatija (bet kuris kokybinis trom bo ci tø de fek tas) se gant cuk ri niu diabetu apima: suaktyvëjusià agrega - cijà ir padidëjusá adheziná trombocitø pajëgumà, padidëjusá trombocitø skai - èiø, padidëjusià adhezijos molekuliø eks pre si jà. Trom bo ci tø hi pe rag re ga ci - jà ir pa di dë ju sá ad he zi ná pa jë gu mà cuk ri nio dia be to pa to ge ne zë je le mia ávairios prieþastys: sumaþëjæs trombocitø membra - nos tankumas dël membranos lipidø su dë ties pa si kei ti mo ar memb ra nos baltymø glikozilinimo [5]; padidëjæs trombocitø jautrumas dël pagausëjusios TxA 2 gamybos ara - chi do no rûgð ties me ta bo liz mo bû du [5, 11]; padidëjusi trombocitø adhezijos mo le ku liø (CD31, CD36, CD49b, CD62P ir CD63) eks pre si ja [5]; trombocitø ADF P2Y 12 re cep to - riaus signalinio kelio aktyvacija, cikli - nio ade no zi no mo no fos fa to (camf) kiekio sumaþëjimas, atsako á insulinà silpnëjimas [5]; pa di dë ju si trom bo ci tø pa vir - ðiaus receptoriø (P selektino, GP Ib ir GP IIb/IIIa) eks pre si ja. GP Ib da ly - vau ja trom bo ci tus pri jun giant prie vwf, o GP IIb/IIIa fib ri no ge no mo le - kulëmis suriða gretimus trombocitus [5; 11]; pa di dë ju si nuo trom bo ci tø pri - klausomo trombino gamyba [5]; su ma þë jæs trom bo ci tø jaut ru - mas PGI 2 ir NO [5, 11, 12, 26, 30]; sutrikusi kalcio ir magnio home - ostazë: padidëjusi trombocitø vidulàs - telinio kalcio koncentracija ir sumaþë - jusi vidulàstelinio magnio koncentra - cija. Vidulàstelinis kalcis turi átakos trom bo ci tø for mos po ky èiams, sek re ci - jai, agregacijai ir TxA 2 ga my bai [5, 11, 26]; ci to ki nø ir che mo ki nø (PF4, IL-1, CD40L) pagausëjimas [5]; trombocitø susidëvëjimo ir paða - linimo per bluþná pagreitëjimas ir reti - kulëtø trombocitø pagausëjimas [5]. Fi zio lo gi në mis sà ly go mis svei kas endotelis, iðskirdamas PGI 2 ir NO, re - guliuoja kraujagysliø tonusà, slopina kraujo kreðëjimà ir trombocitø agregacijà, skatina fibrino irimà [30]. Cuk - rinio diabeto ligoniø trombocitai gami - na ma þiau PGI 2, maþiau iðskiriama NO, trombocitai yra maþiau jautrûs PGI 2 ir NO slopinamajam poveikiui [5, 11, 12, 26]. Normaliai insulinas, tiesio - giai kontaktuodamas su trombocitais per trom bo ci tø in su li no re cep to riø, slopina trombocitø atsakà á agonistus ADF, ko la ge nà, trom bi nà, ara chi do no rûgð tá ir PAF. Ser gant cuk ri niu dia be - tu trombocitø pavirðiuje yra gerokai ma þiau in su li no re cep to riø, o jø afi nið - kumas insulinui yra sumaþëjæs. Insulinas tiesiogiai veikia trombocitus ir yra svarbus palaikant jautrumà PGI 2. Dël in su li no gau së ja PGI 2 prisijungimo vie tø, dël to su stip rë ja camf at sa - kas á PGI 2 [1, 11]. Cukrinis diabetas yra siejamas su gausesne laisvøjø radikalø gamyba, su tri ku siais an ti ok si da ci nio stre so valdymo mechanizmais: baltymø gli - kozilinimu ir (arba) autooksidacija pa - didëjusios gliukozës koncentracijos sàly go mis, làs te li niø struk tû rø li pi dø peroksidacija. Apsaugà nuo oksidaci - nio streso uþtikrina vitaminai (pvz., vi ta mi nas E), dau gy bë fer men tø (pvz., glu ta tio no peroksidazë). Trombocituose yra dvi glutationo peroksidazës: ci - to zo lio glutationo peroksidazë (cgpx) ir fosfolipidø hidroperoksido glutatio - no peroksidazë (PHGPx). cgpx apsaugo nuo oksidacinio streso ir dalyvauja ei ko za noi dø ga my bo je. Cuk ri niu dia - be tu (I ti po ir II ti po) ser gan èiø li go niø vitamino E iðtekliai yra gerokai maþes ni. Trom bo ci tø cgpx ak ty vu mas yra ma þes nis, dël to kau pia si 12-hid - ro pe rok sie i ko za tet ra e no rûgð tis (12-HpETE) pagrindinis ið arachido - no rûgðties susidarantis hidroperoksi - das. Padidëjæs 12-HpETE kiekis suþa - dina aktyvø signalø perdavimo me - chanizmà, iðskiriama daugiau arachi - dono rûgðties, sustiprëja trombocitø ak ty va vi ma sis. PHGPx ak ty vu mas sergant cukriniu diabetu taip pat yra sumaþëjæs [1, 12]. Pirmo ir antro tipo cukrinio diabe - to ligoniø aktyvuojamø adhezijos mo - le ku liø (pvz.: ak ty vin to IIb 3, lizoso - mø Gp53, trombospondino ir P selektino) ekspresija yra padidëjusi. Dël gau - sesnës IIb 3 ekspresijos padidëja fib - ri no ge no su ri ði mo ge ba, trom bo ci tai yra labiau linkæ agreguoti. Cukriniu dia be tu ser gan èiø þmo niø ara chi do no rûgðties metabolizmas (TxA 2 gamyba) yra aktyvesnis ir gali lemti padidëjusá trombocitø jautrumà. Be to, ðiø ligo - niø kraujyje yra nustatomas kur kas didesnis CD40L kiekis [1]. Uþ de gimo, endotelio disfunkcijos, cukrinio diabeto ir atsparumo insuli - nui ryðá paaiðkina ir baltymø kinazës C be ta (angl. PKC ) aktyvacija. PKC yra se ri no/tre o ni no ki na ziø ti pas, ku - ris ávairiø làsteliø membranose daly - vauja reguliuojant signalo perdavimà. PKC izo for mà en do te ly je pa di dë ju - sios gliukozës ir riebalø rûgðèiø kon - centracijos sàlygomis aktyvina diacil - glicerolis. PKC, in hi buo da ma fos foi - nozitido-3 (PI3) kinazæ, slopina endo - telio azoto oksido sintazës (enos) fosforilinimà/aktyvavimà, taip pat akty - vina NF- B. Cukrinis diabetas ir atspa ru mas in su li nui su trik do mi to - chondrijø biologinæ veiklà. Sumaþëja mitochondrijø masë, vyrauja fragmen - tuo tos ir ne funk cio nuo jan èios mi to - chondrijos. Pagausëja reaktyvaus de - guonies, sumaþëja adenozino trifosfa - to (ATF) atsargos. Sutrikusi mitochon - drijø energetika lemia diacilglicerolio koncentracijos didëjimà, o pastarasis ak ty vi na PKC, dël to su trik do ma NO gamyba [5]. Nutukimas Nu tu ku siø as me nø trom bo ci tai yra nuolat aktyvinami, o uþdegimo citoki - nø ir ki tø bal ty mø kon cen tra ci jos plazmoje yra padidëjusios: MCP-1, mak ro fa gø mig ra ci jos in hi bi ci jos fak to riaus (MIF), TNF, in ter leu ki nø (tarp jø IL-1 ir IL-6): pa - vyz dþiui, IL-6 kar tu su ki tais in ter leu - kinais ir trombopoetinu skatina mega - ka rio ci tø pirm ta kø di fe ren cia ci jà, be to, yra atsakingas uþ hiperkoaguliaci - niø bûk liø vys ty mà si, nes di di na au di - niø fak to riaus, VI II ir vwf fak to riø aktyvumà, aktyvina endotelines làste - les, maþina antitrombino ir baltymo S aktyvumà, skatina nuo trombino pri - klausomà trombocitø aktyvacijà [12]; audiniø faktoriaus ir PAI-1 [12]; angiotenzinogeno ir endotelino-1 (ET-1) [12]; leptino [1], rezistino ir kitø: pavyzdþiui, trombozei palankus leptino veikimas pasireiðkia trombocitø hipe - rak ty va ci ja (trom bo ci tai sa vo pa vir - ðiuje turi leptino receptorius Ob-Rb, kuriuos veikiant skatinama TxA 2 sin - tezë), kreðëjimo ir fibrinolizës pusiausvyros sutrikimu [12]. Adipocitø kilmës citokinai skatina oksidacinio streso vystymàsi, slopina NO gamybà, turi átakos làsteliø proli - feracijai ir apoptozei [12]. Su nutuki - mu yra glaudþiai susijæ peroksisomø proliferatoriaus aktyvinti receptoriai (PPAR / ) (þr. PPAR to liau). Ðiø re - ceptoriø aktyvinimas maþina riebali - nio au di nio ma sæ, ska ti na rie ba lø rûgð èiø ok si da ci jà ðir dies au di ny je, ge ri na rau me nø su si trau ki mà [1]. Adiponektinas yra gerai þinomas kaip antitrombozinis veiksnys, nes maþina TNF ir IL-6 koncentracijas [12]. LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55) 141

7 Valdas Banys PA DI DË JU SIO TROM BO CI TØ REAKTYVUMO ÞYMENYS Rutininiai trombocitø funkcijø tyrimai (pvz., PFA-100, ag re go met ri ja) pa - prastai naudojami trombocitø defektams nustatyti, polinkio kraujuoti prie - þasèiai vertinti, todël daþniausiai atspindi trombocitø funkcijø sutrikimus (hipofunkcijà). Tam tikrais atvejais, pavyzdþiui, esant metaboliniam sindromui, suaktyvëjusi trombocitø agregacija (savaiminë ar adrenalino [epinefrino] inicijuota) atskleidþia padidëjusá trom - bocitø reaktyvumà [10]. Sudëtingesni tyrimai, pavyzdþiui, klasikinë tromboe - lastografija (TEG ) arba tromboelastometrija (ROTEM ), kai ka da ga li su - teikti informacijos apie galimà trombocitø hiperfunkcijà, taèiau ðiø metodø taikymas ribotas dël jø brangumo. Kitais prienamais laboratoriniais tyrimais galima átarti padidëjusá tromboci - tø reaktyvumà, taèiau jø rezultatai në - ra tiesioginis to árodymas. Pavyzdþiui, padidëjusi fibrinogeno koncentracija fibrinogenas yra ir ûmios uþdegimo fazës bal ty mas [10, 11]. Esant me ta bo li - niam sindromui padidëja vwf aktyvumas, trombomodulino, audiniø plazmino ge no ak ty va to riaus (angl. t-pa), PAI-1 koncentracija [10, 11], diabeti - kams, ypaè turintiems ryðkià mikroalbu mi nu ri jà, pa di dë ja au di niø fak to - riaus aktyvavimo kelio inhibitoriaus (angl. TFPI) ak ty vu mas [10]. To dël kli - nicistams reikalingi tyrimai, kurie padëtø ávertinti padidëjusá trombocitø re - aktyvumà. Potencialûs trombocitø hiperfunkcijos in vivo þy me nys yra 11-de - hidrotromboksanas B 2 ðla pi me [12, 33], -TG ir PF4 krau jy je [9, 10], ta èiau pas - tarøjø pusëjimo laikas yra labai trum - pas, o rezultatai kintantys [9]. Klinicis - tams prieinamiausias ir plaèiausiai taikomas trombocitø hiperfunkcijos iðtyrimo metodas yra tëkmës citometrija (tiriami ávairûs leukocitø diferenciacijos antigenai ar jø deriniai). Proteomika taikoma trombocitø funkcijoms vertinti kol kas tik moks li niais tiks lais, nors ðio - je srityje pasiekta dideliø laimëjimø: nustatyta daugiau nei 300 trombocitø iðskiriamø baltymø, tarp kuriø keli gali skatinti aterogenezæ (pvz., sekretograninas III, kalumeninas, ciklofilinas A) [21, 35]. Kai ku rie ðiuo me tu nau do ja mi (vidutinis trombocitø tûris ir DTL cho - lesterolis) ir potencialûs þymenys toliau aptariami atskirai. Vidutinis trombocitø tûris (angl. MPV) Hiperkoaguliacines bûkles, tromboci - tø aktyvavimàsi ir vykstanèius uþdegimo procesus atspindi vienas bendro kraujo tyrimo parametras vidutinis trom bo ci tø tû ris. Yra áro dy ta, kad MPV, ne pri klau so mai nuo nau do tø ty - ri mo me to dø (ag re go met ri jos, trom - boksano sintezës, -TG iðskyrimo, pro - ko a gu lia ci niø funk ci jø ar ad he zi jos molekuliø ekspresijos tyrimø), puikiai ko re liuo ja su trombocitø funkcijomis ir jø aktyvavimusi. MPV padidëjimas yra vienas pirmøjø trombocitø akty - va vi mo si poþymiø. IL-3 ir IL-6 veikia megakariocitus, gaminami reaktyves - ni ir didesni trombocitai. Ðie tampa jautrûs ávairiems mediatoriams (PAF, ok si duo tø MTL cholesterolis, triglice - ridai, superoksido radikalai ar neuro - hor mo nai), ga lin tiems pa ska tin ti trombocitus aktyvintis. Didesni trom - bocitai gamina daugiau TxA 2, yra lin - kæ grei èiau ag re guo ti, tu ri dau giau tan kiø jø gra nu liø, gau siau eks pre suo - ja memb ranos receptorius (P selektinà, GP IIIa). MPV þy muo ga li bû ti nau din gas ver ti nant kli ni ki nes bûk - les, tokias kaip uþdegiminës, ðirdies ir kraujagysliø ligos, cukrinis diabetas [12, 14], trom bo zës [14], nëð tu mo kom - plikacijos [13]. Taèiau pavienis MPV re zul ta tas, ne áver ti nus ki tø veiks niø, pa vyz dþiui, gy ven se nos ri zi kos veiks - niø, negali bûti laikomas padidëjusios ðirdies ir kraujagysliø ligø, aterotrombo zës ri zi kos veiks niu [34]. O as me - nys, ku riems áta ria mas pa di dë jæs trombocitø reaktyvumas, turëtø atitikti bent kelis kriterijus, tokius kaip moteriðkoji lytis (p=0,016), padidëjusi fib ri no ge no kon cen tra ci ja (p=0,009), pa di dë jæs MPV (p<0,001), pa di dë jæs jaut ru mas ago nis tams, pa di dë ju si trombocitø sekrecija, padidëjæs jaut - rumas ðlyties jëgai, padidëjæs integri - no IIb 3 kiekis, C825T polimorfiz - mas [27]. Di de lio tan kio li pop ro tei nai Gerai þinoma atvirkðtinë koronariniø ðirdies ligø rizikos ir DTL cholestero - lio kon centracijos serume (plazmoje) pri klau so my bë. Ki ta ver tus, DTL cho - les te ro lio koncentracijos sumaþëjimas yra daþniausiai nustatoma dislipopro - tei ne mi ja. DTL turi antiaterogeniniø savybiø, visø pirma, dël atvirkðtinio cho les te ro lio trans por ta vi mo. DTL cho les te rolá perneða ið periferiniø audiniø á kepenis, kur ðis iðskiramas su tul þi mi. Be ðios funk ci jos, DTL pa si þy - mi slo pi na muo ju kai ku riø ago nis tø (trom bi no, kolageno, ADF ir epinefri - no) mo duliuojamos trombocitø agre - ga ci jos poveikiu. Fibrinogeno ir trombocitø sàveika yra bûtina agregacijos sà ly ga, o DTL slo pi na ðià nuo trom bi - no priklausomà reakcijà. Be to, DTL slopina trombino ir ADF stimuliuoja - mà sekrecijà ið gra nu liø, tan kiø jø gra nu liø, to dël su ma þë ja TxA 2 ir 12-HpE TE ið sky ri mas. Trom bo ci tø ak ty vi ni mo slo pi ni mas vyks ta DTL prisijungiant prie specifiniø tromboci - tø receptoriø. IIb 3 integrinas daly - vauja kaip pagalbinis DTL prijungimo bal ty mas. DTL ga li pri si jung ti per MTL re cep to riø ðei mos at sto và apoer2/lrp8. Ta èiau tik ruo ju funk ci - niu DTL receptoriumi laikomas B1 tipo receptorius rijikas (SR-B1), kurio yra beveik visose làstelëse. Fiziologinë ðio receptoriaus funkcija yra atranki cholesterolio esteriø pernaða ið steroido ge ni niø au di niø. SR-B1 pri si de da prie dvikryptës laisvojo cholesterolio pernaðos tarp làsteliø ir lipoproteinø. DTL, prisijungdami prie vieno ar keliø re cep to riø ant trom bo ci tø pa vir ðiaus, suþadina vidulàsteliniø signalø sekà, dël to aktyvinama PKC, ðarmëja citoplazma, sulaikomi kalcio jonai, slopina - ma fosfatidilinozitoliui specifiðka fos - fo li pa zë C (angl. PI-PLC), ku ri yra vie - nas svarbiausiø agonistø (tokiø kaip trombinas ir kolagenas) signalo perdavimo mediatoriø [7]. Kitas apraðytas trombocitø slopi - nimo mechanizmas yra apoe turinèiø li po so mø slo pi na ma sis efek tas. Ðios dalelës skatina NO sintezæ. NO prisi - jungia prie guanilatciklazës ir jà sti - mu liuo ja, pa di dë ja vi du làs te li nio cgmf kon cen tra ci ja, ne vyks ta erd vi - nis IIb 3 persitvarkymas, o fibrino - genas negali prisijungti prie tromboci - tø [7]. Oksidacinio streso sàlygomis DTL daþniausia dalyvauja kaip antioksida - torius, t. y. 12-lipoksigenazës poveikio maþo tankio lipoproteinams produktø (HPE TE hid ro pe rok sie i ko za tet ra e - no rûgð ties, HPO DE hid ro pe rok si - deka die no rûgð ties) ak cep to rius. HPETE ir HPO DE yra bû ti ni MTL fos fo li pi dø ok si da ci jos kom po nen tai. DTL yra gerokai atsparesni lipidø ok - sidacijos procesams, taèiau tam tikromis sà ly go mis ok si duo ti DTL ga li veikti kaip trombocitø agregacijos ak - tyvikliai. Pavyzdþiui, Cu 2+ ar hi poch - lorito oksiduoti DTL sukelia ar bent skatina agonistø sukeltà agregacijà. Veikiant oksiduotiems DTL aktyvëja trombocitø granuliø sekrecija, didëja vidulàstelinë kalcio jonø koncentracija [7]. DTL trombocitø funkcijas taip pat veikia keliais kitais netiesioginiais bû - dais: DTL palaiko lipidø mikroaplin - kà làsteliø viduje, apsaugo enos nuo oksiduotø MTL poveikio. Patys DTL endotelinëse làstelëse suþadina kelis vi du làs te li nius sig na li nius ke lius (proteinkinazës B (PKB, Akt), mitoge - nø ak ty vin tos pro tein ki na zës 142 LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55)

8 Trombocitø hiperfunkcijos vaidmuo aterosklerozës ir metabolinio sindromo patogenezëje (p42/44 MAPK ), nuo Ca 2+ -kal mo du li no priklausomos proteinkinazës ir AMF ak ty vin tos pro tein ki na zës (AMPK) ke - lius), kurie baigiasi enos fosforilinimu ir aktyvinimu, NO iðskyrimu ir kraujagysliø atsipalaidavimu [7]; DTL skatina PGI 2 sintezæ: PGI 2 kartu su NO slopina trombocitø akty - vacijà [7; 30]; slo pin da mi G bal ty mà RhoA, DTL trik do au di niø fak to riaus eks pre - si jà en do te li në se làs te lë se [7]; DTL ap sau go en do te li nes làs te - les nuo au gi mo fak to riø ne te ki mo ar TNF su kel tos apop to zës [7]. Mo no me ri nis CRB C re ak ty vu sis bal ty mas (CRB) yra pentraksinø ðeimos baltymas. Jis su - darytas ið penkiø identiðkø nekova - len ti në mis jun gi mis su jung tø sub vie - netø. Tokie pentametrai (pcrb) laisvai cirkuliuoja kraujyje. Ðio baltymo pla èiau siai ið nag ri në ta reikð më yra dalyvavimas ûmiose uþdegimo fazëse (pvz., bakterijø opsonizacija). Taip pat CRB þi no mas kaip ne pri klau so mas ðirdies ir kraujagysliø ligø prognozës þy muo, kaip vie nas ið svar biø ate ro - sklerozës patogenezës dalyviø. Dabar yra þi no ma ir ki ta CRB for ma tai CRB mo no me rai (mcrb). pcrb di so - ciacija á mcrb vyksta dalyvaujant ak - ty vin tiems trom bo ci tams. Su si da ræ mcrb nu së da ate ro sklerozinëse plokðtelëse, kur reikðmingai sustipri - na uþdegimo atsakà. mcrb kraujyje neaptinkami, jie susidaro ant trombocitø pavirðiaus aterosklerozës paþeidi - mo vietose. mcrb susidarymo þyme - nys kraujyje galëtø bûti monocitø ir neut ro fi lø pa vir ðiu je esan tys re cep to - riai (pvz., CD16) [16]. CD40L Ak ty vindamiesi trom bo ci tai ið ski ria di de lius kie kius uþ de gi mà ska ti nan - èiø me dia to riø, to kiø kaip CD40L, tarp làs te li niø ad he zi jos mo le ku liø-1 (angl. ICAM-1) [1, 12], au di niø fak to - riaus ir CRB. Ðie su stip ri na uþ de gi mo at sa kà uþ de gi mo vie to je su telk da mi imu ni nes làs te les. Tir piø CD40L (angl. scd40l) kie kis krau jy je yra di - de lis gi mus ir toks ið lie ka vai kys të je, ta èiau di de li scd40l kie kiai su au gu - siø jø krau jy je yra sie ja mi su pa di dë ju - sia ið emi jos, in sul to ir mio kar do in - fark to dël trom bo zës ri zi ka. To dël ma - no ma, kad CD40L ga li bû ti svar bus ðir dies ir krau ja gys liø li gø pro gre sa - vi mo veiks nys ir diag nos ti nis þy muo [1]. CD40L (ki taip CD154) yra na vi kø ne kro zës fak to riaus (angl. TNF) re - ceptoriø ðeimos atstovas [12, 15, 23], 3 len te lë. Chemokinai ir atitinkami trombocitø chemokinø receptoriai [19] Ta b le 3. Chemokines and corresponding chemokine-receptors of platelets [19] Ligandas Receptorius CXCL1 (GRO- ) CXCL5 (ENA-78) CXCL7 (NAP-2) CXCL8 (IL-8) CCL3 (MIP-1 ) CCL5 (RAN TES) CCL7 (MCP-3) pagrindinis ágimto ir ágyto imuniteto mediatorius. Jo randama aktyviuose T lim fo ci tuose, monocituose, endotelio làstelëse, kraujagysliø lygiøjø raumenø làs te lë se [6]. CD40L ið ski ria ir trom bo ci tai [1]. CD40L re cep to rius yra CD40, memb ra nos in teg ruo tas baltymas, kurá ekspresuoja tokios làs - telës kaip B limfocitai, monocitai, en - dotelio làstelës, fibroblastai, kraujagys liø ly giø jø rau me nø làs te lës, den - dritinës làstelës bei trombocitai. Dalis CD40L, ku rie yra tir pûs (scd40l), laisvai cirkuliuoja kraujotakoje ir yra ap sau go ti nuo ak ty viø trom bo ci tø. 95 % scd40l yra trom bo ci tø kil mës, todël pastarieji yra kritiðkai svarbûs re gu liuo jant CD40/CD40L pro ce sus [1, 6, 18]. Vys tan tis ate ro sklerozei, su memb ra na su rið tas CD40L, bet ne tir - pus scd40l, sàveikauja su endotelio làstelëmis, skatina leukocitø adhezi - jos mo le ku liø (VCAM, ICAM, E se lek - ti no) eks pre si jà, uþ de gi mo ci to ki nø (IL-6, IL-8, MCP-1) ir MMP sek re ci jà. Monocitai ir makrofagai iðskiria savo uþ de gi mo me dia to rius ir pri si de da prie uþ degimo procesø vystymosi [6]. CD40L dar yra la bai svar bûs trom bø stabilizavimo procesams, normaliam trombocitø atsakui á ðlyties jëgà, trom - bo ci tø ak ty va vi mui si scd40l pri si - jungiant prie trombocitø IIb 3 re cep - to riø [1]. CD36 CD36 (GP IV) pir miau sia bu vo nu sta - ty ti trom bo ci tuo se. Ta èiau ðiø mo le - ku liø gau su ávai rio se làs te lë se (erit - ro ci tø pirm ta kuo se, smul kiø krau ja - gys liø en do te ly je, fa go ci ti në se làs te - lë se). CD36 yra dau gia funk cis bal ty - mas ir at pa þás ta ma þiau siai tris li - gan dø kla ses: fos fo li pi dus, bal ty mus su trom bos pon di no ti po do me nu ir lais và sias rie ba lø rûgð tis. CD36 funk - ci jos ap ima an gio ge ne zës re gu lia vi - CXCR2 (po li mor fo nuk le a ri nës làs te lës) CXCR2 (po li mor fo nuk le a ri nës làs te lës) CXCR2 (po li mor fo nuk le a ri nës làs te lës) CXCR1 (trom bo ci tai ir po li mor fo nuk le a ri nës làs te lës) CXCR2 (po li mor fo nuk le a ri nës làs te lës) CCR1, 5 (trom bo ci tai) CCR1, 3, 5 (trom bo ci tai) CCR1, 2, 3 (trom bo ci tai) Santrumpos: GRO- augimo onkogenas alfa; ENA-78 epitelio neutrofilus aktyvinan - tis pep ti das; NAP-2 neut ro fi lus ak ty vi nan tis pep ti das-2; IL-8 in ter leu ki nas-8; MIP-1 makrofagø uþdegiminis baltymas 1 ; RAN TES ak ty vi nant re gu liuo ja mas, nor ma liø T-làs te liø/lim fo ci tø eks pre suo ja mas ir ið ski ria mas li gan das; MCP-3 mo no ci tø che mo tak sio bal ty mas-3. mà, da ly va vi mà li pi dø me ta bo liz me (pa leng vi na il gø gran di niø rie ba lø rûgð èiø per na ðà, rie ba lø pa si sa vi ni - mà þar ny ne, da ly vau ja rie ba lø kau pi - mo pro ce suo se rie ba li nia me au di ny je, li pi dø ok si da ci jos me cha niz me rau - me ny se). Fa go ci tø CD36 funk cio nuo - ja kaip struk tû ras at pa þás tan tis re - cep to rius, va di na masis re cep to rius ri ji kas (angl. scav en ger re cep tor) da - ly vau ja gy ny bi në se imu ni te to re ak ci - jo se pa ða li nant su kë lë jus. Trom bo ci - tams CD36 svar bus kaip ok si duo tø MTL re cep to rius, dël to ir trom bo ci tø pa di dë ju sio re ak ty vu mo ini cia to rius. Ok si duo tø MTL ir CD36 sà vei kos sà - ly ga yra hi per li pi de mi ja ir ok si da ci - nis stre sas [25]. Chemokinai/citokinai Þy muo po ten cia liai ga li bû ti bet ku ris trombocitø iðskiriamas citokinas/chemo ki nas ar jo re cep to rius. Trom bo ci - tai savo membranose ekspresuoja be - ga læ re cep to riø ávai riems che mo ki - nams, pa vyz dþiui, mo no ci tø che mo - tak sio bal ty mui-1 eks re suo ja CCR2, IL-8 CXCR2, frak tal ki nui CX3CR1, RANTES CCR1/CCR5, stro mos làs te liø fak to riui-1 (angl. SDF-1) CXCR4 [6]. Dau giau pa vyz - dþiø pateikiama 3 lentelëje [19]. Vei - kiant SDF-1 ir (ar) frak tal ki nui yra aktyvinami trombocitai, reikðmingai su stip ri na mas trom bo ci tø at sa kas á to kius ago nis tus kaip ADF, trom bi - nas. Receptoriai svarbûs telkiant chemo ki nus pa þei di mo vie to je. Pa vyz - dþiui, MCP-1 reaguodamas su atitin - kamu CCR2 receptoriumi trombocitø funk ci joms po vei kio ne tu ri, ta èiau trombocitai prijungtà MCP-1 perneða á paþeidimo vietà, kur ligandas atsi - ski ria nuo re cep to riaus ir yra kau pia - mas [6]. Trombocitø granulëse sau - go mi che mo ki nai/ci to ki nai ið var dy ti 1 len te lë je. LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55) 143

9 Valdas Banys Trom bo ci tø ið ski ria mos mik ro da le lës (angl. PMPs) Ser gant lë ti në mis uþ de gi mo su kel to - mis li go mis (ate ro skleroze, an tro ti po cukriniu diabetu, vëþinëmis ligomis) nustatomi dideli trombocitø iðskiria - mø mikrodaleliø kiekiai. Trombocitø mikrodalelës yra < 1 m sker smens mikrovezikulës. Kai trombocitai yra stimuliuojami agonistø arba esant di - delei ðlyties jëgai, vyksta grieþtai re - guliuojamas tokiø mikrovezikuliø for - mavimasis ir iðskyrimas. Yra þinoma, kad ðios trombocitø mikrodalelës atlie ka ávai rias fi zio lo gi nes funk ci jas. Taip pat jos yra svar bûs uþ de gi mo ir kreðëjimo procesø làsteliø signalø ne - ðik liai. Pa vyz dþiui, da lis trom bo ci tø IL-1 yra mikrodalelëse. Jis perteikia signalà endotelinëms làstelëms. Ðios tam pa at vi ros neut ro fi lø, ku rie su þa - di na at sa kà á uþ de gi mà, ad he zi jai. PMPs duoda signalà specifiniø adhezi - jos molekuliø ekspresijai bei citokinø ir mrnr gamybai endotelinëse làstelë se ir mo no ci tuo se. Be to, trom bo ci tø mikrodalelës pristato RANTES á arte - ri jø pa þei di mo vie tà, ate ro sklerozës paveiktà endotelá, kur prisideda prie mo no ci tø tel ki mo pa þei di mo vie to je [1, 3]. PMPs, kaip ir pa tys trom bo ci tai, yra neigiamàjá krûvá turinèiø fosfolipi - dø ðaltinis ir aktyviø kreðëjimo fakto - riø prisijungimo vieta. PMPs taip pat ga li pri si jung ti prie po en do te li nio mat rik so ir bû ti sub stra tu to les nei trombocitø agregacijai GP IIb/IIIa fibri no ge no jung ties pa grin du. Ki tos svar bios PMPs funk ci jos yra stip raus trom bo ci tø ago nis to li zo fos fa ti do rûgð - ties ga my ba, ne oangio ge ne zës sti mu - liavimas, endotelio ir kraujagysliø ly - giøjø raumenø làsteliø apoptozës ska - tinimas, padidëjusi TxA 2 sekrecija ir vazokonstrikcija [5]. RANTES RANTES yra pa grin di nis su ate ro - skleroze siejamo kraujagysliø uþdegi - mo veiks nys [6]. Jis yra gra nu liø komponentas, PMPs sudëtyje iðskiria - mas ið aktyvintø trombocitø [1, 3, 6]. Tai uþ de gi mo me dia to rius, T lim fo ci tø ekspresuojamas ir iðskiriamas balty - mas CCL5 (RAN TES) [1, 3]. Pa va di ni - mas RAN TES yra ak ro ni mas, kilæs ið kai ku riø bal ty mo ir jo ge no cha rak te - ris ti kø: Re gu la ted upon Ac ti va tion, Nor mal T cell Ex pres sed, and Secreted. Pri si jun gæs prie en do te lio RANTES sutelkia monocitus ir T limfo ci tus, ak ty vi na jø in teg ri nus, su tvir - tina jø prisijungimà prie aterosklero - zinio paþeidimo vietos [6, 12]. Pe rok si so mø pro li fe ra to riaus ak ty vin ti re cep to riai (PPAR) Pe rok si so mø pro li fe ra to riaus ak ty - vin ti re cep to riai ap ima bran duo lio re - cep to rius, ku rie vei kia kaip transk - rip ci jos veiks niai ir re gu liuo ja dau ge - lio ge nø raið kà. Kiek vie nam PPAR ten ka spe ci fi nës funk ci jos, ta èiau ben - drai PPAR re cep to riai da ly vau ja ener gi jos ho me os ta zë je [1, 2], li pi dø ir an glia van de niø me ta bo liz me, làs te liø di fe ren cia ci jo je ir apop to zës pro ce suo - se, imu ni niuo se pro ce suo se [1] ir uþ - de gi mo re ak ci jo se [2]. PPAR tu ri áta - kos ðir dies ir krau ja gys liø li gø me ta - bo li niams ri zi kos veiks niams at si ras - ti, krau ja gys liø uþ de gi mui ir trom bo - zei vys ty tis [1]. Kiek vie nas PPAR ak - ty vi na mas spe ci fi nio li gan do, ypaè stre so me tu (pvz., ba do, fi zi nio krû vio) [2]. PPAR tu ri tris po ti pius: PPA R, PPAR / ir PPAR [1 3]. Kiek vie nà ko duo ja skir tin gi ge nai. Jie yra skir - tin gai eks pre suo ja mi ávai riuo se au di - niuo se. PPA R gau su ru da ja me rie - ba li nia me au di ny je, ke pe ny se, inks - tuo se, ðir dy je ir sker sa ruo þiuo se rau - me ny se. PPAR / pa si skirs to ga na pla èiai, gau siau siai eks pre suo ja mas inks tuo se, þar ny ne ir ðir dy je. PPAR gau su rie ba li nia me au di ny je, gaub ti - në je þar no je, tin klai në je ir imu ni nës sis te mos làs te lë se [1, 4]. Kal bant apie trom bo ci tø sà sa jà su ate ro sklerozës ir me ta bo li nio sin dro mo pa to ge ne ze, svar biau si PPAR / ir PPAR, nes jø yra ir þmo gaus trom bo ci tuo se, nors trom bo ci tai ir ne tu ri bran duo lio [1]. Ta èiau yra duo me nø, kad PPA R yra ir trom bo ci tuo se [3]. Kli ni cis tø varto - ja mu PPA R li gan du fe no fib ra tu gy - do ma dis li pi de mi ja. Fe no fib ra tas ak - ty vi na trom bo ci tø PPAR, pa di di na vi du làs te li nio camf (stip raus vi du - làs te li nio slo pi ni mo sig na lo trom bo ci - tuo se) kie ká ir slo pi na nuo trom bo ci tø ADF pri klau so mà ak ty va vi mà si in vitro [3]. PPAR / pagrindinis vaidmuo yra làsteliø proliferacija ir diferenciacija, riebalø rûgðèiø katabolizmas skersa - ruo þiuo se raumenyse. Ðis receptorius taip pat dalyvauja reguliuojant uþdegi mà, lë tina aterosklerozinës plokðtelës formavimàsi, stabdo aterosklero - zës progresavimà. PPAR / vaid muo trombocitams svarbus kaip antitrom - bozinio trombocitø hormono PGI 2 re - cep to rius. PGI 2, sà vei kau da mas su NO, specifiðkai slopina tam tikrø ago - nis tø (trom bi no, ko la ge no, ADP ir li zo - fosfatido rûgðties) veikiamà tromboci - tø agregacijà. Taigi, PPAR / yra ne tik proliferaciniø mechanizmø media - torius, bet ir atlieka svarbø vaidmená trom bo zës patogenezëje [1]. PPAR svarbus adipocitø diferen - ciacijai, lipidø kaupimui, gliukozës ho - me os ta zei [1, 2], taip pat yra es mi nis objektas kuriant naujus vaistus nuo uþ de gi mo. Be jau mi në tø làs te liø, ku - rios eks pre suo ja ðá PPAR, jø gau su trombocituose. PPAR ligandai slopi - na uþdegimo ir prokoaguliaciniø me - dia to riø, tarp jø scd40l ir TxA 2, ið si - skyrimà ið trombocitø. Pastarasis yra COX produktas, efektyviai skatinantis trombocitø aktyvavimàsi ir agrega - cijà. Taip pat maþëja trombocitø akty - va vi mo si þy mens P se lek ti no kie kis [3]. Trom bo ci tø PPAR re a guo ja su maþiausiai dviem ligandais: lizofosfa - tido rûgðtimi, kurià patys gamina, ir uþ de gi mà slopinanèiø sa vy biø tu rin - èiu PGD 2 metabolitu 15d-PGJ 2 [1, 3]. Klinikinëje praktikoje vartojami sin - tetiniai ligandai tiazolinedionai (TZD): ro sig li ta zo nas ir piog li ta zo nas. TZD pasirodë esà veiksmingi gydant antro ti po cuk ri ná dia be tà, ypaè kai yra at - spa ru mas in su li nui [1, 4]. Be TZD, tie - sioginá per PPAR trombocitus slopi - nantá poveiká turi statinai. Taigi jø svarba neapsiriboja vien lipidø kiekio ma þi ni mu, o yra ir ve nø trom bem bo li - jos slopinimo veiksniai [3]. Be to, trombocituose esantys retinoiniai X receptoriai (RXR) kartu su PPAR gali suformuoti aktyvø hetero - dimerà, kuris perduoda signalà Gqbaltymo receptoriui. Nuo ligandø pri - klau so mo je re ak ci jo je slo pi na ma trombocitø aktyvacija. PPAR li gan - dai taip pat slo pi na ICAM-1 ir VCAM-1 eks pre si jà, stip ri na enos poveiká, dël to slopinami ir trombocitai [1]. P selektinas P selektinas yra ekspresuojamas tik aktyviuose trombocituose, taip pat ak - ty vin ta me en do te ly je, me ga ka rio ci - tuose. Ramûs trombocitai P selektino neekspresuoja. Cirkuliuodami jie gali laisvai prisijungti prie endotelio per P se lek ti no gli kop ro tei nà li gan dà-1 (PSGL-1; CD15) ar ba per GP Ib/IX/V integrinà. Toks ryðys yra nestabilus ir gráþtamas. Aktyvinti trombocitai ad - hezijos metu pradeda svarbius uþdegi - mo pro ce sus. Jø pa vir ðiu je esan tis IIb 3 in teg ri nas tam pa at vi ros konformacijos ir gali prisijungti adhe - zijos baltymus, tokius kaip fibrinoge - nas, vwf ir fib ro nek ti nas. Ðiuos pri si - jun gia ak ty vin tos en do te lio làs te lës per ICAM-1 ir V 2. To kiu bû du su - stiprinamas adhezinis trombocitø ry - ðys [6, 19, 20]. Uþdegimo procesuose P selektinas svarbus keliais aspektais: P selektinas yra adhezijos me - diatorius ir PSGL-1 ekspresuojanèias 144 LABORATORINË MEDICINA 2012, t. 14, Nr. 3(55)