SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcription

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS INSPRA 25 mg filmuhúðaðar töflur. INSPRA 50 mg filmuhúðaðar töflur. 2. INNIHALDSLÝSING Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg eða 50 mg af eplerenóni. Hjálparefni með þekkta verkun Hver 25 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 35,7 mg af mjólkursykurseinhýdrati (sjá kafla 4.4). Hver 50 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 71,4 mg af mjólkursykurseinhýdrati (sjá kafla 4.4). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Filmuhúðaðar töflur. 25 mg tafla: Gul tafla merkt Pfizer á annarri hliðinni og NSR fyrir ofan 25 á hinni hliðinni. 50 mg tafla: Gul tafla merkt Pfizer á annarri hliðinni og NSR fyrir ofan 50 á hinni hliðinni. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Eplerenón er ætlað til: notkunar til viðbótar hefðbundinni meðferð, þ.m.t. beta-blokkum, til að draga úr hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra hjá sjúklingum í stöðugu ástandi með vanstarfsemi vinstra slegils (LVEF< 40%) og klínísk einkenni um hjartabilun eftir nýlegt hjartadrep. að draga úr líkum á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum vegna þeirra hjá fullorðnum sjúklingum með hjartabilun í New York Heart Association (NYHA) flokki II (langvinna) og slagbilsvanstarfsemi vinstra slegils (LVEF< 30%), til viðbótar hefðbundinni bestu meðferð (sjá kafla 5.1). 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Til að ná fram einstaklingsbundinni skömmtun eru á markaði 25 mg og 50 mg töflur. Hámarksskammtur er 50 mg á sólarhring. Sjúklingar með hjartabilun eftir hjartadrep Ráðlagður viðhaldsskammtur af eplerenóni er 50 mg einu sinni á sólarhring. Hefja á meðferð á 25 mg einu sinni á sólarhring og auka smám saman upp í 50 mg einu sinni á sólarhring helst innan 4 vikna, í samræmi við kalíumgildi í sermi (sjá töflu 1). Venjulega á að hefja eplerenón meðferð innan 3-14 sólarhringa frá bráðri kransæðastíflu. 1

2 Sjúklingar með hjartabilun í NYHA flokki II (langvinna) Hjá sjúklingum með hjartabilun í NYHA flokki II skal hefja meðferð með 25 mg skammti einu sinni á dag og auka hann smám saman í endanlegan skammt, 50 mg einu sinni á dag, helst á 4 vikum að teknu tilliti til kalíumgilda í sermi (sjá töflu 1 og kafla 4.4). Sjúklingar með hærra kalíumgildi í sermi en 5,0 mmól/l eiga ekki að fá eplerenónmeðferð (sjá kafla 4.3). Mæla á kalíumgildi í sermi áður en meðferð með eplerenóni hefst, innan fyrstu vikunnar og mánuði eftir að meðferð hefst eða eftir að skammtaaðlögun hefst. Eftir það á að mæla reglulega kalíumgildi í sermi. Eftir að meðferð er hafin skal aðlaga skammta á grundvelli kalíumgildis í sermi, eins og sýnt er í töflu 1. Tafla 1: Skammtaaðlögunartafla. Kalíum í sermi (mmól/l) Aðgerð Skammtaaðlögun < 5,0 Auka 25 mg annan hvern dag, í 25 mg einu sinni á sólarhring 25 mg einu sinni á sólarhring, í 50 mg einu sinni á sólarhring 5,0-5,4 Viðhalda Engin skammtaaðlögun 5,5-5,9 Minnka 50 mg einu sinni á sólarhring, í 25 mg einu sinni á sólarhring 25 mg einu sinni á sólarhring, í 25 mg annan hvern dag. 25 mg annan hvern dag í það að hætta meðferð 6,0 Hætta meðferð Á ekki við Eftir að meðferð með eplerenóni hefur verið hætt vegna þess að kalíumgildi í sermi er 6,0 mmól/l, má hefja meðferð með eplerenóni aftur með 25 mg skammti annan hvern dag, þegar kalíumgildi hefur lækkað niður fyrir 5,0 mmól/l. Börn Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun eplerenóns hjá börnum og unglingum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 og 5.2. Aldraðir Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammta hjá öldruðum. Vegna aldurstengdrar skerðingar á nýrnastarfsemi er meiri hætta á blóðkalíumhækkun hjá öldruðum. Þessi hætta eykst frekar þegar sjúkdómsástand tengt aukinni altækri útsetningu, einkum væg til meðalskert lifrarstarfsemi, er til staðar. Mælt er með því að mæla reglulega kalíum í sermi (sjá kafla 4.4.). Skert nýrnastarfsemi Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammta hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi. Mælt er með því að mæla reglulega kalíum í sermi og aðlaga skammta samkvæmt töflu 1. Sjúklingar með miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun (CrCl) ml/mín.) eiga að byrja á að taka 25 mg skammt annan hvern dag, sem síðan á að stilla að teknu tilliti til kalíumgilda í blóði (sjá töflu 1). Mælt er með því að mæla reglulega kalíum í sermi (sjá kafla 4.4). Engin reynsla liggur fyrir af notkun lyfsins hjá sjúklingum sem fengið hafa hjartaáfall með hjartadrepi og hafa CrCl <50 ml/mín. Gæta skal varúðar við notkun eplerenóns hjá þesum sjúklingum. Skammtar yfir 25 mg á dag hafa ekki verið rannsakaðir hjá sjúklingum með CrCl <50 ml/mín. 2

3 Ekki má nota eplerenón hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl <30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3). Ekki er hægt að fjarlægja eplerenón með skilun. Skert lifrarstarfssemi Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammta hjá sjúklingum með vægt til meðalskerta lifrarstarfssemi. Vegna aukinnar almennrar útsetningar fyrir eplerenóni hjá sjúklingum með vægt til meðalskerta lifrarstarfsemi, er mælt með því að mæla reglulega og oft kalíum í sermi hjá þessum sjúklingum, einkum hjá öldruðum (sjá kafla 4.4). Samhliðameðferð Ef sjúklingur fær samhliðameðferð með vægum til meðal öflugum CYP3A4 hemlum, t.d. amíódaróni, diltíazemi og verapamíli er mælt með 25 mg skammti einu sinni á sólarhring. Sólarhringsskammtur skal ekki að fara yfir 25 mg (sjá kafla 4.5). Eplerenón má taka með eða án fæðu (sjá kafla 5.2). 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjúklingar með kalíumgildi í sermi >5,0 mmól/l við upphaf meðferðar. Sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði (estimated glomerular filtration rate; egfr) <30 ml á mínútu á hverja 1,73 m 2 ). Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfssemi (Child-Pugh flokkur C). Sjúklingar sem fá kalíumsparandi þvagræsilyf eða öfluga CYP3A4 hemla (t.d. ítrakónazól, ketakónazól, rítónavír, nelfínavír, klaritrómýsín, telitrómýsín og nefazódón) (sjá kafla 4.5). Samhliðanotkun eplerenóns ásamt samsetningum ACE-hemils og angiotensín-ii viðtakablokka. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Blóðkalíumhækkun Í samræmi við verkunarmáta, getur eplerenón valdið blóðkalíumhækkun. Fylgjast skal með kalíumgildi í sermi hjá öllum sjúklingum við upphaf meðferðar og við skammtabreytingar. Eftir það er ráðlagt að mæla kalíum reglulega hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá blóðkalíumhækkun, eins og t.d. hjá öldruðum sjúklingum, sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) og hjá sjúklingum með sykursýki. Ekki er mælt með kalíumuppbót eftir að meðferð með eplerenóni hefst, vegna aukinnar hættu á blóðkalíumhækkun. Það hefur sýnt sig að minnkun eplerenónskammta lækkar sermisgildi kalíums. Ein rannsókn leiddi í ljós að ef hýdróklórtíazíði var bætt við eplerenónmeðferð vó það á móti aukningu á kalíummagni í sermi. Hætta á of háum kalíumgildum í blóði getur aukist þegar eplerenón er notað samhliða ACE-hemli og angíotensín-ii viðtakablokka. Ekki má nota ACE-hemil og angíotensín-ii viðtakablokka saman ásamt eplerenóni (sjá kafla 4.3 og 4.5). Skert nýrnastarfsemi Mæla á reglulega kalíumgildi hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, að meðtöldum sjúklingum með öralbúmínmigu vegna sykursýki (diabetic microalbuminuria). Hætta á blóðkalíumhækkun eykst eftir því sem skerðing nýrnastarfseminnar er meiri. Enda þótt gögn úr rannsókninni Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og öralbúmínmigu séu takmarkaðar, varð vart aukinnar tíðni blóðkalíumhækkunar hjá fáum sjúklingum. Þess vegna skal meðhöndla þessa sjúklinga með varúð. Ekki er hægt að fjarlægja eplerenón með blóðskilun. 3

4 Skert lifrarstarfsemi Ekki varð vart við meiri kalíumhækkun í sermi en að 5,5 mmól/l hjá sjúklingum með vægt til meðalskerta lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur A og B). Fylgjast skal með gildum blóðsalta (elektrólýta) hjá sjúklingum með vægt til meðalskerta nýrnastarsemi. Notkun eplerenóns hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi og eiga þeir því ekki að nota lyfið (sjá kafla 4.2 og 4.3). CYP3A4 virkjar Samhliðanotkun eplerenóns og öflugra CYP3A4 virkja er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5). Lítíum, ciklosporín og tacrolimus á ekki að nota samhliða eplerenóni (sjá kafla 4.5). Laktósi (mjólkursykur) Töflurnar innihalda laktósa og skal ekki gefa sjúklingum með galaktósaóþol, tiltekna gerð laktasaþurrð (Lapp-laktasaskort) eða glúkósa-galaktósavanfrásog sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Lyfhrifa milliverkanir Kalíumsparandi þvagræsilyf og kalíumuppbót Ekki má gefa sjúklingum sem fá samhliða önnur kalíumsparandi þvagræsilyf og kalíumuppbót eplerenón, vegna aukinnar hættu á blóðkalíumhækkun (sjá kafla 4.3). Kalíumsparandi þvagræsilyf geta einnig aukið verkun blóðþrýstingslækkandi lyfja og annarra þvagræsilyfja. ACE-hemlar, angiotensín-ii viðtakablokkar Hætta á of háum kalíumgildum í blóði getur aukist þegar eplerenón er notað samhliða ACE-hemli og/eða angíotensín-ii viðtakablokka. Mælt er með að fylgjast vel með kalíumþéttni í sermi og nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum í aukinni hættu á skertri nýrnastarfsemi, t.d. öldruðum. Ekki má nota öll þrjú lyfin; ACE-hemil, angíotensín-ii viðtakablokka og eplerenón saman (sjá kafla 4.3 og 4.4). Litíum Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á milliverkunum eplerenóns og litíums. Hinsvegar hefur verið skýrt frá litíumeitrun hjá sjúklingum sem hafa fengið lítíum samhliða þvagræsilyfjum og ACE-hemlum (sjá kafla 4.4). Forðast skal samhliðanotkun eplerenóns og litíums. Ef nauðsynlegt reynist að gefa litíum og eplerenón samhliða skal fylgjast með litíumþéttni í sermi (sjá kafla 4.4). Ciklosporín, tacrolimus Ciklosporín og tacrolimus geta leitt til skertrar nýrnastarfsemi og aukið hættuna á blóðkalíumhækkun. Forðast á að nota eplerenón samhliða ciklosporíni eða tacrolimus. Ef nauðsynlegt reynist að nota ciklosporín og tacrolimus meðan á eplerenónmeðferð stendur skal fylgjast náið með kalíumþéttni í sermi (sjá kafla 4.4). Bólgueyðandi gigtarlyf sem ekki eru sterar (NSAID) Notkun NSAID getur leitt til bráðrar nýrnabilunar vegna þess að þau verka beint á gauklasíun, einkum hjá sjúklingum í áhættuhópi (aldraðir og/eða sjúklingar með vessaþurrð). Áður en meðferð með eplerenóni hefst skal tryggja að sjúklingar á NSAID fá nægilegan vökva og athuga nýrnaskaða. Trimetoprím Samhliðanotkun trimetópríms og eplerenóns eykur hættuna á blóðkalíumhækkun. Fylgjast skal með kalíumþéttni í sermi og með nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og öldruðum. 4

5 Alfa 1-blokkar (t.d. prazósín, alfuzósín) Þegar alfa-1-blokkar og eplerenón eru notuð samhliða geta blóðþrýstingslækkandi áhrif og/eða hætta á réttstöðuþrýstingsfalli aukist. Mælt er með að fylgjast vel með klínískum einkennum réttstöðuþrýstingsfalls þegar alfa-1-blokkar eru notaðir samhliða eplerenóni. Þríhringlaga þunglyndislyf, sefandi lyf, amifostín, baclofen Samhliðanotkun þessara lyfja og eplerenóns getur hugsanlega aukið blóðþrýstingslækkandi verkun og hættuna á réttstöðuþrýstingsfalli. Sykursterar, tetracosactíð Samhliðanotkun þessara lyfja og eplerenóns getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi verkun (uppsöfnun natríums og vökva). Lyfjahvarfamilliverkanir Rannsóknir in vitro benda til þess að eplerenón hamli ekki ísoenzímunum CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 eða CYP3A4. Eplerenón er ekki hvarfefni eða hemill P-glýkópróteins. Digoxín Við samhliðanotkun eplerenóns og digoxíns jókst altæk útsetning (AUC) fyrir digoxíni um 16% (90% CI: 4%-30%). Gæta skal varúðar þegar digoxínskammtar eru nærri efri mörkum ráðlags skammtabils. Warfarín Engar klínískt mikilvægar lyfjahvarfa milliverkanir hafa komið í ljós þegar warfarín er notað með eplerenóni. Gæta skal varúðar þegar warfarínskammtar eru nærri efri mörkum ráðlagðs skammtabils. CYP3A4 hvarfefni Niðurstöður lyfjahvarfarannsókna með CYP3A4 hvarfefnum, þ.e.a.s. mídazólami og cisapríði sýndu ekki fram á neinar marktækar milliverkanir þegar þessi lyf voru notuð samhliða eplerenóni. CYP3A4 hemlar -Öflugir CYP3A4 hemlar: Marktækar lyfjahvarfamilliverkanir geta átt sér stað þegar eplerenón er notað samhliða lyfjum sem hamla ensíminu CYP3A4. Öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól 200 mg tvisvar á sólarhring) olli 441% aukningu á AUC eplerenóns (sjá kafla 4.3). Ekki má nota eplerenón samhliða öflugum CYP3A4 hemlum, svo sem ketókónazóli, ítrakónazóli, rítónavíri, nelfínavíri, klaritrómýsíni, telitrómýsíni og nefazódóni (sjá kafla 4.3). -Vægir til meðal öflugir CYP3A4 hemlar: Samhliðanotkun eplerenóns og erýtrómýcíns, saquinavírs, amíódaróns, diltíazems, verapamíls eða flúcónazóls hefur leitt til marktækra lyfjahvarfamilliverkana með vaxandi AUC frá 98% til 187%. Skammtur eplerenóns á því ekki að vera stærri en 25 mg á dag þegar það er notað samhliða vægum til meðal öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.2). CYP3A4 virkjar Samhliðanotkun jóhannesarjurtar/jónsmessurunna (öflugur CYP3A4 virkir) og eplerenóns olli 30% minnkun á AUC eplerenóns. Öflugri CYP3A4 virkjar, svo sem rifampisín, geta valdið meiri minnkun á AUC eplerenóns. Vegna hættu á minnkaðri verkun eplerenóns er ekki mælt með samhliðanotkun eplerenóns og öflugra CYP3A4 virkja (rifampisín, karbamazepín, fenytóín, fenóbarbital, jóhannesarjurt/jónsmessurunni) (sjá kafla 4.4). Sýrubindandi lyf Byggt á niðurstöðum klínískrar rannsóknar er ekki talið líklegt að milliverkanir eigi sér stað þegar sýrubindandi lyf eru notuð samhliða eplerenóni. 5

6 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknarniðurstöður um notkun eplerenóns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á, meðgöngu, fósturvísis- /fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Gæta skal varúðar þegar eplerenón er ávísað á meðgöngu. Brjóstagjöf Ekki er vitað hvort eplerenón skilst út í brjóstamjólk eftir inntöku. Gögn úr forklínískum rannsóknum sýna samt sem áður að eplerenón og/eða umbrotsefni þess finnast í rottumjólk og að rottuungar sem drukku hana þroskuðust eðlilega. Vegna þess að hætta á aukaverkunum hjá brjóstmylkingum er ekki þekkt á að ákveða hvort brjóstagjöf skal hætt eða hvort meðferð skal hætt að teknu tilliti til mikilvægis lyfsins fyrir móðurina. Frjósemi Engin gögn liggja fyrir um áhrif á frjósemi hjá mönnum. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif eplerenóns á hæfni til aksturs og notkunar véla. Eplerenón veldur ekki syfju eða dregur úr skilvitlegri hæfni, en við akstur bifreiða og stjórnun véla skal hafa í huga að lyfið getur valdið sundli. 4.8 Aukaverkanir Í tveimur rannsóknum, (EPHESUS og Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), var heildartíðni tilkynntra aukaverkana hjá þeim sem fengu eplerenón svipuð og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Eftirtaldar aukaverkanir eru þær sem grunur leikur á að hafi orsakatengsl við meðferð og eru tíðari en hjá lyfleysu, eru alvarlegar og marktækt tíðari en hjá þeim sem fengu lyfleysu eða greint hefur verið frá eftir markaðssetningu. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem eftirfarandi: Mjög algengar ( 1/10) ( 1/100 til <1/10) ( 1/1.000 til <1/100) Mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000) Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Tafla 2: Tíðni aukaverkana í klínískum samanburðarrannsóknum á eplerenóni. Líffæraflokkar skv. MedDRA flokkun Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra Blóð og eitlar Innkirtlar Aukaverkun Nýra- og skjóðubólga, sýking, kokbólga. Eosínfíklafjöld. Vanstarfsemi skjaldkirtils. 6

7 Efnaskipti og næring Geðræn vandamál Taugakerfi Hjarta Æðar Blóðkalíumhækkun (sjá kafla 4.3 og 4.4), kólesterólhækkun í blóði. Natríumlækkun í blóði, vessaþurrð, þríglýseríðahækkun í blóði. Svefnleysi. Yfirlið, sundl, höfuðverkur. Skert snertiskyn. Vinstri hjartabilun, gáttatif. Hraðsláttur. Lágþrýstingur. Segamyndun í slagæðum útlima, réttstöðuþrýstingsfall. Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Hósti. Meltingarfæri Niðurgangur, ógleði, hægðatregða, uppköst. Vindgangur. Húð og undirhúð Útbrot, kláði. Ofnæmisbjúgur, ofsvitnun. Stoðkerfi og stoðvefur Vöðvakrampi, bakverkir. Verkir í vöðvum og beinum. Nýru og þvagfæri Skert nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 4.5). Lifur og gall Æxlunarfæri og brjóst Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Rannsóknaniðurstöður Gallblöðrubólga. Brjóstastækkun hjá karlmönnum. Þróttleysi Lasleiki. Aukning á karbamíði (BUN), aukning á kreatíníni. Lækkað gildi þekjufrumuvaxtarþáttar, hækkaður blóðsykur. 7

8 Í EPHESUS rannsókninni var greint frá fleiri tilvikum heilablóðfalls hjá hópi mjög aldraðra ( 75 ára). Hinsvegar kom ekki fram tölfræðilega marktækur munur á tíðni heilablóðfalla í hópnum sem fékk eplerenón (30) samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu (22). Í EMPHASIS-HF rannsókninni voru tilvik heilablóðfalls hjá hópi mjög aldraðra ( 75 ára) 9 í hópnum sem fékk eplerenón og 8 í hópnum sem fékk lyfleysu. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Engar aukaverkanir sem taldar eru tengjast ofskömmtun eplerenóns hjá mönnum hafa verið tilkynntar. Líklegustu einkenni sem búast má við vegna ofskömmtunar hjá mönnum eru lágþrýstingur og blóðkalíumhækkun. Ekki er hægt að fjarlægja eplerenón með blóðskilun. Eplerenón binst lyfjakolum vel. Ef blóðþrýstingslækkun með einkennum á sér stað, skal hefja stuðningsmeðferð. Við blóðkalíumhækkun, skal hefja hefðbundna meðferð. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Aldósteronblokkar, ATC flokkur: C03DA04. Verkunarháttur Eplerenón binst hlutfallslega sértækt við mannasaltsteraviðtaka sem framleiddir eru með samrunaerfðatækni, samanborið við bindingu þess við manna-sykurstera-, prógesterón- og andrógenviðtaka, sem framleiddir eru með samrunaerfðatækni. Eplerenón kemur í veg fyrir bindingu aldósteróns, sem er lykilhormón í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (RAAS) og tekur þátt í stjórnun blóðþrýstings og lífeðlismeinafræði hjarta-og æðasjúkdóma. Lyfhrif Sýnt hefur verið fram á að eplerenón veldur viðvarandi hækkun reníns í plasma og aldósteróns í sermi, sem er í samræmi við bælingu neikvæðrar afturverkunar aldósteróns á renínseyti. Þessi aukna renínvirkni í plasma og hækkað gildi aldósteróns í blóðrásinni eyðir ekki verkun eplerenóns. Í skammtabilsrannsóknum á langvinnri hjartabilun (NYHA flokkun II-IV), olli viðbót eplerenóns við hefðbundna meðferð, skammtaháðri aukningu á aldósteróni eins og búist var við. Á svipaðan hátt leiddi meðferð með eplerenóni í hjarta/nýrna undirrannsókn EPHESUS, til marktækrar aukningar aldósteróns. Þessar niðurstöður staðfesta blokkun saltsteraviðtaka hjá þessum sjúklingahópi. Áhrif eplerenóns á hjartabilun og lifun eftir brátt hjartadrep voru rannsökuð í EPHESUS rannsókninni (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). EPHESUS rannsóknin stóð í 3 ár og var tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu á 6632 sjúklingum með brátt hjartadrep, vanstarfsemi vinstri slegils (metið út frá útfalli vinstri slegils 40% (left ventricular ejection fraction)) ásamt einkennum um hjartabilun. Innan 3-14 sólarhringa (miðgildi 7 sólarhringar) eftir brátt hjartadrep, fengu sjúklingar 25 mg upphafsskammt af eplerenóni eða lyfleysu, til viðbótar við hefðbundna meðferð, og eftir 4 vikur var skammturinn aukin smám saman að viðhaldsskammti, 50 mg einu sinni á sólarhring, ef kalíum í sermi var <5,0 mmól/l. Meðan á rannsókninni stóð fengu sjúklingar hefðbundna meðferð m.a. asetýlsalisýlsýru (92%), ACE-hemla (90%), beta-blokka (83%), nítröt (72%), hávirkni þvagræsilyf (loop diuretics) (66%) eða HMG CoA reduktasahemla (60%). 8

9 Í EPHESUS rannsókninni voru fyrstu endapunktar (co-primary endpoints) dauðsföll af hvaða orsök sem var, og sameinaður endapunktur (combined endpoint) dauðsföll eða innlagnar á sjúkrahús vegna hjarta- og æðasjúkdóma; 14,4% af sjúklingum sem fengu eplerenón dóu samanborið við 16,7% þeirra sem fengu lyfleysu en dauðsföll eða innlögn á sjúkrahús var 26,7% hjá sjúklingum sem fengu eplerenón og 30,0% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Í EPHESUS rannsókninni, reyndist eplerenón því lækka dánartíðni af hvaða orsökum sem var um 15% (RR 0,85; 95%, CI 0,75-0,96: P=0,008) samanborið við lyfleysu, fyrst og fremst með því að lækka dánartíðni vegna hjarta- og æðasjúkdóma. Hættan á dauðsföllum eða innlögnum á sjúkrahús vegna hjarta- og æðasjúkdóma, lækkaði um 13% við notkun eplerenóns (RR 0,87; 95% CI, 0,79-0,95; p=0,002). Bein lækkun áhættu við endapunkt vegna dauðsfalla af hvaða orsökum sem var og dauðsfalla/innlagna á sjúkrahús vegna hjarta- og æðasjúkdóma var 2,3% og 3,3% talið í sömu röð. Fyrst og fremst var sýnt fram á klíníska verkun, þegar eplerenón meðferð var hafin hjá sjúklingum yngri en 75 ára. Óljóst er hvaða gagn sjúklingar eldri en 75 ára hefðu af meðferð. Starfræn flokkun skv. New York Health Association (NYHA) batnaði eða hélst óbreytt hjá tölfræðilega marktækt fleiri sjúklingum sem fengu eplerenón samanborið við lyfleysu. Tíðni blóðkalíumhækkunar var 3,4% í hópnum sem fékk eplerenón samanborið við 2% í lyfleysu hópnum (p<0,001). Tíðni blóðkalíumlækkunar var 0,5% í eplerenón hópnum samanborið við 1,5% í lyfleysuhópnum (p<0,001). Ekki varð vart sömu verkana eplerenóns á hjartsláttarhraða, lengd QRS, PR eða QT bils hjá 147 heilbrigðum þátttakendum, metið út frá breytingum á hjartarafriti í lyfhrifarannsóknum. Í EMPHASIS-HF rannsókninni voru áhrif eplerenóns á klínísk afdrif sjúklinga með slagbilstruflun (systolic heart failure) og væg einkenni (NYHA flokkur II) rannsökuð þegar lyfinu var bætt við hefðbundna meðferð. Sjúklingar voru gjaldgengir til þátttöku ef þeir voru a.m.k. 55 ára gamlir, höfðu útfallsbrot vinstra slegils (left ventricular ejection fraction; LVEF) 30% eða LVEF 35% og QRS útslag á hjartalínuriti >130 msek, og höfðu annað hvort verið lagðir inn á sjúkrahús vegna hjarta- eða æðakvilla 6 mánuðum fyrir inntöku í rannsóknina eða höfðu gildi BNP (B-type natriuretic peptide) í plasma sem nam a.m.k. 250 pg/ml eða gildi N-terminal pro-bnp í plasma sem nam a.m.k. 500 pg/ml hjá körlum (750 pg/ml hjá konum). Eplerenón var upphaflega gefið sem 25 mg skammtur einu sinni á dag og var aukið í 50 mg einu sinni á dag eftir 4 vikur ef kalíumgildi í sermi var <5,0 mmól/l. Ef áætlaður gauklasíunarhraði (GFR) var ml/mín./1,73 m 2 var upphafsskammtur af eplerenóni 25 mg annan hvern dag en skammturinn síðan aukinn í 25 mg einu sinni á dag. Alls var sjúklingum slembiraðað (tvíblint) í hópa sem fengu annars vegar eplerenón og hins vegar lyfleysu, auk þeirrar meðferðar sem þeir fengu við upphaf rannsóknar með þvagræsilyfjum (85%), ACE-hemlum (78%), angíotensín-ii viðtakablokkum (19%), beta-blokkum (87%), segavarnarlyfjum (88%), blóðfitulækkandi lyfjum (63%) og digitalis glýkósíðum (27%). Meðalgildi útfallsbrots vinstra slegils var ~26% og meðalgildi QRS hraða var ~122 msek. Flestir sjúklinganna (83,4%) voru lagðir inn á sjúkrahús vegna hjarta- og æðakvilla á 6 mánaða tímabili með slembiraðaðri meðferð, þar af u.þ.b. 50% vegna hjartabilunar. U.þ.b. 20% sjúklinganna fengu ígræddan gangráð eða fengu aðra meðferð til endurstillingar hjartsláttar. Aðalendapunkturinn, dauðsfall vegna hjarta- eða æðakvilla eða sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar, kom fram hjá 249 sjúklingum (18,3%) í hópnum sem fékk eplerenón og 356 sjúklingum (25,9%) í hópnum sem fékk lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,63, 95% öryggismörk 0,54-0,74; p<0,001). Áhrif eplerenóns á aðalmælipunktinn voru sambærileg í öllum fyrirfram skilgreindum undirhópum. Aukaendapunkturinn, dauðsfall af hvaða ástæðu sem er, kom fram hjá 171 sjúklingi (12,5%) í hópnum sem fékk eplerenón og 213 sjúklingum (15,5%) í hópnum sem fékk lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,76; 95% öryggismörk 0,62-0,93; p = 0,008). Dauðsföll vegna hjarta- eða æðakvilla voru 147 (10,8%) meðal sjúklinga í hópnum sem fékk eplerenón og 185 (13,5%) meðal sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,76; 95% öryggismörk 0,61-0,94; p = 0,01). 9

10 Meðan á rannsókninni stóð var tilkynnt um of há sermisgildi kalíums (> 5.5 mmól/l) hjá 158 sjúklingum (11,8%) í hópnum sem fékk eplerenón og 96 sjúklingum (7,2%) í hópnum sem fékk lyfleysu (p < 0,001). Of lág gildi kalíums í blóði, skilgreind sem kalíum í sermi <4,0 mmól/l, voru tölfræðilega fátíðari í hópnum sem fékk eplerenón en í hópnum sem fékk lyfleysu (38,9% í hópnum sem fékk eplerenón borið saman við 48,4% í hópnum sem fékk lyfleysu, p<0,0001). Börn: Notkun eplerenóns hjá börnum með hjartabilun hefur ekki verið rannsökuð. Í 10 vikna rannsókn hjá börnum með háþrýsting (á aldrinum 4-16 ára, n=304), sem fengu skammta (frá 25 mg og allt að 100 mg á dag) sem samsvöruðu útsetningu hjá fullorðnum, hafði eplerenón ekki mikil blóðþrýstingslækkandi áhrif. Í þessari rannsókn og í 1 árs rannsókn á öryggi lyfsins hjá 149 börnum (á aldrinum 5-17 ára) var öryggi lyfsins svipað og hjá fullorðnum. Notkun eplerenóns hjá börnum yngri en 4 ára með háþrýsting hefur ekki verið rannsökuð, þar sem rannsóknir hjá eldri börnum hafa ekki sýnt fram á virkni (sjá kafla 4.2). Hugsanleg (langtíma)áhrif á hormónastöðu hjá börnum hafa ekki verið rannsökuð. 5.2 Lyfjahvörf Frásog Heildaraðgengi eplerenóns eftir inntöku einnar 100 mg töflu er 69%. Hámarksþéttni í plasma næst eftir u.þ.b. 1,5-2 klst. Bæði hámarksgildi í plasma (C max) og flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC) eru í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 10 mg til 100 mg og minna en í réttu hlutfalli þegar skammtar eru stærri en 100 mg. Jafnvægi næst innan tveggja sólarhringa. Fæða hefur ekki áhrif á frásog. Dreifing Eplerenón er um það bil 50% próteinbundið í plasma og binst fyrst og fremst alfa 1-sýruglýkópróteinum. Dreifingarrúmmál (apparent volume of distribution) við jafnvægi er talið vera l. Eplerenón hefur ekki mikla sækni í bindingu við rauð blóðkorn. Umbrot Eplerenón umbrotnar fyrst of fremst fyrir tilstilli CYP3A4. Engin virk umbrotsefni eplerenóns hafa verið einangruð í plasma úr mönnum. Brotthvarf Minna en 5% af eplerenónskammti finnst óbreytt í þvagi og hægðum. Eftir einn skammt af geislavirku lyfi, skilst um það bil 32% út með hægðum og um það bil 67% með þvagi. Brotthvarfshelmingunartími eplerenóns er um það bil 3-6 klst. Plasmaúthreinsun (apparent plasma clearance) er um það bil 10 l/klst. Sérstakir sjúklingahópar Aldur, kyn og kynþáttur Lyfjahvörf eplerenóns eftir 100 mg einu sinni á sólarhring, hafa verið rannsökuð hjá öldruðum ( 65 ára), hjá körlum og konum og hjá blökkumönnum. Ekki var marktækur munur á lyfjahvörfum eplerenóns hjá körlum og konum. Við jafnvægi jókst C max (22%) og AUC (45%) hjá öldruðum, samanborið við yngri þátttakendur (18 til 45 ára). Við jafnvægi var C max 19% lægra og AUC 26% lægra hjá blökkumönnum (sjá kafla. 4.2). 10

11 Börn Þýðislíkan af lyfjahvörfum fyrir mismunandi þéttni eplerenóns, byggt á 2 rannsóknum á 51 barni með háþrýsting á aldrinum 4-16 ára, sýndi fram á að líkamsþyngd sjúklinga hafði tölfræðilega marktæk áhrif á dreifingarrúmmál eplerenóns en ekki á úthreinsun lyfsins. Gera má ráð fyrir að dreifingarrúmmál og hámarks útsetning fyrir eplerenón hjá þungu barni sé eins og hjá fullorðnum með sömu líkamsþyngd. Hjá léttari sjúklingi sem vegur 45 kg er dreifingarrúmmálið u.þ.b. 40% minna og gera má ráð fyrir að hámarks útsetning sé meiri en hjá fullorðnum að meðaltali. Meðferð með eplerenóni hjá börnum var hafin með 25 mg 1 sinni á dag og skammtur aukinn í 25 mg 2 sinnum á dag eftir 2 vikur og hugsanlega í 50 mg 2 sinnum á dag ef klínísk þörf var fyrir það. Við þessa skammta var hæsta þéttni eplerenóns sem sást hjá börnum sem tóku þátt í rannsóknunum ekki verulega meiri en hjá fullorðnum sem fengu 50 mg 1 sinni á dag sem upphafsskammt. Skert nýrnastarfsemi Lyfjahvörf eplerenóns voru metin hjá sjúklingum með mismikið skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum í blóðskilun. Við jafnvægi jókst AUC um 38% og C max um 24% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi samanborið við viðmiðunarhóp, talið í sömu röð, og um 26% og 3% hjá sjúklingum í blóðskilun, talið í sömu röð. Ekki varð vart við fylgni á milli plasma úthreinsunar eplerenóns og kreatínín úthreinsunar. Ekki er hægt að fjarlægja eplerenón með blóðskilun (sjá kafla 4.4). Skert lifrarstarfsemi Lyfjahvörf 400 mg eplerenóns hafa verið rannsökuð hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) og borin saman við lyfjahvörf hjá heilbrigðum einstaklingum. Við jafnvægi jókst C max um 3,6% AUC um 42% (sjá kafla. 4.2). Vegna þess að notkun eplerenóns hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi má þessi sjúklingahópur ekki að nota eplerenón (sjá kafla. 4.3). Hjartabilun: Lyfjahvörf 50 mg eplerenóns voru metin hjá sjúklingum með hjartabilun (NYHA flokkun II-IV). Samanborið við heilbrigða einstaklinga á sama aldri, af sömu þyngd og af sama kyni, var AUC um 38% stærra og C max um 30% hærra, við jafnvægi, hjá sjúklingum með hjartabilun. Í samræmi við þessar niðurstöður, reyndist úthreinsun eplerenóns hjá sjúklingum með hjartabilun vera svipuð og hjá heilbrigðum öldruðum þátttakendum skv. þýðisgreiningu á lyfjahvörfum eplerenóns úr hlutmengi sjúklinga úr EPHESUS rannsókninni. 5.3 Forklínískar upplýsingar Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun. Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta, átti sér stað rýrnun blöðruhálskirtils í rottum og hundum við skammta sem voru aðeins stærri en meðferðarskammtar. Breytingarnar á blöðruhálskirtli voru ekki tengdar óæskilegum starfrænum afleiðingum. Klínískt mikilvægi þessarar uppgötvunar er óljóst. 11

12 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Töflukjarni: Laktósaeinhýdrat Örkristölluð sellulósa (E460) Kroskarmellósunatríum (E468) Hýprómellósa (E464) Natríumlárylsúlfat Talkúm (E553b) Magnesíumsterat (E470b) Töfluhúð: Opadry yellow: Hýprómellósa (E464) Títantvíoxíð (E171) Makrógól 400 Pólýsorbat 80 (E433) Járnoxíð, gult (E172) Járnoxíð, rautt (E172) 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald Ógegnsæjar PVC/álþynnur með 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 eða 200 töflum. Ógegnsæjar PVC/rifgataðar stakskammtaálþynnur með 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1 eða 200 x 1, (10 pakkar með 20 x 1) töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Engin sérstök fyrirmæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Pfizer ApS Lautrupvang Ballerup Danmörk 12

13 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER INSPRA 25 mg filmuhúðaðar töflur: IS/1/04/036/01 INSPRA 50 mg filmuhúðaðar töflur: IS/1/04/036/02 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 27. október Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. júlí DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 16. ágúst Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á 13