SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS. Hver tafla inniheldur 20 mg af enalaprilmaleati og 12,5 mg af hydrochloriohiazidi.

Transcription

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Enalapril comp ratiopharm 20 mg/12,5 mg töflur. 2. INNIHALDSLÝSING Hver tafla inniheldur 20 mg af enalaprilmaleati og 12,5 mg af hydrochloriohiazidi. Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 122,16 mg af laktósaeinhýdrati. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Tafla Kringlótt, hvít, flöt tafla með skoru á annarri hlið og með skábrún. Þvermál 8 mm. Töflunni má skipta í jafna skammta. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Háþrýstingur. Föstu skammtarnir í samsetta lyfinu Enalapril comp ratiopharm henta ekki til notkunar í upphafi meðferðar. Þeir eru ætlaðir til að koma í stað notkunar 20 mg af enalaprilmaleati og 12,5 mg af hydrochlorothiazidi hjá sjúklingum sem náð hafa jafnvægi með notkun virku efnanna í þessum hlutföllum, en með inntöku þeirra hvoru í sínu lagi. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Ákveða á skammta Enalapril comp ratiopharm fyrst og fremst út frá svörun sjúklingsins við innihaldi enalaprilmaleats í samsetningunni. Mælt er með skammtaaðlögun virku efnanna hvors í sínu lagi. Samsetta lyfið á að koma í stað einlyfjameðferðar með virku efnunum. Háþrýstingur Venjulegur skammtur er 1 tafla á dag. Töflurnar má taka með eða án matar. Í kjölfar meðferðar með þvagræsilyfjum Meðferð með þvagræsilyfjum skal hætt 2-3 dögum áður en meðferð með Enalapril comp ratiopharm er hafin (sjá kafla 4.4). 1

2 Skammtur við skerta nýrnastarfsemi Þvagræsilyf úr hópi tíazíða henta e.t.v. ekki sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og virka ekki ef kreatínín úthreinsun er 30 ml./mín. eða minni (miðlungi mikil eða verulega skert nýrnastarfsemi) (sjá kafla 4.3). Áður en skipt er yfir í Enalapril comp ratioparm skal aðlaga skammt enalaprils hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ef kreatínín úthreinsun er 30 ml/mín. Mikilvirk þvagræsilyf (loop diuretics) henta betur hjá þessum hópi en tíazíð. Skammtar enalapril maleats og hydrochlorothiazids skulu vera eins litlir og hægt er (sjá kafla 4.4). Fylgjast skal með nýrnastarfsemi við notkun Enalapril comp ratiopharm. Börn Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum. Notkun hjá öldruðum Klínískar rannsóknir hafa sýnt að verkun og þol við samhliðanotkun enalaprilmaleats og hydrochlorothiazids eru eins hjá öldruðum og hjá yngri sjúklingum. Ef um lífeðlisfræðilega skerðingu á nýrnastarfsemi er að ræða er mælt með að meðferð sé hafin með ½ töflu á dag. Lyfjagjöf Til inntöku. 4.3 Frábendingar - ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla verulega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 ml/mín.) - þvagþurrð - saga um ofsabjúg í tengslum við fyrri meðferð með ACE-hemli - arfgengur ofsabjúgur eða ofsabjúgur af óþekktum orsökum - ofnæmi fyrir lyfjum sem eru súlfónamíðafleiður - annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4. og 4.6) - verulega skert lifrarstarfsemi - ekki má nota enalapril/hydrochlorothiazid samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR < 60 ml/mín./1,73 m 2 ) (sjá kafla 4.5 og 5.1). 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Enalapril og hydrochlorothiazid Lágþrýstingur og truflun á blóðsalta-/vökvajafnvægi Lágur blóðþrýstingur sem veldur einkennum kemur mjög sjaldan fram hjá sjúklingum með háþrýsting án fylgikvilla. Hjá sjúklingum með háan blóðþrýsting, sem fá Enalapril comp ratiopharm, kemur lágur blóðþrýstingur með einkennum líklega oftar fram ef sjúklinginn skortir vökva, t.d. vegna meðferðar með þvagræsilyfjum, skerðingu salts í fæði, niðurgangs eða uppkasta (sjá kafla 4.5 og 4.8). Hjá slíkum sjúklingum skal mæla sölt í sermi reglulega. Sérstaklega skal fylgjast með sjúklingum með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta eða sjúkdóm í heilaæðum, þar sem verulegt blóðþrýstingsfall getur valdið hjartadrepi eða heilablóðfalli. Hjá sjúklingum með háþrýsting sem eru með hjartabilun, með eða án tengdrar vanstarfsemi í nýrum, hefur komið fram lágur blóðþrýstingur með einkennum. Ef lágþrýstingur kemur fram skal leggja sjúklinginn útaf og gefa jafnþrýstna saltlausn með innrennsli í æð ef þörf krefur. Tímabundið blóðþrýstingsfall kemur ekki í veg fyrir frekari meðferð, sem yfirleitt má hefja að nýju án vandkvæða þegar blóðþrýstingur hefur hækkað eftir aukningu vökvarúmmáls. 2

3 Skert nýrnastarfsemi Ekki skal nota Enalapril comp ratiopharm hjá sjúklingum með skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <80 ml/mín. og >30 ml/mín.) fyrr en skammtaaðlögun með enalaprili hefur sýnt þörf fyrir skammtinn sem er í þessu lyfjaformi (sjá kafla 4.2). Hjá sumum sjúklingum með háþrýsting, sem ekki voru með þekktan nýrnasjúkdóm, hefur komið fram hækkun á þéttni þvagefnis og kreatíníns í blóði við samhliðanotkun þvagræsilyfja (sjá kafla 4.4). Ef þetta kemur fram skal hætta notkun Enalapril comp ratiopharm. Í slíku tilfelli á að hafa í huga möguleika á undirliggjandi þrengingu í nýrnaslagæðum (sjá kafla 4.4). Fylgjast skal með nýrnastarfsemi við notkun Enalapril comp ratiopharm. Blóðkalíumhækkun Samsetning enalaprils og lítilla skammta af þvagræsilyfi útilokar ekki möguleikann á blóðkalíumhækkun (sjá kafla 4.4). Lithium Almennt er ekki mælt með notkun lithiums samhliða enalaprili og þvagræsilyfi (sjá kafla 4.5). Börn Takmörkuð reynsla er af verkun og öryggi hjá börnum með háþrýsting, einkum af samsetningu með enalaprili og hydrochlorothiazidi. Laktósi Enalpril comp ratiopharm inniheldur minna en 200 mg af laktósa í hverri töflu. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið. Enalapril maleat Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE-hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACEhemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1). Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi. Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki. Ósæðarþrengsli/ofvaxtar-hjartavöðvakvilli Eins og við á um öll æðavíkkandi lyf skal gæta varúðar við gjöf ACE-hemla hjá sjúklingum með útfallsteppu í vinstri slegli eða ósæð og forðast notkun þeirra ef um er að ræða hjartalost og verulega teppu á blóðflæði. Skert nýrnastarfsemi Tilkynnt hefur verið um nýrnabilun í tengslum við enalapril, aðallega hjá sjúklingum með verulega hjartabilun eða undirliggjandi nýrnakvilla, þ.m.t. þrengingu í nýrnaslagæð. Nýrnabilun sem tengist meðferð með enalaprili gengur yfirleitt til baka, að því tilskildu að hún sé greind fljótt og rétt meðhöndluð (sjá kafla 4.2 og 4.4). Nýrnaæðaháþrýstingur Aukin hætta er á lágþrýstingi og skerðingu á nýrnastarfsemi þegar ACE-hemlar eru gefnir sjúklingum með þrengsli í báðum nýrnaslagæðum eða þrengsli í æð til staks nýra ef hitt er brottnumið. Skerðing á 3

4 nýrnastarfsemi getur átt sér stað þó eingöngu sjáist lítil breyting á sermisþéttni kreatíníns. Hjá þessum sjúklingum skal hefja meðferð undir nánu eftirliti læknis og fylgjast skal vel með nýrnastarfsemi. Nýrnaígræðsla Engin reynsla er af notkun enalaprils hjá sjúklingum sem nýlega hafa gengist undir nýrnaígræðslu. Meðferð með enalaprili er því ekki ráðlögð. Sjúklingar í blóðskilun Notkun enalaprils er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með nýrnabilun sem krefst blóðskilunar. Bráðaofnæmisviðbrögð hafa komið fram hjá sjúklingum sem voru í meðferð með ACE-hemli og í blóðskilun með háflæðihimnum (AN69 ). Hjá þessum sjúklingum skal íhuga að nota aðra gerð af blóðskilunarhimnu eða blóðþrýstingslækkandi lyf í öðrum flokki. Lifrarbilun Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa ACE-hemlar verið tengdir heilkenni sem byrjar með gulu vegna gallteppu eða lifrarbólgu og getur þróast og valdið alvarlegu lifrardrepi og (í einstaka tilviki) dauðsföllum. Orsök þessa heilkennis hefur ekki verið skýrð að fullu. Sjúklingar sem eru í meðferð með ACE-hemlum og fá gulu eða verulega hækkun lifrarensíma skulu hætta meðferð með ACEhemlinum og fá viðeigandi eftirfylgni (sjá kafla 4.4). Daufkyrningafæð/kyrningahrap Tilkynnt hefur verið um daufkyrningafæð/kyrningahrap, blóðflagnafæð og blóðleysi hjá sjúklingum sem eru í meðferð með ACE-hemlum. Daufkyrningafæð kemur mjög sjaldan fram hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi og án annarra fylgikvilla (sjá kafla 4.8). Gæta skal mjög mikillar varúðar við notkun enalaprils hjá sjúklingum með bandvefssjúkdóm í æðum, sjúklingum í meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, allopurinoli, procainamidi eða þegar um er að ræða fleiri en einn þessara þátta, einkum ef nýrnastarfsemi er skert. Sumir þessara sjúklinga fengu alvarlegar sýkingar, sem í einstaka tilviki svöruðu ekki öflugri sýklalyfjameðferð. Ef enalapril er notað hjá slíkum sjúklingum er ráðlagt að hafa reglulegt eftirliti með hvítum blóðkornum og benda skal sjúklingum á að láta vita um minnstu einkenni sýkingar. Blóðkalíumhækkun Hækkuð þéttni kalíums í sermi hefur komið fram hjá sjúklingum í meðferð með ACE-hemlum, þ.m.t. enalaprili. Áhættuþættir tengdir blóðkalíumhækkun eru nýrnabilun, skert nýrnastarfsemi, aldraðir (>70 ára), sykursýki, undirliggjandi þættir - einkum ofþornun, hjartasjúkdómur sem versnar skyndilega, efnaskiptablóðsýring og samhliðanotkun kalíumsparandi þvagræsilyfja (t.d. spironolacton, eplerenon, triamteren eða amilorid), kalíumuppbótar eða saltalíkis sem inniheldur kalíum eða notkun annarra lyfja sem hækka kalíum í sermi (t.d. heparín og co-trimoxazol, einnig þekkt sem trimethoprim/sulfamethoxazol). Notkun kalíumuppbótar, kalíumsparandi þvagræsilyfja eða saltalíkis sem inniheldur kalíum getur leitt til verulegrar hækkunar á kalíum í sermi, einkum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Blóðkalíumhækkun getur valdið alvarlegum, stundum banvænum, hjartsláttartruflunum. Ef notkun enalaprils samhliða fyrrnefndum lyfjum er talin eiga við skal gæta varúðar við notkun þess og ráðlagt er að hafa reglulegt eftirlit með kalíum í sermi (sjá kafla 4.4 og 4.5). Frumkomið aldósterónheilkenni Notkun Enalapril comp ratiopharm er ekki ráðlögð, þar sem sjúklingar með frumkomið aldósterónheilkenni svara ekki blóðþrýstingslyfjum sem hemja renín-angíótensín-aldósterónkerfið. Sjúklingar með sykursýki Sjúklingum með sykursýki, sem eru í meðferð með sykursýkislyfjum til inntöku eða insúlíni og byrja að nota ACE-hemil, skal ráðlagt að fylgjast vel með blóðsykurslækkun, sérstaklega fyrsta mánuðinn sem þeir eru í meðferð með ACE-hemli (sjá kafla 4.5). 4

5 Ofnæmi/ofnæmisbjúgur Tilkynnt hefur verið um ofsabjúg sem kemur fram í andliti, útlimum, vörum, tungu, raddböndum og/eða barkakýli hjá sjúklingum í meðferð með ACE-hemlum, þ.m.t. enalaprili. Þetta getur komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur. Í slíkum tilvikum skal strax hætta meðferð með Enalapril comp ratiopharm og hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingnum, til að tryggja að einkenni séu alveg horfin áður en sjúklingurinn er útskrifaður. Jafnvel í þeim tilvikum þar sem þroti hefur eingöngu verið í tungu og ekki er um öndunarerfiðleika að ræða geta sjúklingarnir þarfnast langvarandi vöktunar, þar sem ekki er víst að meðferð með andhistamínum og barksterum dugi. Örsjaldan hefur verið tilkynnt um dauðsföll af völdum ofsabjúgs í tengslum við bjúg í barkakýli eða í tungu. Hjá sjúklingum þar sem tunga, raddbönd, eða barkakýli verða fyrir áhrifum er hætta á að öndunarvegur teppist, einkum hjá sjúklingum með sögu um aðgerðir í öndunarvegi. Ef ofsabjúgur nær til tungu, raddbanda eða barkakýlis og öndunarvegur getur þess vegna lokast skal veita viðeigandi meðferð án tafar, sem getur m.a. verið gjöf adrenalínlausnar 1:1000 (0,3 ml til 0,5 ml) undir húð og/eða frekari varúðarrástafanir til að tryggja opinn öndunarveg. Tilkynnt hefur verið um hærri tíðni ofsabjúgs hjá blökkumönnum í meðferð með ACE-hemlum en hjá öðrum einstaklingum. Hætta á ofsabjúg er almennt meiri hjá blökkumönnum. Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg, án þess að um tengsl við meðferð með ACE-hemlum hafi verið að ræða, geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg í tengslum við slíka meðferð (sjá kafla 4.3). Samhliða notkun mtor-hemla (t.d. sirolimus, everolimus, temsirolimus) Sjúklingar sem fá samhliða meðferð með mtor-hemlum (t.d. sirolimus, everolimus, temsirolimus) geta verið í aukinni hættu á að fá ofnæmisbjúg (t.d. bólgur í öndunarveg eða tungu, með eða án skertrar öndunarstarfsemi) (sjá kafla 4.5). Bráðaofnæmi í tengslum við afnæmingu fyrir æðvængjum Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa sjúklingar í meðferð með ACE-hemlum, sem farið hafa í afnæmingu gegn eitri æðvængja, fengið lífshættuleg bráðaofnæmisviðbrögð. Komist var hjá þessum viðbrögðum með því að gera hlé á meðferð með ACE-hemlum í hvert sinn sem afnæming átti sér stað. Bráðaofnæmi í tengslum við LDL blóðhreinsun (LDL apheresis) Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa sjúklingar sem fengið hafa ACE-hemla samtímis LDL blóðhreinsun með dextransúlfati fengið lífshættuleg bráðaofnæmisviðbrögð. Komist var hjá slíkum viðbrögðum með því að gera tímabundið hlé á meðferð með ACE-hemlum fyrir hverja blóðhreinsun. Hósti Tilkynnt hefur verið um hósta við notkun ACE-hemla. Einkennandi er að hóstinn er án uppgangs, viðvarandi og hverfur þegar meðferð er hætt. Við greiningu á hósta á að hafa hósta af völdum ACEhemils í huga. Skurðaðgerð/svæfing Hjá sjúklingum sem gangast undir stóra skurðaðgerð eða svæfingu, með lyfjum sem valda lágþrýstingi, hamlar enalapril myndun angíótensíns II af völdum reníns sem losnar til að bæta upp lágþrýstinginn. Ef lágþrýstingur kemur fram vegna þessa má hækka þrýstinginn með vökvagjöf (sjá kafla 4.5). Meðganga Ekki skal hefja meðferð með ACE-hemlum á meðgöngu. Þegar þungun er fyrirhuguð skal sjúklingurinn skipta yfir á annað blóðþrýstingslækkandi lyf sem sýnt hefur verið fram á að öruggt er að nota á meðgöngu, nema áframhaldandi meðferð með ACE-hemli sé talin bráðnauðsynleg. Þegar þungun hefur verið staðfest skal strax hætta meðferð með ACE-hemli og hefja meðferð með öðru blóðþrýstingslækkandi lyfi ef það á við (sjá kafla 4.3 og 4.6). 5

6 Munur eftir kynþáttum Eins og gildir um aðra ACE-hemla er enalapril ekki jafn virkt við að lækka blóðþrýsting hjá blökkumönnum eins og hjá öðrum einstaklingum, sennilega vegna þess að lág reníngildi eru algengari hjá blökkumönnum með háþrýsting en öðrum. Hydrochlorothiazid Skert nýrnastarfsemi Tíazíð eru hugsanlega ekki ákjósanlegasta þvagræsilyfið hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og þau hafa enga verkun ef kreatínín úthreinsun er 30 ml/mín. eða minni (þ.e.a.s. miðlungi mikil eða veruleg skerðing á nýrnastarfsemi) (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4, Enalapril/hydrochlorothiazid, Skert nýrnastarfsemi; Enalapril maleat, Skert nýrnastarfsemi). Tíazíð geta valdið blóðniturhækkun hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm. Uppsöfnunaráhrif af völdum virku efnanna geta komið fram hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Ef skerðing á nýrnastarfsemi eykst, sem einkennist af vaxandi innihaldi köfnunarefnis sem ekki er úr próteinum, er nauðsynlegt að íhuga meðferðina vandlega og hugsanlega hætta þvagræsandi hluta meðferðarinnar (sjá kafla 4.3). Lifrarsjúkdómar Gæta skal varúðar við notkun tíazíða hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða framsækinn lifrarsjúkdóm, þar sem smávægilegar breytingar í vökva- og blóðsaltajafnvægi geta valdið lifrardái (sjá kafla 4.4). Áhrif á efnaskipti og innkirtla Tíazíðmeðferð getur skert sykurþol. Nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammt insúlíns eða annarra sykursýkislyfja hjá sjúklingum með sykursýki (sjá kafla 4.4, Enalapril maleat, Sjúklingar með sykursýki). Dulin sykursýki getur komið fram við meðferð með tíazíðum (sjá kafla 4.5). Aukning á kólesteróli og þríglýseríðum getur komið fram í tengslum við þvagræsandi meðferð með tíazíðum. Ekki hefur verið tilkynnt um slík áhrif eftir 12,5 mg skammt af hydrochlorothiazidi eða áhrifin hafa verið hverfandi. Auk þess var ekki tilkynnt um veruleg áhrif á glúkósa, kólesteról, þríglýseríð, natríum, magnesíum eða kalíum í klínískrum rannsóknum með 6 mg af hydrochlorothiazidi. Meðferð með tíazíðum getur valdið aukningu á þvagsýru í blóði og/eða þvagsýrugigt hjá ákveðnum sjúklingum. Þessi hækkun þvagsýru í blóði virðist vera skammtaháð og er ekki klínískt marktæk við gjöf 6 mg skammts af hydrochlorothiazidi, sem er innihald enalapril/hydrochlorothiazids. Auk þess getur enalapril aukið útskilnað þvagsýru og þannig dregið úr áhrifum hydrochlorothiazids til hækkunar þvagsýru í blóði. Eins og við á um alla sjúklinga í þvagræsimeðferð skal hafa reglulegt eftirlit með blóðsöltum í sermi. Tíazíð (þ.m.t. hydrochlorothiazid) geta valdið truflun á vökva- eða blóðsaltajafnvægi (blóðkalíumlækkun, blóðnatríumlækkun og blóðlýting af völdum blóðklóríðlækkunar). Viðvörunareinkenni um truflun á vökva- og blóðsaltajafnvægi eru munnþurrkur, þorsti, máttleysi, syfja, eirðarleysi, vöðvaverkir eða krampar, þreyta í vöðvum, lágþrýstingur, þvagþurrð, hraðtaktur og meltingartruflanir, s.s. ógleði og uppköst. Þó blóðkalíumlækkun geti komið fram við meðferð með tíazíðþvagræsilyfjum getur samhliðameðferð með enalaprili dregið úr blóðkalíumlækkun af völdum þvagræsilyfja. Hætta á blóðkalíumlækkun er mest hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum í hraðri þvagræsingu, sjúklingum með ófullnægjandi inntöku blóðsalta og sjúklingum sem eru samhliða í meðferð með barksterum eða ACTH (sjá kafla 4.5). 6

7 Hjá sjúklingum með bjúg getur blóðnatríumlækkun komið fram ef heitt er í veðri. Klóríðskortur er venjulega vægur og krefst yfirleitt ekki meðferðar. Tíazíð geta dregið úr útskilnaði kalsíums í þvagi og valdið vægri, skammvinnri hækkun á kalsíum í sermi, einnig þó ekki sé til staðar þekkt truflun á efnaskiptum kalsíums. Greinanleg blóðkalsíumhækkun getur bent til dulinnar ofstarfsemi kalkkirtla. Hætta skal notkun tíazíða þar til náðst hefur stjórn á starfsemi kalkkirtla. Tíazíð hafa reynst auka útskilnað magnesíums í þvagi, sem getur valdið blóðmagnesíumlækkun. Húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli Í tveimur faraldsfræðilegum rannsóknum, sem byggja á skrá um krabbamein hjá Dönum, hefur komið í ljós aukin hætta á húðkrabbameini sem ekki er sortuæxli [grunnfrumukrabbamein (basal cell carcinoma) og flöguþekjukrabbamein (squamous cell carcinoma)] við útsetningu fyrir stækkandi uppsöfnuðum skammti af hydrochlorothiazidi. Ljósnæmisáhrif hydrochlorothiazids geta hugsanlega verið þáttur sem leiðir til húðkrabbameins sem ekki er sortuæxli. Upplýsa skal sjúklinga sem nota hydrochlorothiazid um hættuna á krabbameini, sem ekki er sortuæxli, og ráðleggja þeim að fylgjast með húðinni m.t.t. allra nýrra skemmda og tilkynna strax um allar grunsamlegar húðskemmdir. Ráðleggja skal sjúklingum um hugsanlegar fyrirbyggjandi aðgerðir svo sem að takmarka útsetningu fyrir sólarljósi og UV geislum og nota nægilega vörn þegar þeir eru í sólarljósi til að minnka hættuna á húðkrabbameini. Grunsamlegar húðskemmdir skal skoða strax, hugsanlega með sýnatöku og vefjagreiningu. Notkun hydrochlorothiazids getur einnig þurft að endurmeta hjá sjúklingum sem hafa áður fengið húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli (sjá einnig kafla 4.8). Lyfjapróf Hydrochlorothiazidinnihald þessa lyfs getur valdið jákvæðum niðurstöðum í lyfjaprófum. Ofnæmi Ofnæmisviðbrögð geta komið fram hjá sjúklingum, með eða án sögu um ofnæmi eða astma, sem fá thíazíð. Hætta á versnun eða virkjun rauðra úlfa hefur komið fram við notkun tíazíða. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Enalapril og hydrochlorothiazid Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf Samhliðanotkun þessara lyfja getur aukið blóðþrýstingslækkandi verkun enalaprils og hydrochlorothiazids. Samhliðanotkun nitroglycerins og annarra nítrata eða annarra æðavíkkandi lyfja getur lækkað blóðþrýsting enn frekar. Lithium Tilkynnt hefur verið um afturkræfa hækkun á þéttni lithiums í sermi og eiturverkun við samhliðagjöf lithiums og ACE-hemla. Samhliðanotkun tíazíð þvagræsilyfja getur aukið þéttni lithiums enn frekar og aukið hættu á lithiumeiturverkun af völdum ACE-hemla. Ekki mælt með notkun Enalapril comp ratiopharm samhliða lithium en hafa skal nákvæmt eftirlit með þéttni lithiums í sermi ef samsetningin reynist nauðsynleg (sjá kafla 4.4). 7

8 Bólgueyðandi gigtarlyf sem ekki eru sterar (NSAID) Langvarandi notkun bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) getur dregið úr blóðþrýstingslækkandi verkun ACE-hemla eða minnkað áhrif þvagræsilyfja hvað varðar þvagræsingu, útskilnað natríums í þvagi og lækkun blóðþrýstings. Bólgueyðandi gigtarlyf (þ.m.t. COX-2 hemlar) og angíótensín II viðtakahemlar eða ACE-hemlar geta haft viðbótarverkun á aukningu kalíums í sermi, sem getur valdið skerðingu á nýrnastarfsemi. Þessi áhrif eru yfirleitt afturkræf. Í mjög sjaldgæfum tilvikum getur komið fram bráð nýrnabilun, einkum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (s.s. hjá öldruðum eða sjúklingum með vökvaskort, þ.m.t. þeim sem eru í meðferð með þvagræsilyfjum). Sjúklingar eiga að drekka nægan vökva og íhuga skal reglulegt eftirlit með nýrnastarfsemi eftir að samhliðameðferð er hafin og reglulega eftir það. Skuggaefni sem innihalda joð Hætta á bráðri nýrnabilun eykst, einkum við notkun stórra skammta af skuggaefnum sem innihalda joð. Enalapril Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinuupplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1). Kalíumsparandi þvagræsilyf og kalíumuppbót ACE-hemlar minnka kalíumtap af völdum þvagræsilyfja. Kalíumsparandi þvagræsilyf (t.d. spironolacton, triamteren eða amilorid), kalíumuppbót eða saltalíki sem inniheldur kalíum geta valdið verulegri aukningu á kalíum í sermi. Ef samhliðanotkun er ráðlögð, vegna þekktrar blóðkalíumlækkunar, skal gæta varúðar og hafa títt eftirlit með kalíum í sermi (sjá kafla 4.4). Þvagræsilyf (tíazíð eða mikilvirk þvagræsilyf) Fyrri meðferð með stórum skömmtum af þvagræsilyfjum getur valdið vökvaskorti ásamt hættu á lágþrýstingi þegar meðferð með enalaprili er hafin (sjá kafla 4.2 og 4.4). Hægt er að minnka blóðþrýstingslækkandi áhrif með því að hætta notkun þvagræsilyfsins, með því að auka vatns- og saltainntöku eða með því að nota lítinn skammt af enalaprili. Þríhringlaga þunglyndislyf/geðrofslyf/svæfingalyf/deyfilyf Samhliðanotkun ákveðinna verkjalyfja, þríhringlaga þunglyndislyfja og geðrofslyfja og ACE-hemla getur valdið frekari blóðþrýstingslækkun (sjá kafla 4.4). Adrenvirk lyf Adrenvirk lyf geta dregið úr blóðþrýstingslækkandi verkun ACE-hemla. Sykursýkislyf Faraldsfræðilegar rannsóknir benda til þess að samhliðagjöf ACE-hemla og sykursýkislyfja (insúlíns, sykursýkislyfja til inntöku) geti valdið aukinni blóðsykurslækkun með hættu á of lágum blóðsykri. Meiri líkur virðast á að þetta komi fram á fyrstu vikum samhliðameðferðar og hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.8). Ciclosporin Ciclosporin eykur hættu á blóðkalíumhækkun við samhliðanotkun með ACE-hemlum. Áfengi 8

9 Áfengi eykur blóðþrýstingslækkandi verkun ACE-hemla. Acetylsalicylsýra, segavarnarlyf og beta-blokkar Engin hætta er af gjöf enalaprils samhliða acetylsalicylsýru (í blóðþynnandi skömmtum), segavarnarlyfjum og beta-blokkum. mtor-hemlar (t.d. sirolimus, everolimus, temsirolimus) Sjúklingar sem fá samhliða meðferð með mtor-hemlum gætu verið í aukinni hættu á að fá ofnæmisbjúg (sjá kafla 4.4). Trimethoprim og co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) Vegna amilorid-líkrar virkni í fjærpíplu getur trimethoprim aukið líkur á blóðkalíumhækkun hjá sjúklingum. Sjúklingar sem nota samhliða co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazole) gætu verið í aukinni hættu á blóðkalíumhækkun (sjá kafla 4.4). Gull Mjög sjaldan hefur verið tilkynnt um nítríðviðbrögð (einkenni eru m.a. roði í andliti, ógleði, uppköst og lágþrýstingur) eftir inndælingu gulls (natríumaurothiomalats) hjá sjúklingum í meðferð með ACEhemlum, þ.m.t. enalaprili. Hydrochlorothiazid Vöðvaslakandi lyf sem ekki valda afskautun Tíazíð geta aukið áhrif tubocurarins. Áfengi, barbitúröt og ópíóíð verkjalyf Geta aukið réttstöðulágþrýsting. Sykursýkislyf ( til inntöku og insúlín) Skammtaaðlögun getur verið nauðsynleg (sjá kafla 4.4 og 4.8). Cholestyramin og colestipol resín Frásog hydrochlorothiazids minnkar þegar anjónaskiptaresín eru til staðar. Stakir skammtar af cholestyramini eða jónaskiptu colestipoli binda hydrochlorothiazidið og minnka frásog úr meltingarvegi um annars vegar allt að 85% og hins vegar 43%. Súlfónamíðþvagræsilyf skal taka minnst 1 klst. fyrir eða 4-6 klst. á eftir þessum lyfjum. Lyf sem lengja QT-bil ( t.d. quinidin, procainamid, amiodaron, sotalol) Aukin hætta er á Torsades de pointes. Kalsíumsölt og D-vítamín Hækkun kalsíums í sermi, vegna skerðingar á útskilnaði, getur komið fram við samhliðameðferð með tíazíð þvagræsilyfjum. Digitalisglýkósíðar Blóðkalíumlækkun getur aukið næmi eða svörun hjartans fyrir eiturverkun af völdum digitalis (t.d. aukið sleglatruflanir). Barksterar, corticotropin (ACTH) Hydrochlorothiazid getur aukið truflun á blóðsaltajafnvægi, einkum blóðkalíumlækkun. 9

10 Þvagræsilyf sem valda kalíumútskilnaði (t.d. furosemid), carbenoxolon eða misnotkun hægðalosandi lyfja Hydrochlorothiazid getur aukið kalíum- og/eða magnesíumtap. Æðaþrengjandi amín (t.d noradrenalin, adrenalin) Áhrif æðaþrengjandi amína geta verið skert. Frumuhemjandi lyf (t.d. cyclophosphamid, fluorouracil, methotrexat) Tíazíð geta dregið úr útskilnaði frumudrepandi lyfja um nýru og aukið beinmergsbælandi áhrif þeirra. Lyf sem hemja nýmyndun prostaglandína Hjá sumum sjúklingum getur gjöf lyfja sem hemja nýmyndun prostaglandína dregið úr þvagræsandi, natríumlosandi og blóðþrýstingslækkandi áhrifum þvagræsilyfja. Ónæmisbælandi lyf, barksterar til inntöku, procainamid Fækkun hvítra blóðkorna, hvítkornafæð. Lyf við þvagsýrugigt (t.d allopurinol, brenzbromaron) Nauðsynlegt getur verið að auka skammt lyfja við þvagsýrugigt, þar sem hydrochlorothiazid hefur tilhneigingu til að auka þéttni þvagsýru. Klínísk efnafræði Hydrochlorothiazid getur valdið truflun á greiningu með bentiromidprófi. Tíazíð geta minnkað próteinbundið joð í sermi án þess að fram komi vísbendingar um truflun á starfsemi skjaldkirtils. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga ACE-hemlar Notkun ACE-hemla er ekki ráðlögð á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota ACEhemla á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4). Faraldsfræðilegar vísbendingar um hættu á vansköpun af völdum ACE-hemla á fyrsta þriðjungi meðgöngu hafa ekki verið afdráttarlausar, hins vegar er ekki hægt að útiloka lítilsháttar aukna hættu. Hjá konum sem ráðgera að verða barnshafandi á einungis að halda áfram meðferð með ACE-hemli sé það talið nauðsynlegt, annars á að skipta yfir í aðra háþrýstingsmeðferð sem hefur staðfest öryggi á meðgöngu. Þegar þungun er staðfest á strax að stöðva meðferð með ACE-hemlum, og ef til vill hefja aðra meðferð. Vitað er að notkun ACE-hemla á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu getur valdið fóstureitrun (minnkuð nýrnastarfsemi, legvatnsbrestur (oligohydramnios), vansköpun á höfuðkúpu og andlitsbeinum) og nýburaeitrun (nýrnabilun, lágþrýstingur, aukin kalíumþéttni í blóði) (sjá kafla 5.3). Hafi ACE-hemill verið notaður eftir annan þriðjung meðgöngu er ómskoðun á nýrnastarfsemi og höfuðkúpu fóstursins ráðlögð. Fylgjast skal náið með ungbörnum mæðra sem notað hafa ACE-hemla, m.t.t. lágs blóðþrýstings (sjá kafla 4.3 og 4.4). Hydrochlorothiazid: Takmörkuð reynsla er af notkun hydrochlorothiazids á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Dýrarannsóknir eru ófullnægjandi. Hydrochlorothiazid fer yfir fylgju. Byggt á lyfjafræðilegum verkunarhætti hydrochlorothiazids getur verið aukin hætta á gegnflæði á milli fósturs og fylgju við notkun þess á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu, sem getur valdið áhrifum hjá fóstrum og nýburum, svo sem gulu, ójafnvægi blóðsalta og blóðflagnafæð. 10

11 Vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og blóðþurrð í gegnum fylgju (placental hypoperfusion) skal ekki nota hydrochlorothiazid við bjúg á meðgöngu, háþrýstingi á meðgöngu eða yfirvofandi fæðingarkrampa án þess að það hafi jákvæð áhrif á framgang sjúkdómsins. Ekki á að nota hydrochlorothiazid við háþrýstingi hjá þunguðum konum, nema í mjög sjaldgæfum tilfellum þegar ekki er um annan valkost að ræða. Brjóstagjöf Enalapril: Takmörkuð lyfjahvarfafræðileg gögn sýna mjög lítinn styrk í brjóstamjólk (sjá kafla 5.2). Þó þessi styrkur virðist ekki hafa klínískt gildi er ekki mælt með notkun Enalapril comp ratiopharm við brjóstagjöf fyrirbura og á fyrstu vikum eftir fæðingu, vegna fræðilegrar hættu á verkun á hjarta og æðakerfi og á nýru, og þar sem klínísk reynsla er ekki nægileg. Sé barnið eldra má íhuga notkun Enalapril comp ratiopharm hjá móður með barn á brjósti, sé meðferðin nauðsynleg fyrir móðurina og fylgst sé með hvort einhverjar aukaverkanir komi fram hjá barninu. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid skilst út í brjóstamjólk í litlu magni. Tíazíð í stórum skömmtum valda mjög aukinni þvagmyndun og geta hindrað mjólkurmyndun. Notkun Enalapril comp ratiopharm meðan á brjóstagjöf stendur er ekki ráðlögð. Ef Enalapril comp ratiopharm er notað meðan á brjóstagjöf stendur eiga skammtar að vera eins litlir og mögulegt er. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Við akstur eða notkun véla skal sjúklingurinn hafa í huga að sundl og þreyta geta komið fram (sjá kafla 4.8). 4.8 Aukaverkanir Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru svimi og þreyta. Þær voru yfirleitt vægar og leiddu venjulega ekki til þess að hætta þyrfti meðferð. Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um með Enalapril comp ratiopharm, enalaprili eða hydrochlorothiazidi einu sér í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu eru taldar upp í töflunni hér aftar. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum samkvæmt MedDRA flokkun og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100, <1/10), sjaldgæfar ( 1/1000, <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000, <1/1000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Mjög algengar Algengar Sjaldgæfar Mjög sjaldgæfar Koma örsjaldan fyrir Tíðni ekki þekkt Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra munnvatnskirtlabólga 11

12 Æxli, góðkynja, illkynja og ótilgreind Húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli (grunnfrumukrabbamein og Flöguþekjukrabbamein) Blóð og eitlar Ónæmiskerfi blóðleysi (þ.m.t. vanmyndunarblóðleysi og blóðlýsublóðleysi) daufkyrningafæð, blóðrauðalækkun, lækkuð blóðkornaskil, blóðflagnafæð, kyrningahrap, beinmergsbæling, hvítkornafæð, blóðfrumnafæð, eitlakvilli, sjálfsnæmissjúkdómar ofnæmisviðbrögð Innkirlar heilkenni óeðlilegrar seytingar þvagstemmuvaka (SIADH) Efnaskipti og næring Taugakerfi og geðræn vandamál blóðkalíumlækkun, hækkun á kólesteróli, hækkun á þríglýseríðum, aukning á þvagsýru í blóði höfuðverkur, þunglyndi, yfirlið, bragðskynstruflanir blóðsykurslækkun (sjá kafla 4.4) blóðmagnesíumlækkun, þvagsýrugigt rugl, svefnhöfgi, svefnleysi, taugaóstyrkur, náladofi, svimi, minnkuð kynhvöt hækkun á glúkósa í blóði óeðlilegir draumar, svefntruflanir, lömun (vegna blóðkalíumlækkunar), blóðkalsíumhækkun (sjá kafla 4.4.) sykurmiga eirðarleysi, svimi 12

13 Augu þokusýn gulsýni Eyru og völundarhús eyrnasuð Hjarta og æðakerfi sundl lágþrýstingur, réttstöðulágþrýstingsfall, hjartsláttartruflanir, hjartaöng, hraðtaktur Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti roði, hjartsláttarónot, hjartadrep eða heilablóðfall hugsanlega í framhaldi af alvarlegum lágþrýstingi hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4) hósti mæði nefrennsli, særindi í hálsi og hæsi, berkjukrampi/ astmi Raynauds heilkenni íferð í lungum, öndunarörðugleikar (þ.m.t. lungnabólga og lungnabjúgur), nefslímubólga, ofnæmislungnabólga (allergic alveolitis/ eosinophilic pneumonia) æðabólga með drepi (æðabólga, húðæðabólga) Meltingarfæri ógleði niðurgangur, kviðverkur, bragðskynstruflun garnastífla, brisbólga, uppköst, meltingartruflanir, hægðatregða, lystarleysi, meltingaróþægindi, munnþurrkur, magasár, vindgangur munnbólga/ munnangur, tungubólga ofsabjúgur í þörmum Lifur og gall lifrarbilun, lifrardrep (getur verið banvænt), lifrarbólga annað hvort í lifrarfrumum eða vegna gallteppu, gula, gallblöðrubólga (einkum hjá sjúklingum sem eru með gallsteinaveiki fyrir) 13

14 Húð og undirhúð útbrot (exem), ofnæmi/ ofsabjúgur, tilkynnt hefur verið um ofsabjúg í andliti, útlimum, á vörum, tungu, raddböndum og/eða barkakýli (sjá kafla 4.4) svitamyndun, kláði, ofsakláði, hárlos regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson heilkenni, skinnflagningshúðbólga, eitrunardrep í húðþekju, purpuri, helluroði í húð, roðahúð Greint hefur verið frá samsafni einkenna sem getur falið í sér sum eða öll eftirfarandi einkenni: Hita, hálhjúpsbólga (serositis), æðabólgu, vöðvaverki/ vöðvabólgu, liðverki/liðbólgu, jákvætt ANA, hækkað sökk, fjölgun rauðkyrninga og fjölgun hvítra blóðkorna. Útbrot, ljósnæmi eða önnur einkenni frá húð geta einnig komið fram. Stoðkerfi og stoðvefur vöðvakrampar liðverkir Nýru og þvagfæri vanstarfsemi í nýrum, nýrnabilun, prótínmiga þvagþurrð, millivefsnýrabólga Æxlunarfæri og brjóst getuleysi brjóstastækkun hjá körlum Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað þróttleysi þreyta lasleiki, hiti Rannsóknaniðurstöður blóðkalíumhækkun, hækkað kreatínín í sermi aukið magn þvagsýru í blóði, blóðnatríumlækkun hækkun lifrarensíma, hækkun á bilirúbíni í sermi Lýsing á völdum aukaverkunum Húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli: Byggt á fyrirliggjandi upplýsingum úr faraldsfræðilegum rannsóknum hafa komið í ljós skammtaháð tengsl við uppsafnaðan skammt milli hydrochlorothiazids og húðkrabbameins sem ekki er sortuæxli (sjá einnig kafla 4.4 og 5.1). Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 14

15 4.9 Ofskömmtun Engar sértækar upplýsingar liggja fyrir um meðferð ofskömmtunar með Enalapril comp ratiopharm. Meðferð er einkennabundin stuðningsmeðferð. Hætta skal meðferð með Enalapril comp ratiopharm og náið eftirlit haft með sjúklingunum. Ráðstafanir sem mælt er með fela í sér að framkalla uppköst, gjöf lyfjakola og gjöf hægðalosandi lyfja ef stutt er síðan töflurnar voru teknar inn. Ofþornun, truflun á blóðsaltajafnvægi og lágþrýsting skal meðhöndla með viðeigandi hætti. Enalaprilmaleat Algengustu einkenni ofskömmtunar til þessa eru lágþrýstingur, sem kemur fram um 6 klst. eftir inntöku taflnanna, samfara blokkun renín-angíótensínkerfisins og móki. Einkenni sem tengjast ofskömmtun ACE-hemla eru m.a. lost, truflun á blóðsaltajafnvægi, nýrnabilun, oföndun, hraðtaktur, hjartsláttarónot, hægsláttur, sundl, kvíði og hósti. Eftir inntöku 300 mg og 440 mg af enalaprili hefur sést þéttni enalaprils í sermi sem var annars vegar 100 sinnum og hins vegar 200 sinnum meiri en þéttni við notkun ráðlagðra skammta. Ráðlögð meðferð við ofskömmtun er gjöf ísótónísks saltvatns með innrennsli í æð. Ef blóðþrýstingsfall verður skal leggja sjúkling í læsta hliðarlegu. Íhuga má gjöf angíótensín II og/eða katekólamína með innrennsli í æð. Ef skammur tími er liðinn frá inntöku skal leitast við að fjarlægja enalaprilmaleat (t.d. framkalla uppköst, magaskolun, gjöf lyfjakola og natríum súlfats). Hægt er að fjarlægja enalaprilat úr blóðrás með blóðskilun (sjá kafla 4.4). Gangráður getur verið nauðsynlegur ef um er að ræða hægtakt sem ekki svarar meðferð. Lífsmörk, sermisþéttni salta og kreatíníns skal mæla stöðugt. Hydrochlorothiazid Algengustu einkenni ofskömmtunar eru þau sem koma fram vegna útskilnaðar blóðsalta (blóðkalíumlækkun, blóðklóríðlækkun, blóðnatríumlækkun) og ofþornun vegna öflugrar þvagræsingar. Ef digitalis er einnig gefið getur blóðkalíumlækkun aukið hjartsláttartruflanir. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: ACE-hemlar í blöndum með þvagræsilyfjum, ATC-flokkur: C09B A02 Enalapril comp ratiopharm er samsett lyf sem inniheldur ACE-hemil (enalapril) og þvagræsilyf (hydrochlorothiazid). Verkunarháttur ACE-hemill er peptídýl-tvípeptidasi sem hvetur umbreytingu angíótensín I í æðaþrengjandi angíótensín II. ACE-hömlun minnkar þéttni angíótensín II í plasma, sem veldur aukinni renínvirkni og skertri seytingu aldósteróns í plasma. Enalapril hefur blóðþrýstingslækkandi áhrif, einnig hjá sjúklingum með lág reníngildi. Hydrochlorothiazid er þvagræsilyf með blóðþrýstingslækkandi verkun, sem eykur renínvirkni í plasma. Verkunarháttur blóðþrýstingslækkandi áhrifa tíazíða er ekki þekktur. Hydrochlorothiazid hefur ekki áhrif á eðlilegan blóðþrýsting. Í klínískum rannsóknum hefur gjöf samsetningar enalaprils og hydrochlorothiazids valdið meiri blóðþrýstingslækkun en hvort lyf gerir við einlyfjameðferð. 15

16 Enalaprilhluti Enalapril comp ratiopharm minnkar venjulega kalíumtapið sem hydrochlorothiazid veldur. Klínísk verkun og öryggi Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) var samsett meðferð með ACE-hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð. ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON-D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki. Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð. Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka. Þess vegna skal ekki nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinnning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með ACE-hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall voru algengari hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu. Húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli: Byggt á fyrirliggjandi upplýsingum úr faraldsfræðilegum rannsóknum hafa komið í ljós skammtaháð tengsl við uppsafnaðan skammt milli hydrochlorothiazids og húðkrabbameins sem ekki er sortuæxli. Ein rannsókn tók til hóps sem náði yfir tilvik um grunnfrumukrabbamein og flöguþekjukrabbamein parað við og einstaklinga í viðmiðunarþýði, talið í sömu röð. Mikil notkun hydrochlorothiazids ( mg uppsafnað) tengdist leiðréttu líkindahlutfalli (adjusted odds ratio (OR)) sem var 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) fyrir grunnfrumukrabbamein og 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) fyrir flöguþekjukrabbamein. Skýr skammtaháð tengsl við uppsafnaðan skammt sáust fyrir bæði grunnfrumukrabbamein og flöguþekjukabbamein. Önnur rannsókn sýndi hugsanleg tengsl milli varakrabbameins (flöguþekjukrabbameins) og útsetningar fyrir hydrochlorothiazidi: 633 tilvik um varakrabbamein parað við einstaklinga í viðmiðunarþýði, þar sem notað var áhættumiðað úrtak (risk-set sampling strategy). Sýnt var fram á skammtaháð tengsl við uppsafnaðan skammt með leiðréttu líkindahlutfalli OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sem jókst upp í OR 3,9 (3,0-4,9) við mikla notkun (~ mg) og OR 7,7 (5,7-10,5) fyrir stærsta uppsafnaðan skammt (~ mg) (sjá einnig kafla 4.4). 5.2 Lyfjahvörf Enalapril Frásog Eftir inntöku frásogast enalaprilmaleat hratt og nær hámarkssermisþéttni eftir eina klst. Reiknað út frá því sem skilst út með þvagi frásogast 60-70% af enalaprili eftir inntöku. Fæða í meltingarvegi hefur ekki áhrif á frásog enalaprils. 16

17 Eftir að enalapril frásogast er það hratt og að miklu leyti vatnsrofið í enalaprilat, sem er öflugur ACEhemill. Hámarkssermisþéttni enalaprilats næst u.þ.b. 4 klst. eftir inntöku enalaprils. Umfang frásogs og vatnsrofs enalaprils er eins fyrir mismunandi skammta innan ráðlags skammtabils. Brotthvarf Enalapril er aðallega skilið út um nýru. Meginþættirnir í þvagi eru enalaprilat, sem er u.þ.b. 40% af skammtinum, og óumbrotið enalapril. Engar vísbendingar eru um önnur mikilvæg umbrot enalaprils en vatnsrof þess í enalaprilat. Sermisþéttniferill enalaprils sýnir lengdan lokafasa, sem virðist vera tengdur bindingu þess við ACE. Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi næst jafnvægi á sermisstyrk enalaprilats eftir 4 daga meðferð með enalaprili einu sinni á dag. Eftir endurtekna skammta er virkur helmingunartími enalaprils (eftir uppsöfnun)11 klst. Sérstakir sjúklingahópar Vatnsrof enalaprils í virka umbrotsefni þess getur verið seinkað hjá sjúklingum með skorpulifur. Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er útsetning fyrir enalaprili og enalaprilati aukin. Hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun ml/mín. var flatarmál enalaprilats undir ferli (AUC) við jafnvægi (steady state) u.þ.b. helmingi stærra (tvöfalt) heldur en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi eftir gjöf 5 mg einu sinni á dag. Við verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatíníns <30 ml/mín.) var AUC u.þ.b. áttfalt og virkur helmingunartími enalaprilats eftir marga skammta er lengdur. Hægt er að fjarlægja enalaprilat úr blóðrásinni með blóðskilun. Brjóstagjöf: Eftir að stakir 20 mg skammtar voru teknir inn af fimm konum eftir barnsburð var hámarksgildi enalaprils í mjólk að meðaltali 1,7 µg/l (á bilinu 0,54 til 5,9 µg/l) 4-6 tímum eftir inntöku. Hámarksgildi enalaprilats var að meðaltali 1,7 µg/l (á bilinu 1,2 til 2,3 µg/l), hámarkið kom fram á breytilegum tíma yfir sólarhringinn. Sé stuðst við upplýsingar um hámarksgildi í mjólk er áætlað að brjóstmylkingur, sem eingöngu nærist á móðurmjólk, fái að hámarki 0,16% af skammti móður, leiðrétt fyrir líkamsþyngd. Hjá konu sem tekið hafði inn 10 mg af enalaprili daglega í 11 mánuði var hámarksgildi enalaprils í mjólk 2 µg/l fjórum tímum eftir inntöku og hámarksgildi enalaprilats 0,75 µg/l um níu tímum eftir inntöku. Heildarmagn enalaprils og enalaprilats sem mældist í mjólk á sólarhring var annars vegar 1,44 µg/l og hins vegar 0,63 µg/l. Fjórum klst. eftir stakan enalaprilskammt, 5 mg hjá einni móður og 10 mg hjá tveimur mæðrum, var enalaprilat ekki mælanlegt í brjóstamjólk (<0,2 µg/l), enalapril var ekki mælt í blóði. Hydrochlorothiazid Frásog Aðgengi hydrochlorothiazids er um 60-80%. Samtímis inntaka fæðu eykur frásogið að einhverju marki (u.þ.b. 15%). Dreifing Hydrochlorothiazid fer yfir fylgju en ekki yfir blóð-heilaþröskuld. Umbrot/brotthvarf Helmingunartími hydrochlorothiazids í plasma er 5,6 til 14,8 klst. Hydrochlorothiazid er ekki umbrotið en er skilið hratt út um nýru. Yfir 61% af skammtinum er skilinn út óbreyttur á 24 klst. Sérstakir sjúklingahópar: Helmingunartíminn er lengri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Enalapril/hydrochlorothiazid 17

18 Frásog Endurteknir skammtar af enalaprilmaleati og hydrochlorothiazidi, sem teknir eru á sama tíma, hafa aðeins óveruleg áhrif á aðgengi efnanna tveggja. Samsetta taflan er líffræðilega jafngild samtímisgjöf innihaldsefnanna tveggja. 5.3 Forklínískar upplýsingar Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Rannsóknir á eiturverkun á æxlun benda til að enalapríl hafi engin áhrif á frjósemi og æxlun hjá rottum, auk þess sem efnið sé ekki vansköpunarvaldandi. Í rannsóknum þar sem lyfið var gefið kvenkyns rottum fyrir mökun og á meðgöngu sást aukin tíðni dauða hjá ungviði meðan á spenagjöf stóð. Sýnt hefur verið fram á að efnið fer yfir fylgju og í mjólk. ACE-hemlar hafa reynst valda skaðlegum áhrifum seint á fósturþroska, sem leiðir til fósturdauða og vansköpunar, einkum á höfuðkúpu. Einnig hefur verið tilkynnt um eituráhrif á fóstur, vaxtarskerðingu í móðurkviði og opna fósturæð. Þessi þroskafrávik eru talin vera að hluta til vegna beinna áhrifa ACEhemla á renín-angíótensínkerfi fóstursins og að hluta til vegna blóðþurrðar, sem verður vegna lágþrýstings móður og minnkar blóðflæði á milli fósturs og fylgju og flæði súrefnis og næringar til fóstursins, áhrif sem hafa einkum áhrif á höfuðkúpuna. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Laktósaeinhýdrat Maíssterkja Forhleypt sterkja Natríumvetniskarbónat Talkúm Magnesíumsterat 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. 6.5 Gerð íláts og innihald Ál/OPA/ál/PVC- þynnupakkningar. 14, 20, 28, 28x1, 30, 30x1, 56, 60, 98, 98x1, 100, 100x1 töflur Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 18

19 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Engin sérstök fyrirmæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI ratiopharm Oy PL Espoo Finnland 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/13/087/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 24. október DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 7. desember