PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcription

1 PRILOG I. SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1

2 Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio NAZIV LIJEKA Imnovid 1 mg tvrde kapsule Imnovid 2 mg tvrde kapsule Imnovid 3 mg tvrde kapsule Imnovid 4 mg tvrde kapsule 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Imnovid 1 mg tvrde kapsule Jedna tvrda kapsula sadrži 1 mg pomalidomida. Imnovid 2 mg tvrde kapsule Jedna tvrda kapsula sadrži 2 mg pomalidomida. Imnovid 3 mg tvrde kapsule Jedna tvrda kapsula sadrži 3 mg pomalidomida. Imnovid 4 mg tvrde kapsule Jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg pomalidomida. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Tvrda kapsula. Imnovid 1 mg tvrda kapsula Tamnoplava neprozirna kapica i žuto neprozirno tijelo, s otisnutim POML bijelom tintom i 1 mg crnom tintom, veličine 4, tvrda želatinska kapsula. Imnovid 2 mg tvrda kapsula Tamnoplava neprozirna kapica i narančasto neprozirno tijelo, s otisnutim POML 2 mg bijelom tintom, veličine 2, tvrda želatinska kapsula. Imnovid 3 mg tvrda kapsula Tamnoplava neprozirna kapica i zeleno neprozirno tijelo, s otisnutim POML 3 mg bijelom tintom, veličine 2, tvrda želatinska kapsula. Imnovid 4 mg tvrda kapsula Tamnoplava neprozirna kapica i plavo neprozirno tijelo, s otisnutim POML 4 mg bijelom tintom, veličine 2, tvrda želatinska kapsula. 2

3 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Imnovid u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije. 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma. Doziranje Preporučena početna doza pomalidomida iznosi 4 mg jedanput na dan i uzima se peroralno od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza deksametazona je 40 mg jedanput na dan i uzima se peroralno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog terapijskog ciklusa. Doziranje se nastavlja ili mijenja temeljem kliničkih i laboratorijskih nalaza. U slučaju progresije bolesti potrebno je prekinuti liječenje. Prilagodba doze pomalidomida ili prekid liječenja Upute za prekid primjene i smanjenje doze pomalidomida zbog hematoloških nuspojava navedene su u tablici niže: Upute za prilagodbu doze pomalidomida Toksičnost Prilagodba doze Neutropenija ABN* < 0,5 x 10 9 /l ili febrilna neutropenija Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno (vrućica 38,5 C i ABN <1 x 10 9 /l) pratiti KKS**. Oporavak ABN na 1 x 10 9 /l Kod svakog sljedećeg pada na <0,5 x 10 9 /l Oporavak ABN na 1 x 10 9 /l Trombocitopenija Broj trombocita < 25 x 10 9 /l Oporavak broja trombocita na 50 x 10 9 /l Kod svakog sljedećeg pada na < 25 x 10 9 /l Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od 3 mg na dan. Prekinuti liječenje pomalidomidom. Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za 1 mg manjoj od prethodne doze. Prekinuti liječenje pomalidomidom, tjedno pratiti KKS**. Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi od 3 mg na dan. Prekinuti liječenje pomalidomidom. Oporavak broja trombocita na 50 x 10 9 /l *ABN apsolutni broj neutrofila; **KKS kompletna krvna slika Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi za 1 mg manjoj od prethodne doze. 3

4 Za započinjanje novog ciklusa pomalidomida, broj neutrofila mora biti 1 x 10 9 /l, a broj trombocita mora biti 50 x 10 9 /l. U slučaju neutropenije, liječnik treba razmotriti primjenu čimbenika rasta. Kod ostalih nuspojava 3. ili 4. stupnja za koje se smatra da su povezane s pomalidomidom, prekinite liječenje i ponovno ga započnite dozom manjom za 1 mg od prethodne doze nakon što se nuspojava, prema procjeni liječnika, povuče na stupanj 2. Ako nuspojave nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, onda je potrebno prekinuti primjenu lijeka. U slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja treba razmotriti privremeni prekid ili ukidanje primjene pomalidomida. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), i s primjenom se ne smije ponovo započeti nakon što se jednom ukine zbog ovih reakcija. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Upute za prilagodbu doze deksametazona Toksičnost Prilagodba doze Dispepsija =1. do 2. stupnja Održavati dozu i liječiti blokatorima histaminskih H2 receptora ili ekvivalentnim lijekom. Ako simptomi potraju, smanjiti dozu za jednu razinu. Dispepsija 3. stupnja Edem 3. stupnja Konfuzija ili promjena raspoloženja 2. stupnja Mišićna slabost 2. stupnja Hiperglikemija 3. stupnja Akutni pankreatitis Drugo nuspojave 3. stupnja povezane s deksametazonom Prekinuti dozu dok se simptomi ne stave pod kontrolu. Pri ponovno započetom liječenju, dodati H2 blokator ili ekvivalent i smanjiti za jednu razinu doze. Primijeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozu za jednu razinu. Prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku. Kada se liječenje opet nastavi smanjiti dozu za jednu razinu. Prekinuti liječenje dok se ne postigne mišićna slabost 1. stupnja. Kada se liječenje opet nastavi smanjiti dozu za jednu razinu. Smanjiti dozu za jednu razinu. Liječiti inzulinom ili peroralnim hipoglikemicima prema potrebi. Ukinuti liječenje bolesnika deksametazonom. Prekinuti liječenje deksametazonom dok se nuspojave ne povuku do 2. stupnja. Nastaviti dozom smanjenom za jednu razinu. Razine smanjenja doze deksametazona: Razine smanjenja doze (dob 75 godina): početna doza 40 mg; 1. razina doze 20 mg; 2. razina doze 10 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja. Razine smanjenja doze (dob >75 godina): početna doza 20 mg; 1. razina doze 12 mg; 2. razina doze 8 mg 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28- dnevnog ciklusa liječenja. Ako se oporavak od toksičnosti produlji više od 14 dana, dozu deksametazona smanjiti za jednu razinu doze. 4

5 Posebne populacije Starije osobe Nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U bolesnika u dobi od >75 godina, početna doza deksametazona je 20 mg jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. Oštećenje funkcije jetre Bolesnici s ukupnim bilirubinom u serumu > 2,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Oštećenje funkcije jetre ima skromni učinak na farmakokinetiku pomalidomida (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre definiranim na temelju Child-Pugh kriterija, prilagodba početne doze pomalidomida nije potrebna. Ipak, bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava i, prema potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti primjenu pomalidomida. Oštećenje funkcije bubrega U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U dane kad je primijenjena hemodijaliza, bolesnici trebaju uzeti svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize. Pedijatrijska populacija Nema relevantne primjene pomalidomida u djece u dobi od 0 do 17 godina za indikaciju multiplog mijeloma. Način primjene Peroralna primjena. Imnovid tvrde kapsule treba uzimati peroralno u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati (vidjeti dio 6.6). Kapsule treba progutati odjednom, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje. Ako bolesnik jedan dan zaboravi uzeti dozu pomalidomida, sljedeći dan ne smije uzeti veću dozu kako bi nadoknadio propuštenu, već uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan. Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule. 4.3 Kontraindikacije Trudnoća. Žene reproduktivne dobi, osim kada su zadovoljeni svi uvjeti Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). Muški bolesnici koji se ne mogu pridržavati traženih mjera kontracepcije (vidjeti dio 4.4). Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Teratogenost Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3). Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi. 5

6 Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija: dob 50 godina te prirodno amenoroična tijekom 1 godine (amenoreja nakon kemoterapije ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal) prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice. Savjetovanje Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi: žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i 4 tjedna nakon završetka liječenja čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon negativnog testa na trudnoću shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida. Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti: da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete. Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi tijekom liječenja. Kao mjera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije, primjerice u slučaju oštećenja funkcije jetre, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete: razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom trajanja liječenja, tijekom prekida doze i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. To uključuje muškarce kojima je učinjena vazektomija koji moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida. shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta. Kontracepcija Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije 4 tjedna prije terapije, tijekom i 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja se će se potvrđivati mjesečno. Ako za 6

7 bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati. Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim: implantat intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela depo preparat medroksiprogesteron acetata podvezivanje jajovoda spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel). Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5). Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom. Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom. Testiranje na trudnoću U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 miu/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja. Prije početka liječenja Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom. Praćenje i završetak liječenja Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati svaka 4 tjedna, uključujući 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek. Dodatne mjere opreza Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku nakon završetka liječenja. Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih prekida liječenja) i 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom. 7

8 Edukacijski materijali, ograničenja kod propisivanja i izdavanja lijeka Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka terapije te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili njezin ekvivalent u skladu s postojećim nacionalnim sustavom kartica za bolesnika. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je nacionalni sustav kontrolirane distribucije. Kako bi se na nacionalnom teritoriju nadzirala uporaba izvan odobrenih indikacija, taj sustav kontrolirane distribucije uključuje upotrebu kartica za bolesnika i/ili njezinog ekvivalenta za kontrolu propisivanja ili izdavanja lijeka i prikupljanje detaljnih podataka u vezi s indikacijom. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati u roku od 7 dana od propisivanja i nakon medicinski nadziranog negativnog rezultata testa na trudnoću. Ženama reproduktivne dobi recept može vrijediti najviše 4 tjedna, a svim drugim bolesnicima najviše 12 tjedana. Hematološki događaji Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba provjeravati na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana te mjesečno nakon toga. Može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta. Tromboembolijski događaji U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident). Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu. Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno. Periferna neuropatija Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom potreban je odgovarajući oprez. 8

9 Značajni poremećaj srčane funkcije Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Događaji zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca i edem pluća (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma zatajenja srca. Sindrom lize tumora Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza. Druge primarne maligne bolesti Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje. Alergijske reakcije i teške kožne reakcije Uz primjenu pomalidomida zabilježeni su angioedem i teške dermatološke reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Liječnici trebaju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Pomalidomid se mora ukinuti u slučaju eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako postoji sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima te se više ne smije uvoditi u liječenje nakon prekida zbog navedenih reakcija. Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema. Omaglica i konfuzija Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika. Intersticijska bolest pluća (IBP) Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika. Poremećaji funkcije jetre U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene 9

10 pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano. Infekcije Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom. Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-hbc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije. Sadržaj natrija Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Učinak pomalidomida na druge lijekove Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije lijekova zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija lijekova, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost). Učinak drugih lijekova na pomalidomid Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat P-glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Deksametazon Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam. Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina tijekom liječenja. 10

11 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Trudnoća Očekuje se da će pomalidomid imati teratogni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće, vidjeti dio 4.3 i dio 4.4. Dojenje Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava od pomalidomida u dojenčadi, mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Plodnost Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvni nakon primjene skotnim ženkama kunića, vidjeti dio Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Pomalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u 3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%). Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom. 11

12 Tablični popis nuspojava Sve nuspojave i nuspojave 3. ili 4. stupnja primijećene kod bolesnika liječenih pomalidomidom s deksametazonom navedene su u nastavku u Tablici 1 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Zabilježene učestalosti nuspojava su one u skupini ispitivanja CC-4047-MM-003 koja je primala pomalidomid s deksametazonom (n=302) te iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake klasifikacije organskog sustava i skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definirane u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte ( 1/10), česte ( 1/100 i <1/10), manje česte ( 1/1000 i <1/100). Tablica 1. Nuspojave uočene u bolesnika liječenih pomalidomidom plus deksametazonom Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam Sve nuspojave/učestalost Nuspojave stupnja/učestalost Infekcije i infestacije Vrlo često pneumonija (bakterijske, virusne i gljivične infekcije, uključujući oportunističke infekcije) neutropenijska sepsa, bronhopneumonija, bronhitis, infekcija dišnih puteva, infekcija gornjih dišnih puteva, nazofaringitis, herpes zoster neutropenijska sepsa, pneumonija (bakterijske, virusne i gljvične infekcije, uključujući oportunističke infekcije), bronhopneumonija, infekcija dišnih puteva, infekcija gornjih dišnih puteva Manje često Bronhitis, herpes zoster Nepoznato reaktivacija hepatitisa B Nepoznato reaktivacija hepatitisa B Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava Poremećaji imunološkog sustava Manje često karcinom bazalnih stanica kože, karcinom pločastih stanica kože Vrlo često neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija febrilna neutropenija, pancitopenija* angioedem*, urtikarija* Manje često karcinom bazalnih stanica kože, karcinom pločastih stanica kože Vrlo često neutropenija, trombocitopenija, anemija febrilna neutropenija, leukopenija pancitopenija* Manje često angioedem*, urtikarija* 12

13 Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam Sve nuspojave/učestalost Nuspojave stupnja/učestalost Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često smanjen apetit hiperkalemija, hiponatremija, hiperuricemija* hiperkalemija, hiponatremija, hiperuricemija* Manje često smanjen apetit, sindrom lize tumora* Manje često sindrom lize tumora* Psihijatrijski poremećaji Poremećaji živčanog sustava Poremećaji uha i labirinta konfuzno stanje snižena razina svijesti, periferna senzorna neuropatija, omaglica, tremor, intrakranijalno krvarenje* Manje često cerebrovaskularni akcident* vrtoglavica konfuzno stanje snižena razina svijesti Manje često periferna senzorna neuropatija, omaglica, tremor, cerebrovaskularni akcident*,, intrakranijalno krvarenje* vrtoglavica Srčani poremećaji Krvožilni poremećaji zatajenje srca*, fibrilacija atrija*, infarkt miokarda* duboka venska trobmoza zatajenje srca*, fibrilacija atrija* Manje često infarkt miokarda* Manje često duboka venska tromboza Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često dispneja, kašalj plućna embolija, epistaksa*, intersticijska bolest pluća* dispneja Manje često plućna embolija, kašalj, epistaksa*, intersticijska bolest pluća* 13

14 Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam Sve nuspojave/učestalost Nuspojave stupnja/učestalost Poremećaji probavnog sustava Vrlo često proljev, mučnina, konstipacija proljev, povraćanje, konstipacija povraćanje, gastrointestinalno krvarenje Manje često Mučnina, gastrointestinalno krvarenje Poremećaji jetre i žuči Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često hiperbilirubinemija, hepatitis* osip, pruritus Nepoznato reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima* toksična epidermalna nekroliza* Stevens-Johnsonov sindrom* Vrlo često bol u kostima, grčevi u mišićima zatajenje bubrega, urinarna retencija Manje često hiperbilirubinemija osip Nepoznato reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima* toksična epidermalna nekroliza* Stevens-Johnsonov sindrom* bol u kostima Manje često grčevi u mišićima zatajenje bubrega Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol u zdjelici Vrlo često umor, pireksija, periferni edemi Manje često urinarna retencija bol u zdjelici umor, pireksija, periferni edemi 14

15 Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam Sve nuspojave/učestalost Nuspojave stupnja/učestalost Pretrage snižen broj neutrofila, snižen broj bijelih krvnih stanica, snižen broj trombocita, povišena alanin aminotransferaza, povišena mokraćna kiselina u krvi* snižen broj neutrofila, snižen broj bijelih krvnih stanica, snižen broj trombocita, povišena alanin aminotransferaza Manje često povišena mokraćna kiselina u krvi* *Zabilježeno iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalosti su određene na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja. Opis odabranih nuspojava Teratogenost Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se pomalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak pomalidomida na ljude (vidjeti dio 4.4). Neutropenija i trombocitopenija Neutropenija se javila u 45,3% bolesnika koji su primali pomalidomid s niskom dozom deksametazona (Pom + LD-Dex) i 19,5% bolesnika koji su primali visoke doze deksametazona (HD- Dex). Neutropenija je bila 3. ili 4. stupnja u 41,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex u usporedbi s 14,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, neutropenija je rijetko bila ozbiljna (2,0% bolesnika), nije dovela do prestanka liječenja, a bila je povezana s prekidom liječenja u 21,0% bolesnika i sniženjem doze kod 7,7% bolesnika. Febrilnu neutropeniju (FN) razvilo je 6,7% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i nijedan bolesnik koji je primao visoke doze deksametazona. Sve su bile zabilježene kao stupanj 3 ili 4. FN je bila zabilježena kao ozbiljna u 4,0% bolesnika. FN je bila povezana s prekidom doziranja u 3,7% bolesnika, sniženjem doze u 1,3% bolesnika i nije bilo prestanka liječenja. Trombocitopenija je nastala u 27,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex te 26,8% bolesnika koji su primali HD-Dex. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stupnja u 20,7% bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex te u 24,2% bolesnika liječenih s HD-Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex trombocitopenija je bila ozbiljna u 1,7% bolesnika, dovela je do sniženja doze u 6,3% bolesnika, do prekida doziranja u 8% bolesnika te do prestanka liječenja u 0,7% bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Infekcija Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost; nastala je u 55,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 48,3% bolesnika koji su primali HD-Dex. Približno je polovica tih infekcija bila 3. ili 4. stupnja; 24,0% u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 22,8% bolesnika koji su primali HD- Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, pneumonija i infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće zabilježene infekcije (u 10,7% odnosno 9,3% bolesnika), s time da se od zabilježenih infekcija 24,3% odnosilo na ozbiljne i smrtonosne infekcije (5. stupnja) nastale u 2,7% liječenih bolesnika. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, infekcije su dovele obustavljanja terapije u 2,0% bolesnika, do prekida liječenja u 14,3% bolesnika i sniženja doze u 1,3% bolesnika. 15

16 Tromboembolijski događaji Vensku emboliju ili trombozu (VTE) imalo je 3,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 2,0% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u 1,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i ni u jednog bolesnika koji je primao HD-Dex. U bolesnika liječenih Pom + LD-Dex, VTE je zabilježena kao ozbiljna nuspojava u 1,7% bolesnika, reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima, a VTE nije bila povezana s prekidom terapije. Profilaksa acetilsalicilnom kiselinom (i drugim antikoagulansima u visokorizičnih bolesnika) bila je obavezna za sve bolesnike tijekom kliničkih ispitivanja. Antikoagulantna terapija je preporučena, osim u slučaju kontraindikacija (vidjeti dio 4.4). Periferna neuropatija Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija, većinom 1. ili 2. stupnja, javila se u 12,3% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 10,7% bolesnika koji su primali HD-Dex. Reakcije 3. ili 4. stupnja javile su se u 1,0% bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i u 1,3% bolesnika koji su primali HD-Dex. U bolesnika liječenih s Pom + LD-Dex, periferna neuropatija nije bila zabilježena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima, a periferna neuropatija je dovela do prekida terapije u 0,3% bolesnika (vidjeti dio 4.4). Medijan vremena do početka neuropatije iznosio je 2,1 tjedan (raspon 0,1-48,3 tjedna). Medijan vremena do početka bio je kraći u bolesnika koji su primali HD-Dex u usporedbi s onima koji su primali Pom + LD-Dex (1,3 nasuprot 2,1 tjedna). Medijan vremena do povlačenja iznosio je 22,4 tjedna u bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 13,6 tjedana u bolesnika koji su primali HD-Dex. Niža granica 95%-tnog CI bila je 5,3 tjedna u bolesnika liječenih Pom + LD-Dex i 2,0 tjedna u bolesnika koji su primali HD-Dex. Krvarenje Hemoragijski poremećaji zabilježeni su uz primjenu pomalidomida, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika kao što je istodobna primjena lijekova koji povećavaju sklonost krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje. Alergijske reakcije i teške kožne reakcije Uz primjenu pomalidomida prijavljeni su angioedem i teške kožne reakcije, uključujući Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem lenalidomidom ili talidomidom ne smiju primati pomalidomid (vidjeti dio 4.4). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza, a u bolesnika s multiplim mijelomom doze od 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. U ispitivanjima je uočeno da se pomalidomid uklanja hemodijalizom. U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje. 16

17 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX06. Mehanizam djelovanja Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid. Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer, NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima. Također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica. Klinička djelotvornost i sigurnost Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom evaluirane su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazoma (Pom + LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala Pom + LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon godina). Bolesnici u skupini koja je primala Pom + LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od > 75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona. S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti. Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema kriterijima međunarodne radne skupine za mijelom (International Myeloma Working Group, IMWG-kriteriji). U analizi ITT populacije (engl. intention-to-treat; populacija predviđena za liječenje) medijan razdoblja PFS-a prema procjeni Independent Review Adjudication Committee (IRAC) a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je 8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz EFS od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana. PFS je evaluiran u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je općenito bio u skladu s onim u analizi ITT populacije u obje terapijske skupine. PFS u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 2, odnosno na slici 1. 17

18 Udio bolesnika Tablica 2: Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju IMWG-kriterija (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije) Pom + LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) cenzurirani, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) s progresijom/umrli, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni) medijan a 15,7 8,0 dvostrani 95% CI b [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95% 0,45 [0,35; 0,59] CI c dvostrana p-vrijednost log rang testa d <0,001 Napomena: CI=interval pouzdanosti; IRAC=neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja; NP=ne može se procijeniti. a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b 95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja. c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi ( 75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jednu od te dvije djelatne tvari) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2). d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu. Podaci do: 07. rujna Slika 1. Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema IMWG-kriterijima (stratificirani log rang test) (analiza ITT populacije) 1,0 0,8 HD-DEX POM+LD-DEX 0,6 0,4 0,2 0,0 POM+LD-DEX vs HD-DEX Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana) HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59) Događaji: POM+LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/ Podaci do: 07. rujna Preživljenje bez progresije bolesti (tjedni) Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom + LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom + LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9). Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (± 5,72%) u skupini Pom + LD-Dex i 28,4% 18

19 Udio bolesnika (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p< 0,001). Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 3, odnosno na slici 2. Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom + LD-Dex. Tablica 3: Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije Statistika Pom + LD-Dex (N=302) HD-Dex (N=153) N 302 (100,0) 153 (100,0) cenzurirani n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) umrli n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) vrijeme preživljenja (tjedni) medijan a NP 34,0 dvostrani 95% CI b omjer hazarda (Pom + LD-Dex:HD-Dex) [dvostrani 95% CI c ] [48,1; NP] [23,4; 39,9] 0,53 [0,37; 0,74] dvostrana p-vrijednost log rang testa d <0,001 Napomena: CI=interval pouzdanosti. NP=ne može se procijeniti. a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b 95% interval pouzdanosti za medijan ukupnog razdoblja preživljenja. c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda u terapijskim skupinama. d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log rang testu. Podaci do: 07. rujna Slika 2: 1,0 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije) HD-DEX POM+LD-DEX 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 POM+LD-DEX vs HD-DEX Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana) HR (95% CI) 0,53 (0,37; 0,74) KM medijan: POM+LD-DEX = NP [48,1, NP] KM medijan: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,9] Događaji: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/ Podaci do: 07. rujna Ukupno preživljenje (tjedni) 19

20 Pedijatrijska populacija Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pomalidomida u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sustavna izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%. Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije smanjujući srednju vrijednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8%-tno smanjenje srednje vrijednosti AUC-a. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane. Distribucija Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji. Biotransformacija Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [ 14 C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi. Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Primjena pomalidomida u pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duhana inducira izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan učinak na izloženost pomalidomidu u usporedbi s izloženošću pomalidomidu opaženoj u nepušača. Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije lijekova kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva. 20