Prilog I. Popis naziva, farmaceutskih oblika, jačina lijekova, puteva primjene i nositelja odobrenja u državama članicama

Transcription

1 Prilog I Popis naziva, farmaceutskih oblika, jačina lijekova, puteva primjene i nositelja odobrenja u državama članicama 1

2 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Austrija Forest Pharma B.V. Newtonlaan BH Utrecht The Netherlands Colistin Forest - Trockenstechampullen mit Lösungsmittel IU prašak i otapalo za suspenziju za injekciju, otopina za u mišić,, Austrija Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung infuziju Austrija Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Colistin Xellia 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung injekciju/infuziju Austrija Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Tadim 1 Million I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler Austrija PARI Pharma GmbH Moosstrasse Starnberg Germany ColiFin 1 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler 2

3 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Austrija PARI Pharma GmbH Moosstrasse Starnberg Germany ColiFin 2 Mio. I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler IU prašak za otopinu za Belgija Forest Laboratories UK Ltd. Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL Colistineb IE injekciju/infuziju, Belgija Forest Laboratories UK Ltd. Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL Colistineb IE IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju, Bugarska Alvogen IPCo.S.ar. I. 5 Rue Heienhaff Senningerberg L-1736 Luxembourg Colistin Alvogen injekciju/infuziju 3

4 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Bugarska Alvogen IPCo.S.ar. I. 5 Rue Heienhaff Senningerberg L-1736 Luxembourg Colistin Alvogen IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju Hrvatska Altamedics d.o.o. Karlovačka cesta 24a, Zagreb Croatia Colixin 1 milijun IU prašak za otopinu za injekciju injekciju Republika Češka Danska Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford Kent DA2 6SL Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Colomycin injekce IU injekciju/infuziju ili otopinu za, Promixin IU otopina za 4

5 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Danska Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin infuziju Danska Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Colistimethatnatrium "Xellia" injekciju/infuziju Francuska Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard R. Rolland Paris France COLIMYCINE 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur IU prašak i otapalo za otopinu za Francuska Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard R. Rolland Paris France COLIMYCINE U.I., poudre et solvant pour solution injectable IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju 5

6 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Francuska Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT TADIM 1 million d'unités internationales (UI) poudre pour solution pour inhalation par nébuliseur Njemačka Forest Laboratories Nederland B.V. Newtonlaan BH Utrecht The Netherlands Colistin CF IU prašak i otapalo za otopinu za Njemačka InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Straße Heppenheim Germany Colistimethat-Natrium Infectopharm I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionsoder Infusionslösung injekciju/infuziju Njemačka InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Straße Heppenheim Germany Colistimethat-Natrium Infectopharm I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionsoder Infusionslösung injekciju/infuziju 6

7 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Njemačka Bicentennial Building Southern Gate Chichester PO19 8EZ Promixin 1 MI.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler Njemačka Bicentennial Building Southern Gate Chichester PO19 8EZ Promixin 1 MI.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einer Infusionslösung infuziju Grčka NORMA HELLAS AE 54 Menandrou str Athens Greece COLISTIN/NORMA injekciju intramuscular use Grčka NORMA HELLAS AE 54 Menandrou str Athens Greece COLISTIN/NORMA IU prašak i otapalo za otopinu za Grčka NORMA HELLAS AE 54 Menandrou str Athens Greece COLISTIN/NORMA infuziju 7

8 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Grčka NORMA HELLAS AE 54 Menandrou str Athens Greece COLISTIN/NORMA IU prašak za otopinu za infuziju Grčka ALLERTEC HELLAS AE 74 Karamanli str , Kalamaria, Thessaloniki Greece TADIM IU prašak i otapalo za otopinu za Mađarska Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL COLOMYCIN injekciju/infuziju, prašak za otopinu za, Mađarska Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL COLOMYCIN IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju, prašak za otopinu za, 8

9 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Island Alvogen IPCo S.à.r.l., 5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg Luxembourg Colistimethate Alvogen injekciju ili infuziju Island Alvogen IPCo S.à.r.l., 5 Rue Heienhaff, L-1736 Senningerberg Luxembourg Colistimethate Alvogen IU prašak za otopinu za injekciju ili infuziju Irska Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL Colomycin Injection 1 million International Units. Powder for solution for injection, infusion or inhalation injekciju, infuziju ili inhalaciju, Irska Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL Colomycin Injection 2 million International Units. Powder for solution for injection, infusion or inhalation IU prašak za otopinu za injekciju, infuziju ili inhalaciju, 9

10 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Irska Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin, 1 million International Units (IU), Powder for Nebuliser Solution Italija UCB Pharma S.p.A.Via Gadames Milano (MI) Italy COLIMICINA IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju u mišić Italija PARI Pharma GmbH Moosstrasse Starnberg Germany COLFINAIR Italija PARI Pharma GmbH Moosstrasse Starnberg Germany COLFINAIR IU prašak za otopinu za 10

11 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Italija Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT PROMIXIN Luksemburg Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Tadim Malta Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL Colomycin Injection 1million International Units powder for solution for injection, infusion or inhalation injekciju/infuziju/ inhalaciju, Norveška Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Colistimethate Xellia infuziju 11

12 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Norveška Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin za nos Norveška Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin infuziju Poljska Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A. 2, A. Fleminga Str Warsaw Poland Colistin TZF injekciju, infuziju ili inhalaciju u mišić,, Poljska Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin 12

13 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Portugal Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus Amadora Portugal Colistina Generis injekciju ili za otopinu za, Portugal Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais Portugal Colixin IU prašak za otopinu za injekciju ili za otopinu za, Portugal Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais Portugal Colixin injekciju ili za otopinu za, Portugal Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin Rumunjska S.C. ANTIBIOTICE S.A., Str. Valea Lupului nr Iaşi România COLISTINĂ ANTIBIOTICE UI, injekciju/infuziju 13

14 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Rumunjska Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Colistimetat sodic Xellia 1 milion unităţi internaţionale (U.I.) injekciju/infuziju Republika Slovačka sanofi-aventis Slovakia s.r.o. Einsteinova Bratislava Slovak Republic Colimycine injekciju, u mišić Republika Slovačka Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL KOLOMYCÍN INJEKCIA 1 milión IU injekciju/infuziju/ inhalaciju, Republika Slovačka Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL KOLOMYCÍN INJEKCIA 2 milión IU IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju/ inhalaciju, 14

15 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Španjolska GES GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A. Cólquide, 6 - Portal 2, 1º-Oficina F Las Rozas (Madrid) Spain Colistimetato de sodio GES 1 MUI polvo para solución inyectable/para inhalación por nebulizador injekciju, prašak za otopinu za, Španjolska Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin 1 millón de Unidades Internacionales (UI) polvo para solución para inhalación por nebulizador Španjolska Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, lote 101 Cascais Portugal Colixin 1 MUI polvo para solución inyectable o para solución para inhalación por nebulizador injekciju, prašak za otopinu za, Švedska Bicentennial Building Southern Gate Chichester West Sussex PO19 8EZ Tadim 15

16 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Švedska Bicentennial Building Southern Gate Chichester West Sussex PO19 8EZ Tadim infuziju Švedska Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Colistin Xellia injekciju/infuziju Nizozemska Forest Pharma B.V. Newtonlaan BH Utrecht The Netherlands Colistin, poeder voor verneveloplossing met oplosmiddel IE Ujedinjeno Kraljevstvo Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL Colomycin Injection 2 million international units powder for soln for inj, infusion or inhalation IU prašak za otopinu za injekciju 16

17 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Ujedinjeno Kraljevstvo Forest Laboratories UK Limited Riverbridge House Anchor Boulevard Crossways Business Park Dartford, Kent DA2 6SL Colomycin Injection 1 million international units powder for soln for inj, infusion or inhalation injekciju, infuziju ili inhalaciju u mišić,, Ujedinjeno Kraljevstvo Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Colistimethate sodium 1 million international units powder for solution for injection or infusion injekciju/infuziju Ujedinjeno Kraljevstvo Beacon Pharmaceuticals Limited, Tunbridge Wells, Kent TN1 1YG Colistimethate sodium 1 million IU powder for solution for injection injekciju, Ujedinjeno Kraljevstvo Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin 1 million international units (IU) powder for nebuliser solution 17

18 Država članica Nositelj odobrenja Naziv lijeka Jačina Farmaceutski oblik Put primjene (u EGP) Ujedinjeno Kraljevstvo Chichester Business Park City Fields Way Tangmere, Chichester West Sussex PO20 2FT Promixin 1 million international units (IU) powder for solution for infusion injekciju u mišić, Ujedinjeno Kraljevstvo PARI Pharma GmbH Moosstrasse Starnberg Germany Colifin 1 MIU powder for nebuliser solutions Ujedinjeno Kraljevstvo PARI Pharma GmbH Moosstrasse Starnberg Germany Colifin 2 MIU powder for nebuliser solutions IU prašak za otopinu za 18

19 Prilog II Znanstveni zaključci i razlozi za zadržavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili izmjene uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet, ovisno o primjenjivosti 19

20 Znanstveni zaključci Cjelokupan sažetak znanstvene ocjene lijekova koji se temelje na polimiksinu (vidjeti Prilog A i Prilog I) Sve veći problem diljem svijeta predstavlja pojavljivanje gram-negativnih bakterija koje su rezistentne na više lijekova, a uzrokuju bolničke infekcije. Ograničene terapijske opcije rezultirale su povećanom kliničkom primjenom kolistina, polimiksin antibiotika razvijenog prije 50 godina, a koji je zadržao djelotvornost protiv niza patogena rezistentnih na više lijekova. Ovo je bilo moguće zbog njegove ograničene parenteralne uporabe, uslijed postojanja sigurnijih, manje neurotoksičnih i nefrotoksičnih terapijskih opcija. Posljedica toga su ograničene postojeće predkliničke i kliničke farmakokinetičke (FK) i farmakodinamičke (PD) informacije, informacije o proizvodu koje nisu značajnije ažurirane tijekom niza godina, a režimi doziranja koji se danas koriste ne temelje se na robusnim FK/FD podacima. Uistinu, najnovije kliničko iskustvo i medicinska literatura ističu hitnu potrebu za ažuriranjem informacija o proizvodu, posebice indikacija, preporuka za doziranje i FK/FD informacija, kao što je istaknuto u najnovijim izvještajima suboptimalne djelotvornosti i pojavnosti rezistencije na kolistin, posebice kada se koristi kao monoterapija. Nadalje, razlike diljem svijeta u naznačavanju jačine i doze lijekova koji sadrže kolistin mogu rezultirati pogreškama u liječenju i izložiti bolesnika riziku. Polimiksini su trenutno navedeni među kritički najznačajnijim antimikrobicima, te u svijetlu važnosti osiguravanja dostupnosti djelotvornih i sigurnih antibiotika da bi se učinkovito odgovorilo na prijetnju koju predstavlja širenje antimikrobne rezistencije, Europska je komisija pokrenula postupak u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ dana 16. rujna 2013., zahtijevajući od CHMP-a da dostavi svoje mišljenje o omjeru koristi i rizika za lijekove temeljene na polimiksinu i o potrebi za provođenjem regulatornih mjera. CHMP je odlučio da najveća potreba za lijekovima postoji na području proizvoda velike doze za parenteralanu i inhalacijsku primjenu, te da se područje pregleda treba ograničiti na ove proizvode. Postupkom je obuhvaćen nacionalno odobreni lijek i središnje odobreni lijek, Colobreathe (suhi prašak za inhalaciju), odobren u veljači U svojoj ocjeni, CHMP je tijekom postupka pregledao sve dostupne podatke, uključujući i podneske nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet te se savjetovao s radnom grupom za farmakokinetiku kao i radnom grupom za infektivne bolesti. Polimiksini su grupa antibiotika koja se prirodno pojavljuje, a proizvodi ih bakterija Paenibacillus polymyxa. Za kliničku uporabu u EU odobren je samo polimiksin E (u daljnjem tekstu kolistin). Klinički se koriste dva oblika kolistina: kolistin sulfat i njegov mikrobiološki inaktivan prolijek, kolistimetat natrij (CMS). Kolistin posjeduje relativno visoku razinu toksičnosti koja se povezuje s parenteralnom primjenom, te je stoga razvijen CMS za potrebe parenteralne i inhalacijske primjene. CMS za parenteralnu primjenu indiciran je za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih gram-negativnim patogenima, a CMS za inhalacijsku primjenu indiciran je za upravljanje kroničnim pulmonalnim infekcijama uslijed P. aeruginosa u bolesnika sa cističnom fibrozom. Nakon pregleda svih dostupnih podataka, CHMP je zaključio da CMS i kolistin predstavljaju krucijalnu terapijsku opciju za instrumentarije dostupne propisivačima u kontekstu liječenja infekcija uzrokovanih gram-negativnim patogenima otpornima na više lijekova. Pregledan je veliki broj FK/FD ispitivanja zajedno s podacima iz kliničkih iskustava, te je mišljenje CHMP-a da su dostupni podaci dostatni kako bi se podržala revizija indikacije za parenteralnu i inhalacijsku primjenu lijeka u skladu sa kliničkim iskustvom i aktualnim terapijskim smjernicama. Sve su strane suglasne da se kolistin može koristiti bez ograničenja u dobi, no samo za potrebe liječenja ozbiljnih infekcija. Ključno pitanje je kako zadržati djelotvornost kolistina protiv patogena otpornih na više lijekova, te kako izbjeći selekciju rezistencije koja nastaje uslijed monoterapije. Stoga je CHMP usuglasio preporuke za istovremenu primjenu parenteralanog kolistina s drugim antibioticima. Dio o doziranju i metodi primjene također je 20

21 revidiran u cijelosti, te za sve podpopulacije bolesnika kako bi se definirali optimalni režimi liječenja za postizanje koncentracija plazme koje su više od minimalnih inhibitorskih koncentracija. Posebice, CHMP je zaključio da dozu punjenja treba primijeniti kako bi se osigurale koncentracije plazme veće od minimalnih inhibitornih koncentracija već od prve primjene. No, podaci su bili iznimno ograničeni u određenih populacija bolesnika, što je rezultiralo time da nisu mogle biti donesene utemeljene preporuke za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnike koji primaju terapiju nakon zamjene bubrega i s oštećenjem funkcije jetre. Podaci su također bili posebice ograničeni za pedijatrijske bolesnike. CHMP je pregledao optimalan način izražavanja jačine i doze lijekova koji sadrže polimiksin, te je mišljenja da uzimajući u obzir utvrđenu uporabu međunarodnih jedinica (IU) u kliničkoj praksi na razini EU te u europskoj i britanskoj farmakopeji, informacije o proizvodu za CMS na razini EU trebaju i dalje biti izražene u IU. No, CHMP je uveo tablicu za konverziju sadržaja doze CMS-a izraženog u IU, CMS-a izraženog u mg i CBA-a izraženog u mg kako bi se podigla svijest o različitim načinima izražavanja jačine i doze sa ciljem pomaganja propisivačima koji prikupljaju dodatne informacije iz literature. CHMP je također pregledao podatke o nuspojavama uočenima s primjenom kolistina i suglasan je da je primjena kolistina za parenteralnu primjenu povezana s nefrotoksičnošću i neurotoksičnošću, no smatra da se ovi rizici trebaju usporediti s rizicima bolesti koja se nalazi u podlozi kao i s visokom stopom smrtnosti liječenih stanja, te da se mogu na zadovoljavajući način umanjiti tako što će se navesti izjave u SPC-u. Naposljetku, napravljene su opsežne revizije kako bi se prikazali aktualni farmakokinetički i farmakodinamički podaci, uključujući ažuriranje prijelomnih točaka EUCAST-a i popisa vrsta osjetljivih na lijek. U uputi o lijeku izvršene su odgovarajuće izmjene. Zaključno, CHMP je mišljenja da omjer koristi i rizika proizvoda koji se temelje na polimiksinu, uključenih u predmet ovog postupka ostaje pozitivan, ukoliko se izmjene, koje su primjenjive, provedu u informacijama o proizvodu kako su navedene u Prilogu III mišljenja. Vezano u središnje odobren proizvod Colobreathe, CHMP je zaključio da informacije o proizvodu treba ažurirati, bez potrebe za revizijom. Stoga, za lijek naveden u Prilogu I, CHMP preporučuje izmjenu uvjeta za odobrenje za stavljanje lijeka u promet, za kojeg su relevantni dijelovi sažetka opisa svojstava lijeka i upute o lijeku navedeni u Prilogu III mišljenja. U slučaju Colobreathe, koji je naveden u Prilogu A, CHMP je preporučio zadržavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet, bez bilo kakvih izmjena u uvjetima odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Razlozi za zadržavanje i izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet, ovisno o primjenjivosti Budući da postojeći predklinički i klinički podaci kao i informacije o proizvodu, uključujući indikacije, preporuke za doziranje kao i farmakokinetičke i farmakodinamičke informacije za lijekove temeljene na polimiksinu u EU nisu ažurirani ili se ne temelje na robusnim podacima, kako je naglašeno u najnovijim izvješćima o suboptimalnoj djelotvornosti i pojavljivanju rezistencije na kolistin, je CHMP proveo evaluaciju omjera koristi i rizika lijekova koji se temelje na polimiksinu u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ, pregledavajući sve dostupne podatke, uključujući i odgovore dostavljene tijekom postupka od strane nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet kao i preporuke od strane radnih grupa za farmakokinetiku i infektivne bolesti, 21

22 je CHMP zaključio da kolistimetat natrij i kolistin predstavljaju ključnu terapijsku opciju u kontekstu liječenja infekcija uzrokovanih gram-negativnim patogenima otpornima na više lijekova, je CHMP zaključio da se doza i jačina lijekova koji se temelje na polimiksinu treba izraziti u međunarodnim jedinicama, je CHMP zaključio kako su dostupni podaci dostatni da govore u prilog revizija indikacija za parenteralnu primjenu i inhalacijsku primjenu lijekova, u skladu s kliničkim iskustvom i aktualnim terapijskim smjernicama, je CHMP zaključio da rizici od nefrotoksičnosti i neurotoksičnosti uočeni s kolistinom za parenteralnu primjenu treba usporediti s rizikom od bolesti koja se nalazi u podlozi kao i s visokom stopom smrtnosti liječenih stanja te da se mogu na zadovoljavajući način umanjiti tako što će se navesti izjave u SPC-u. je CHMP napravio opsežne revizije kako bi se prikazali aktualni farmakokinetički i farmakodinamički podaci, uključujući ažuriranje prijelomnih točaka EUCAST i popisa vrsta osjetljivih na lijek, Posljedično, Odbor je zaključio da omjer koristi i rizika lijekova temeljenih na polimiksinu, uključenih u predmet ovog postupka ostaje pozitivan, ukoliko se koriste u normalnim uvjetima, uzimajući u obzir usuglašene izmjene u informacijama o proizvodu, koje su primjenjive. 22

23 Prilog III Izmjene odgovarajućih dijelova Sažetka opisa svojstava lijeka i Uputa o lijeku 23

24 Izmjene informacija o lijeku lijekova za injekciju ili infuziju koji sadrže KMN odobrene od strane CHMP-a Sažetak opisa svojstava lijeka Dio 4.1 Terapijske indikacije Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je zamijeniti sljedećim: [Naziv lijeka] je indiciran za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih odabranim aerobnim Gram-negativnim patogenima u odraslih osoba i djece, uključujući novorođenčad, kod kojih su mogućnosti liječenja ograničene (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova. Dio 4.2 Doziranje i način primjene Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je zamijeniti sljedećim: Pri određivanju doze i trajanja liječenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smjernica za liječenje. Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (engl. international units, IU) kolistimetatnatrija (KMN). Na kraju ovoga dijela nalazi se i tablica za konverziju doze KMN-a izražene u IU u mg KMN-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA). Doziranje Sljedeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacijskim farmakokinetičkim podacima prikupljenima u kritičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4): Odrasli i adolescenti Doza održavanja od 9 milijuna IU/dan podijeljena na 2-3 zasebne doze. U kritičnih bolesnika potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 milijuna IU. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja. Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima bolesnicima s dobrom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 milijuna IU. Međutim, kliničko iskustvo s primjenom takvih doza je vrlo ograničeno, te sigurnost nije ustanovljena. Udarna doza vrijedi za bolesnike s normalnom i one s oštećenom bubrežnom funkcijom, uključujući bolesnike koji primaju nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije. Oštećenje bubrežne funkcije U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije vrlo ograničeni. Sljedeće prilagodbe doze predlažu se kao smjernica. Preporučuje se smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min: Preporučuje se doziranje dvaput na dan. 24

25 Klirens kreatinina (ml/min) Dnevna doza < ,5-7,5 milijuna IU < ,5-5,5 milijuna IU <10 3,5 milijuna IU Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija Čini se da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacijskih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni u vrlo malog broja bolesnika koji su primali nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sljedeći režimi. Hemodijaliza Dani bez hemodijalize: 2,25 milijuna IU/dan (2,2-2,3 milijuna IU/dan). Dani hemodijalize: doza od 3 milijuna IU/dan na dane kada se provodi hemodijaliza, koja se primjenjuje nakon hemodijalize. Preporučuje se doziranje dvaput na dan. CVVHF/ CVVHDF Jednako kao i u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje triput na dan. Oštećenje jetrene funkcije Nema podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u tih bolesnika. Starije osobe Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Pedijatrijska populacija Podaci koji podupiru režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika vrlo su ograničeni. Pri odabiru doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora temeljiti na tjelesnoj težini bez masnog tkiva. Djeca tjelesne težine 40kg Doza od IU/kg/dan podijeljena na 3 zasebne doze. U djece tjelesne težine veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporuka za doziranje u odraslih. U djece s cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od > IU/kg/dan. Nema podataka o primjeni ni visini udarne doze u kritično bolesne djece. Nisu uspostavljene preporuke za doziranje u djece s oštećenjem bubrežne funkcije. Napomena: U Sažetak opisa svojstava lijeka potrebno je uključiti sljedeće preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene jer je sadašnja farmaceutska formulacija svih lijekova uključenih u ovaj postupak prikladna za te putove primjene (s obzirom na ph, odsutnost konzervansa i antioksidansa te volumen injekcije). 25

26 Intratekalna i intraventrikularna primjena Na temelju ograničenih podataka, u odraslih se bolesnika preporučuju sljedeće doze: Intraventrikularni put IU/dan Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primjenu. Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primjene u djece. Način primjene [Naziv lijeka] se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od minuta. Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Prilikom pripreme doze, osobito kada je potrebno kombinirati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se provesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6). Tablica za konverziju doze: U Europskoj uniji se doza kolistimetatnatrija (KMN) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na označavanju lijeka navodi se broj IU po bočici. Zbog različitih načina izražavanja jačine doze znalo je doći do zabune i medikacijskih pogrešaka. U SAD-u i drugim dijelovima svijeta doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA). Sljedeća tablica za konverziju služi samo za informaciju pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne. Dio 4.3 Kontraindikacije Tablica za konverziju doze KMN-a Jačina masa IU mg CBA KMN-a (mg)* , * Nominalna jačina djelatne tvari = IU/mg Napomena: Ako se navodi kontraindikacija u slučaju miastenije gravis, potrebno ju je obrisati i zamijeniti upozorenjem u dijelu 4.4., na način prikazan u nastavku. Dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je izmijeniti u svim Sažecima opisa svojstava lijeka za lijekove kod kojih se KMN/kolistin primjenjuju intravenski tako da se uključe sljedeća upozorenja: Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetatnatrija istodobno s drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi(e). Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistin, osobito kada se primjenjuje u monoterapiji, istodobnu primjenu s drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti i radi sprječavanja razvoja rezistencije. 26

27 Ograničeni su klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti intravenske primjene kolistimetatnatrija. Preporučene doze u svim subpopulacijama isto se tako temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Osobito su ograničeni podaci o sigurnosti primjene visokih doza (> 6 milijuna IU/dan) i primjene udarne doze, ali i za posebne populacije (bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije i pedijatrijsku populaciju). Kolistimetatnatrij je potrebno primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu djelotvorni ili primjereni. Na početku liječenja i redovito za vrijeme njegova trajanja u svih bolesnika potrebno je nadzirati bubrežnu funkciju. Dozu kolistimetatnatrija potrebno je prilagoditi sukladno klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s hipovolemijom ili bolesnika koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lijekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U nekim je ispitivanjima prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem liječenja. Korist dugotrajna liječenja potrebno je odvagnuti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti. Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u dojenčadi mlađoj od 1 godine jer u toj dobnoj skupini bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetatnatrija u kolistin. U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti liječenje kolistimetatnatrijem i moraju se uvesti odgovarajuće mjere. Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje bi mogle biti povezane s predoziranjem ili izostankom smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, dovode do neurotoksičnih učinaka poput parestezije lica, mišićne slabosti, vrtoglavice, nerazgovijetna govora, vazomotoričke nestabilnosti, vidnih smetnji, konfuzije, psihoze i apneje. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio 4.9). Poznato je da kolistimetatnatrij smanjuje presinaptičko otpuštanje acetilkolina na neuromuskularnom spoju i stoga ga se u bolesnika s miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to posve neophodno. Nakon intramuskularne primjene kolistimetatnatrija prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje bubrežne funkcije povećava vjerojatnost apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetatnatrija. Kolistimetatnatrij se mora primjenjivati uz izniman oprez u bolesnika s porfirijom. Kod gotovo svih antibakterijskih lijekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s primjenom antibiotika te se mogu javiti i kod primjene kolistimetatnatrija. Njihova se težina može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom ili nakon primjene kolistimetatnatrija pojavi proljev (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti obustavu liječenja i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku. Napomena: Ako je u Sažetak opisa svojstava lijeka za vaš lijek uključena intratekalna primjena, u njega se mora uvrstiti i sljedeće: Intravenski primijenjen kolistimetatnatrij ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili intraventrikularna primjena kolistimetatnatrija u liječenju meningitisa nije sustavno istražena u kliničkim ispitivanjima te je podupiru samo prikazi slučajeva. Podaci koji podupiru doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primijećena nuspojava primjene KMN-a bio je aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8). 27

28 Dio 4.5 Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je izmijeniti u svim Sažecima opisa svojstava lijeka za lijekove koji uključuju intravensku primjenu KMN-a/kolistina, tako da se uvrste sljedeće tvrdnje: Potreban je izniman oprez kada se intravenski kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lijekovima. Potreban je oprez kod istodobne primjene s drugim formulacijama kolistimetnatrija jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti. Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetatnatrija u djelatnu tvar kolistin nije okarakteriziran. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, također je nepoznat. Niti kolistimetatnatrij niti kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nije inducirao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5). Kada se [Naziv lijeka] primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da inhibiraju ili induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove ili lijekovima koji su poznati supstrati za bubrežne prijenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lijekovima. Zbog učinaka kolistina na otpuštanje acetilkolina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u bolesnika koji primaju kolistimetatnatrij moraju primjenjivati uz oprez jer bi njihovi učinci mogli biti produljeni (vidjeti dio 4.4). Istodobno liječenje kolistimetatnatrijem i makrolidima poput azitromicina i klaritromicina ili fluorokinolonima poput norfloksacina i ciprofloksacina mora se provoditi uz oprez u bolesnika s miastenijom gravis (vidjeti dio 4.4). Dio 5.1 Farmakodinamička svojstva Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je izmijeniti u svim Sažecima opisa svojstava lijeka za lijekove koji uključuju intravensku primjenu KMN-a/kolistina, tako da se uvrste sljedeće tvrdnje: Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, ostali antibakterijski lijekovi, polimiksini. ATK oznaka: J01XB01 Mehanizam djelovanja Kolistin je ciklički polipeptidni antibakterijski lijek koji pripada skupini polimiksina. Polimiksini djeluju tako da razaraju staničnu membranu, a fiziološki učinci koji pritom nastaju smrtonosni su za bakteriju. Polimiksini selektivno djeluju na aerobne Gram-negativne bakterije koje imaju hidrofobnu vanjsku membranu Rezistencija Rezistentne bakterije karakterizira modifikacija fosfatnih skupina lipopolisaharida, čije mjesto zauzimaju etanolamin ili aminoarabinoza. Kod prirodno rezistentnih Gram-negativnih bakterija, kao što su Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, dolazi do potpune zamjene lipidnih fosfata etanolaminom ili aminoarabinozom. Očekuje se križna rezistencija između kolistina (polimiksina E) i polimiksina B. Budući da se mehanizam djelovanja polimiksina razlikuje od onoga drugih antibakterijskih lijekova, ne očekuje se da će rezistencija na kolistin i polimiksin uzrokovana prethodno opisanim mehanizmom prouzročiti rezistenciju na druge skupine lijekova. 28

29 Farmakokinetički/farmakodinamički odnos Prijavljeno je da polimiksini imaju o koncentraciji ovisan baktericidni učinak na osjetljive bakterije. Smatra se da je fauc/mik u korelaciji s kliničkom djelotvornošću. Granične vrijednosti prema EUCAST-u osjetljiv (S) rezistentan (R) a Acinetobacter S 2 R>2 mg/l Enterobacteriaceae S 2 R>2 mg/l Pseudomonas spp S 4 R>4 mg/l a Granične vrijednosti odnose se na dozu od 2-3 milijuna IU x 3. Može biti potrebna udarna doza (9 milijuna IU). Osjetljivost Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati po geografskim regijama i vremenskim razdobljima pa je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Prema potrebi potrebno je potražiti savjet stručnjaka ako je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist lijeka, barem u nekim vrstama infekcija, upitna. Vrste koje su obično osjetljive Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae vrste roda Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (prije Alcaligenes xylosoxidans) Inherentno rezistentni organizmi Burkholderia cepacia i srodne vrste vrste roda Proteus vrste roda Providencia vrste roda Serratia Dio 5.2 Farmakokinetička svojstva Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je izmijeniti u svim Sažecima opisa svojstava lijeka za lijekove koji uključuju intravensku primjenu KMN-a/kolistina, tako da se uvrste sljedeće tvrdnje: Informacije o farmakokinetici kolistimetatnatrija (KMN) i kolistina su ograničene. Ima naznaka da se farmakokinetika u kritičnih bolesnika razlikuje od one u bolesnika s manje teškim fiziološkim poremećajima te one u zdravih dobrovoljaca. Sljedeći se podaci temelje na ispitivanjima u kojima su se koncentracije KMN-a/kolistina u plazmi određivale tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti (engl. high performance liquid chromatography, HPLC). Nakon infuzije kolistimetatnatrija neaktivan predlijek pretvara se u aktivan kolistin. Pokazalo se da se vršne koncentracije kolistina u plazmi mogu dosegnuti i do 7 sati kasnije nakon primjene kolistimetatnatrija u kritičnih bolesnika. 29

30 Distribucija Volumen distribucije kolistina u zdravih dobrovoljaca je nizak i približno odgovara izvanstaničnoj tekućini. Volumen distribucije značajno je povećan u kritičnih bolesnika. Vezivanje za proteine je umjereno, a smanjuje se pri višim koncentracijama. Ako nema upale moždanih ovojnica, penetracija u cerebrospinalnu tekućinu je minimalna, ali se u slučaju upale moždanih ovojnica povećava. I KMN i kolistin pokazuju linearnu farmakokinetiku u klinički relevantnom rasponu doza. Eliminacija Procjenjuje se da se u zdravih ispitanika približno 30% kolistimetatnatrija pretvara u kolistin; njegov klirens ovisi o klirensu kreatinina, a kako se bubrežna funkcija smanjuje, veći udio KMN-a pretvara se u kolistin. U bolesnika s vrlo slabom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina < 30 ml/min) opseg konverzije može dosegnuti čak 60 do 70%. KMN se pretežno eliminira kroz bubrege glomerularnom filtracijom. U zdravih ispitanika se 60% do 70% KMN-a izlučuje u neizmjenjenom obliku kroz mokraću unutar 24 sata. Eliminacija aktivnoga kolistina nije u potpunosti okarakterizirana. Kolistin prolazi opsežnu reapsorpciju u bubrežnim tubulima te se može ukloniti nebubrežnim procesima ili bubrežnim metabolizmom, pri čemu je moguća kumulacija u bubrezima. Klirens kolistina smanjen je u slučaju oštećenja bubrežne funkcije, što može biti posljedica povećane konverzije KMN-a. Prijavljeno je da poluvijek kolistina u zdravih ispitanika iznosi približno 3 sata, a u bolesnika s cističnom fibrozom približno 4 sata, uz ukupan klirens od približno 3 l/sat. Prijavljeno je i da se u kritičnih bolesnika poluvijek produljuje na približno 9-18 sati. Uputa o lijeku 1. Što je [naziv lijeka] i za što se koristi Napomena: Postojeću Uputu o lijeku potrebno je izmijeniti (prema potrebi potrebno je ubaciti, zamijeniti ili izbrisati tekst) tako da se uključi sljedeći tekst: [Naziv lijeka] daje se injekcijom za liječenje nekih vrsta ozbiljnih infekcija koje uzrokuju određene bakterije. [Naziv lijeka] se primjenjuje kada drugi antibiotici nisu prikladni. 2. Što morate znati prije nego počnete <uzimati> <primjenjivati> [naziv lijeka] Napomena: Postojeću Uputu o lijeku potrebno je izmijeniti (prema potrebi potrebno je ubaciti, zamijeniti ili izbrisati tekst) tako da se uključi tekst u nastavku. Ako se navodi kontraindikacija u slučaju miastenije gravis, potrebno ju je obrisati i zamijeniti upozorenjem, na način prikazan u nastavku. Nemojte <uzimati> <primjenjivati > [naziv lijeka] - ako ste alergični (preosjetljivi) na kolistimetatnatrij, kolistin ili druge polimiksine. Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite [Naziv lijeka] - ako imate ili ste imali bubrežne tegobe - ako bolujete od miastenije gravis - ako bolujete od porfirije Potreban je poseban oprez kod primjene lijeka [Naziv lijeka] u nedonoščadi i novorođenčadi jer im bubrezi još nisu potpuno razvijeni. 30

31 Drugi lijekovi i [Naziv lijeka] - lijekovi koji mogu utjecati na način na koji bubrezi rade. Uzimanje takvih lijekova istodobno s lijekom [Naziv lijeka] može povećati rizik od oštećenja bubrega. - lijekovi koji mogu utjecati na živčani sustav. Uzimanje takvih lijekova istodobno s lijekom [Naziv lijeka] može povećati rizik od nuspojava u živčanom sustavu. - lijekovi koji se zove mišićni relaksansi i koji se često koriste tijekom opće anestezije. [Naziv lijeka] može pojačati učinke tih lijekova. Ako ćete primiti opći anestetik, recite anesteziologu da uzimate [Naziv lijeka]. Ako bolujete od miastenije gravis, a uz to uzimate i druge antibiotike koji se zovu makrolidi (poput azitromicina, klaritromicina ili eritromicina) ili antibiotike koji se zovu fluorokinoloni (poput ofloksacina, norfloksacina i ciprofloksacina), uzimanje lijeka [Naziv lijeka] dodatno povećava rizik od mišićne slabosti i otežana disanja. Istodobna primjena lijeka [Naziv lijeka] infuzijom i inhalacijom (udisanjem) može povećati rizik od nuspojava. 3. Kako <uzimati> <primjenjivati > [naziv lijeka] Napomena: Postojeću Uputu o lijeku potrebno je izmijeniti (prema potrebi potrebno je ubaciti, zamijeniti ili izbrisati tekst) tako da se uključi tekst u nastavku. Tablični prikaz doziranja mogao bi biti prihvatljiv. [Naziv lijeka] će Vam dati Vaš liječnik u obliku infuzije tijekom minuta. Uobičajena dnevna doza u odraslih iznosi 9 milijuna jedinica, a primjenjuje se u dvije ili tri zasebne doze. Ako ste jako bolesni, na početku liječenja ćete jedanput primiti veću dozu od 9 milijuna jedinica. U nekim slučajevima liječnik može odlučiti primijeniti veću dnevnu dozu - do najviše 12 milijuna jedinica. Uobičajena dnevna doza u djece tjelesne težine do 40 kg iznosi do jedinica po kilogramu tjelesne težine, a primjenjuje se u tri zasebne doze. U bolesnika s cističnom fibrozom ponekad se primjenjuju i više doze. Djeca i odrasli s bubrežnim tegobama, uključujući one na dijalizi, obično primaju niže doze. Vaš će liječnik tijekom liječenja lijekom [Naziv lijeka] redovito nadzirati bubrežnu funkciju. 31

32 Izmjene informacija o lijeku lijekova koji sadrže KMN za otopinu za inhalaciju ili, odobrene od strane CHMP-a Sažetak opisa svojstava lijeka Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je zamijeniti sljedećim: Dio 4.1 Terapijske indikacije [Naziv lijeka] je indiciran za liječenje kroničnih plućnih infekcija izazvanih uzročnikom Pseudomonas aeruginosa u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s cističnom fibrozom (vidjeti dio 5.1). Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova. Dio 4.2 Doziranje i način primjene Napomena: Tekst u ovome dijelu potrebno je zamijeniti sljedećim: Preporučuje se primjenjivati kolistimetatnatrij (KMN) pod nadzorom liječnika koji imaju odgovarajuće iskustvo s njegovom primjenom. Doziranje Doza se može prilagoditi ovisno o težini bolesti i kliničkom odgovoru. Preporučen raspon doza: Primjena inhalacijom Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 2 godine 1-2 milijuna IU dva do tri puta na dan (maks. 6 milijuna IU/dan) Djeca u dobi od < 2 godine 0,5-1 milijuna IU dvaput na dan (maks. 2 milijuna IU/ dan) Potrebno je pridržavati se relevantnih kliničkih smjernica o režimima liječenja, uključujući trajanje liječenja, periodičnost i istodobnu primjenu drugih antibakterijskih lijekova. Starije osobe Nije potrebna prilagodba doze. Oštećenje bubrežne funkcije Nije potrebna prilagodba doze, ali se u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Oštećenje jetrene funkcije Nije potrebna prilagodba doze. Način primjene Za inhalacijsku primjenu. [Mogu se uključiti informacije o prikladnom(im) u(ima) i izlaznim karakteristikama uređaja] Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Za posebne mjere za zbrinjavanje i rukovanje rekonstituiranim otopinama vidjeti dio

33 Ako se primjenjuju i druga liječenja, treba ih primjenjivati onim redoslijedom koji preporuči liječnik. Tablica za konverziju doze: U Europskoj uniji se doza kolistimetatnatrija (KMN) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na označavanju lijeka navodi se broj IU po bočici. Zbog različitih načina izražavanja jačine doze znalo je doći do zabune i medikacijskih pogrešaka. U SAD-u i drugim dijelovima svijeta doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA). Sljedeća tablica za konverziju služi samo za informaciju pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne. Tablica za konverziju doze KMN-a Jačina masa IU mg CBA KMN-a (mg)* , * Nominalna jačina djelatne tvari = IU/mg Uputa o lijeku 1. Što je [naziv lijeka] i za što se koristi Napomena: Postojeću Uputu o lijeku potrebno je izmijeniti (prema potrebi potrebno je ubaciti, zamijeniti ili izbrisati tekst) tako da se uključi sljedeći tekst: [Naziv lijeka] primjenjuje se inhalacijom (udisanjem) za liječenje kroničnih plućnih infekcija u bolesnika s cističnom fibrozom. [Naziv lijeka] se primjenjuje kada te infekcije uzrokuje određena bakterija koja se zove Pseudomonas aeruginosa. 2. Što morate znati prije nego počnete <uzimati> <primjenjivati> [naziv lijeka] Napomena: Postojeću Uputu o lijeku potrebno je izmijeniti (prema potrebi potrebno je ubaciti, zamijeniti ili izbrisati tekst) tako da se uključi tekst u nastavku. Ako se navodi kontraindikacija u slučaju miastenije gravis, potrebno ju je obrisati i zamijeniti upozorenjem, na način prikazan u nastavku. Nemojte <uzimati> <primjenjivati> [naziv lijeka] - ako ste alergični (preosjetljivi) na kolistimetatnatrij, kolistin ili druge polimiksine. Upozorenja i mjere opreza Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite [Naziv lijeka] - ako imate ili ste imali bubrežne tegobe - ako bolujete od miastenije gravis - ako bolujete od porfirije - ako bolujete od astme 33

34 Potreban je poseban oprez kod primjene lijeka [Naziv lijeka] u nedonoščadi i novorođenčadi jer im bubrezi još nisu potpuno razvijeni. Drugi lijekovi i [Naziv lijeka] - lijekovi koji mogu utjecati na način na koji bubrezi rade. Uzimanje takvih lijekova istodobno s lijekom [Naziv lijeka] može povećati rizik od oštećenja bubrega - lijekovi koji mogu utjecati na živčani sustav. Uzimanje takvih lijekova istodobno s lijekom [Naziv lijeka] može povećati rizik od nuspojava u živčanom sustavu. - lijekovi koji se zove mišićni relaksansi i koji se često koriste tijekom opće anestezije. [Naziv lijeka] može pojačati učinke tih lijekova. Ako ćete primiti opći anestetik, recite anesteziologu da uzimate [Naziv lijeka]. Ako bolujete od miastenije gravis, a uz to uzimate i druge antibiotike koji se zovu makrolidi (poput azitromicina, klaritromicina ili eritromicina) ili antibiotike koji se zovu fluorokinoloni (poput ofloksacina, norfloksacina i ciprofloksacina), uzimanje lijeka [Naziv lijeka] dodatno povećava rizik od mišićne slabosti i otežana disanja. Istodobna primjena lijeka [Naziv lijeka] infuzijom i inhalacijom (udisanjem) može povećati rizik od nuspojava. 3. Kako <uzimati> <primjenjivati> [naziv lijeka] Napomena: Postojeću Uputu o lijeku potrebno je izmijeniti (prema potrebi potrebno je ubaciti, zamijeniti ili izbrisati tekst) tako da se uključi tekst u nastavku. Tablični prikaz doziranja mogao bi biti prihvatljiv. Uobičajena doza za odrasle, adolescente i djecu u dobi od 2 ili više godina iznosi 1-2 milijuna jedinica dva do tri puta na dan (maksimalno 6 milijuna jedinica na dan). Uobičajena doza za djecu mlađu od 2 godine iznosi 0,5-1 milijun jedinica dvaput na dan (maksimalno 2 milijuna jedinica na dan). Liječnik će možda odlučiti prilagoditi dozu sukladno Vašoj situaciji. Ako uzimate i druge lijekove koji se primjenjuju inhalacijom, liječnik će Vam reći kojim ih redoslijedom morate uzimati. 34