u poslednje 3 decenije značajno se usavršio metod istraživanja kliničkih efekata psihofarmaka

Transcription

1 KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJI Ass dr Olivera Vuković, psihijatrar Dr sci med Tijana Cvetić, psiholog Medicinski fakultet, Beograd

2 FARMAKOLOŠKE STUDIJE u poslednje 3 decenije značajno se usavršio metod istraživanja kliničkih efekata psihofarmaka danas njime, savremeni psihofarmakolozi istražuju određene procese i mehanizme koji se odvijaju u CNS-u. kompletni metodološki postupak koji sadrži tehniku i tehnologiju njegovog izvođenja, predstavlja «eksperimentalni dizajn».

3 FARMAKOLOŠKE STUDIJE od ukupnog broja 116 antipsihotika, ispitivanih do 1972.god, jedna petina je uvedena u rutinsku lekarsku praksu problem specifičan za psihofarmakološka ispitivanja je činjenica da nema životinjskog modela duševne bolesti intenzivno se traga za tehnikama koje bi proučavale ponašajne fenomene viših nervnih delatnosti u životinja, koje bi dale bliže korelacije sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama u ljudi

4 FARMAKOLOŠKE STUDIJE princip: dobre kliničke prakse eksperimentalni dizajn prioritet: dvostruko slepe-studije pretklinička i klinička istraživanja

5 Claude Bernard, 1865 Pet principa za istrazivacki rad u medicini eksperiment na ljudskim bicima je dopusten jedino ako se na drugi nacin ne mogu pribaviti odgovarajuce informacije mora se sprovoditi po striktnim metodoloskim uputstvima sprovodi se uz saglasnost subjekta ako steti subjektu, eksperiment mora da se prekine prekida se na zahtev subjekta OVAKVI PRINCIPI ODRZALI SU SE DO DANAS

6 DOBRA KLINIČKA PRAKSA zlatni standard medjunarodni etički i naučni standard za planiranje, sprovodjenje, zapisivanje i izveštavanje pri ispitivnajima koja se izvode na ljudima poštovanje ovih standarda obezbedjuje uverenje javnosti da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštičeni i u skladu sa principima proisteklim iz Helsinške deklaracije

7 DOBRA KLINIČKA PRAKSA Internacionalna Konferencija o Harmonizaciji promovisala je Standarde Dobre kliničke prakse zlatni standard ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD i stručnjake iz farmaceutske industrije kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova.

8 DOBRA KLINIČKA PRAKSA HELSINŠKA DEKLARACIJA (1964) osnovni principi svih medicinskih istraživanja Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudi Sačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association) Helsinki 1964 godine kasnije 5 revizija; poslednja revizija Edinburg 2000 godine

9 FARMAKOLOŠKE STUDIJE OTKRIĆE BAZIČNE STUDIJE (prekliničke) FAZA I FAZA II FAZAIII KLINIČKE STUDIJE FAZA IV GODINE IDEJA godina oko 20 godina LEK NA TRŽIŠTU

10 Preklinička istraživanja u psihofarmakološkim istraživanjima, ne postoji mogućnost direktnog prenošenja rezultata istraživanja sa životinje na čoveka postoje pokušaji da se pronađu nove tehnike za postoje pokušaji da se pronađu nove tehnike za proučavanje bihejvioralnih fenomena više nervne delatnosti kod životinja, koje bi dale bolju korelaciju sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama ljudi, ali je to još uvek u početnoj fazi

11 Preklinička istraživanja Sinteza ili izolovanje aktivne supstance Kvalitativna ocena aktivnosti «screening» ili rešetanje Kvantitativna analiza Farmaceutska obrada leka

12 Klinička istraživanja kliničko ispitivanje leka I FAZA: farmakološko ispitivanje leka na zdravim (ili bolesnim) dobrovoljcima mali broj. II FAZA: ispitivanje na manjem broju izabranih bolesnika. III FAZA: široko kliničko ispitivanje - ispitivanje na velikom broju bolesnika (faza kliničkog testiranja). IV FAZA: uslovno puštanje leka u promet - praćenje

13 Klinička istraživanja I FAZA: farmakološko ispitivanje leka na zdravim ili bolesnim dobrovoljcima mali broj određivanje biološke aktivnosti i metabolizma u čoveka izvode je klinički farmakolozi 12 MESECI

14 Klinička istraživanja II FAZA: ispitivanje na manjem broju bolesnika trajanje: 12 MESECI KLINIČKI FARMAKOLOZI I LEKARI-TERAPEUTI IIa faza (rana II faza) na malom broju bolesnika ustanovljava se potencijalna korist od ispitivanog leka i određuje raspon doza; IIb faza (pozna II faza) na većem broju bolesnika u toku dužeg perioda se određuje završni oblik leka i doziranje; novi podaci o metabolizmu

15 Klinička istraživanja III FAZA: faza kliničkog testiranja - ispitivanje na velikom broju bolesnika u više istraživačkih centara i zemalja istovremeno procena efikasnosti i podnošljivosti (stiču se iskustva o neželjenim efektima) u uslovima sličnim lekarskoj praksi posle ove faze, može se reći šta novi lek predstavlja u odnosu na lekove koji se već primenjuju trajanje 12 MESECI KLINIČKI ISTRAŽIVAČI

16 Klinička istraživanja IV FAZA uslovno puštanje leka u promet praćenje efikasnosti i podnođljivosti, posle puštanja leka u promet traje nekoliko godina i služi za upotpunjavanje slike o delotvornosti i toksičnosti leka, tj. njegovoj bezbednosti 36 MESECI do beskonačno!

17

18 Osnovna pravila postaviti pravo pitanje: definisanje cilja istraživanja cilj: primarni i sekundarni odabrati odgovarajuću grupu ispitanika odabrati odgovarajuću kontrolnu grupu kriterijumi za uključenje u studiju kriterijumi koje sprečavaju uključenje (ekskluzioni) proceniti optimalan broj ispitanika protokol

19 Protokol način izvođenja studije vremena pregleda, analiza, primene terapije način izvođenja svakog pojedinačnog testa, analize, primene leka obrazac za unos podataka o ispitaniku, verifikaciju izvršenog testa i vremena izvršenog testa i date terapije obrazac za unos dobijenih rezultata učesce u kliničkom ispitivanju mentalni bolesnik potvrdjuje svojim pismenim pristankom, a lekar snosi zakonsku odgovornost u slučaju da dodje do incidenata

20 Instrumenti kliničke procene u sprovodjenju klinickih istraživanja efikasnosti psihofarmaka,klasična klinička zapažanja zamenjuju se objektivnijim i standardizovanim instrumentima procene psihopatoloških manifestacija primena skala procene ( rating scales ) na početku, u toku i na kraju primene leka,omogućava zaključivanje o njegovom delovanju na pojedine simptome i oblike ponasanja i pomaže u utvrdjivanju sindroma, odnosno tipova bolesnika koji dobro reaguje na odredjenu vrstu psihofarmaka

21 Instrumenti kliničke procene Standardizovani intervju Skale opšte procene Skale za procenu specifičnih poremećaja skale za procenu shizofrenije skale za procenu depresivnosti skale za procenu maničnih stanja skale za procenu anksioznosti Skale za procenu nezeljenih dejstava leka Skale kvaliteta života

22 Instrumenti kliničke procene Skala opšteg kliničkog utiska-(clinical Global Impression CGI) procenjuje se i prati poboljšanje stanja tokomlečenja ili ispitivanja nekog leka kao i pojave neželjenih dejstava leka sastoji se iz 4 dela: težina bolesti ukupno poboljšanje terapijski efekat neželjena dejstva

23 Instrumenti kliničke procene Skala opšteg kliničkog utiska-(clinical Global Impression CGI) Popunjavaju je psihijatri po završetku intervjua sa pacijentom. Primenjuje se pre početka ispitivanja, a zatim u odredjenim vremenskim razmacima, najcesce na 7 dana. Zavrsna procena se popunjava na kraju tretmana. Večina ispitivanja koja se sprovode kod nas i u svetu uključuje ovaj upitnik i to metodološki ujednačava pristup kliničko-farmakološkim istraživanjima.

24 Instrumenti kliničke procene Skala za procenu pozitivnog i negativnog sindroma (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS, Kay i sar. 1987) Sastoji se iz tri podskale: a) Pozitivna skala (npr. sumanutost, halucinatorno ponašanje) b) Negativna skala (npr. zaravnjeni afekat, emocionalno povlačenje) c) Opsta psihopatologija

25 Instrumenti kliničke procene Skala za procenu pozitivnog i negativnog sindroma (Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS, Kay i sar. 1987) poredjenje vrednosti dobijenih na pojedinim subskalama daje uvid u osnovnu strukturu tipa shizofrenije i omogućava praćenje terapijskih efekata pojedinih lekova u kraćim ili dužim vremenskim intervalima skala zahteva obuku i primenu priručnika sa tačnim opisom fenomena za svaki od skorova na sedmostepenoj lestvici vecina savremenih kliničkih studija podrazumeva upotrebu PANSS-skale

26 Instrumenti kliničke procene Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (Hamilton Depression Rating Scale HAM-D,, Hamilton 1960) nezaobilazni instrument u kliničkim, farmakološkim ispitivanjima, kao i u rutinskom radu ovom skalom se ne postavlja dijagnoza depresije, već se primenjuje kod dijagnostikovanih pacijenata radi kvantifikacije intenziteta simptoma spada u grupu skala koju popunjava ispitivač, koristi se jednom nedeljno, u isto vreme i od strane istog ispitivača

27 Instrumenti kliničke procene Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (Hamilton Depression Rating Scale HAM-D,, Hamilton 1960) Dve originalne verzije: 21 ajtem: više od 24 poena kad je izražena depresivnost, umerena depresivnost, manje od 8 kada depresivnost nije prisutna 17 ajtema: 0-7 poena označava da je ispitanik bez depresivnosti; 8-15 minor depresija; 16 i vise-major depresija

28 Instrumenti kliničke procene Hamiltonova skala za procenu anksioznosti (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A, Hamilton, 1969) skalu popunjava ispitivač posle intervjua široko se primenjuje u istraživanjima i ima zadovoljavajuću osetljivost u pracenju promena kod pacijenata koji su bili na anksiolitičkoj terapiji

29 Instrumenti kliničke procene Skale za procenu neželjenih dejstava leka (primeri) Skala za parkinsonizam (Klawans 1982 ) pogodna za dnevnu upotrebu i za eventualno praćenje parkinskonovog sindroma izazvanog primenom antipsihotika Skala nevoljnih pokreta (AIMS) Skala za tardivne diskinezije Hillside skala za akatizije

30 Instrumenti kliničke procene Skale kvaliteta života kod osoba sa mentalnim poremećajem od 1990.god, kada je Meltzer sproveo prvu naučnu studiju sa ciljem ispitivanja kvaliteta života osoba na psihofarmakoterapiji, posmatranja iz ovog ugla postaju sve učestalija ispitivanje kvaliteta medikamenata ne podrazumeva samo procenu njegovih efekata u redukciji simptoma, već i one dimenzije koje doprinose kvalitetu života, a to su : osecaj lične dobrobiti, veštine u socijalnoj i profesionalnoj sferi opšte-životne prilike

31 OPŠTE SKALEprocene kvaliteta života Quality of Life Checklist (QLC). Malm i sar Satisfaction with Life Domains Scale (SLDS). Baker&Intagliata 1982; Johnson 1991 Oregon Quality of Life Questionnaire (OQLQ). Bigelow i sar Lehman Quality of Life Interview (QOLI). Lehman i sar. 1995

32 SPECIFIČNESKALEprocene kvaliteta života Shizofrenija Quality of Life Scale (QLS). Heinrichs i sar Afektivna i anksiozna stanja Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionaire (Q-LES-Q). Endicott i sar SmithKline Beecham Quality of Life Scale (SBQOL). Stoker i sar Quality of Life in Depression Scale (QLDS). Hunt&McKenna, 1992

33 REZIME Prirodni tok bolesti mora dobro da se poznaje, kako bi se na osnovu toga formirale grupe bolesnika slične težine i tako mogle da se vrše neophodna poređenja. Suštinu kliničkog ispitivanja na naučnim principima, zasniva se na doslednom sprovođenju nekoliko osnovnih zahteva: kontrolna grupa mora da obezbedi mogućnost poređenja uzorak mora da bude reprezentativan dvostruko slepa tehnika obezbeđuje nepristrasno procenivanje statistička obrada eliminiše zaključivanje na osnovu utisaka