PRORAČUN OČEKIVANE EFEKTIVNE DOZE I ORGAN DOZE KOD DIJAGNOSTIČKIH PROCEDURA U NUKLEARNOJ MEDICINI SA 99m Tc i 131 I

Transcription

1 Univerzitet u Sarajevu Prirodno-matematički fakultet Odsjek za fiziku II ciklus studija - opšti smjer - medicinska radijaciona fizika PRORAČUN OČEKIVANE EFEKTIVNE DOZE I ORGAN DOZE KOD DIJAGNOSTIČKIH PROCEDURA U NUKLEARNOJ MEDICINI SA 99m Tc i 131 I ZAVRŠNI-MAGISTARSKI RAD MENTOR: Prof. dr. Senad Odžak KANDIDATKINJA: Muvedeta Alihodžić Sarajevo, maj 2016.

2

3 Cijenjenom mentoru prof. dr. Senadu Odžaku najsrdačnije se zahvaljujem na velikoj podršci u izradi završnog - magistarskog rada. Posebno se zahvaljujem doc. dr. Adnanu Beganoviću, dipl. fizičaru, šefu Službe za zaštitu od zračenja i medicinsku fiziku Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, i mr. Amri Skopljak-Beganović, za savjete i pruženu značajnu stručnu pomoć tokom izrade ovog rada. Također, zahvaljujem se svojoj porodici i drugima koji su pomogli u pripremi ovog rada.

4 iv

5 Sadržaj 1. Uvod Historija nuklearne medicine Dozimetrijske jedinice i veličine Fluks Fluensa, energetska fluensa Kerma Apsorbirana doza Ekspozicijska doza Dozimetrijske veličine u zaštiti od zračenja Organ doza Ekvivalentna doza Efektivna doza Koeficijenti rizika Očekivana ekvivalentna doza Očekivana efektivna doza Biološki efekti zračenja Uvod Radiobiološka oštećenja kod ljudi Efekti zračenja Faktori koji utječu na tip i jačinu bioloških oštećenja uzrokovanih jonizirajućim zračenjem Materijali i metode rada Radioaktivnost i radiofarmaceutici v

6 vi SADRŽAJ Izomerni prelazi Proizvodnja radioizotopa u nuklearnoj medicini Slikovne metode u nuklearnoj medicini Gama kamera Ravno (planarno) snimanje SPECT sistemi Proračun apsorbirane doze MIRD metod Osnovne procedure i neki praktični problemi Aktivnost, A(t) Unesena aktivnost, A Kumulativna aktivnost, Ã Konstanta ravnoteže apsorbirane doze, Apsorbirana frakcija, Φ Specifična frakcija apsorpcije, ϕ Teorem reciprociteta doze Stvarna doza po kumulativnoj aktivnosti, S Doza cijelog tijela. Efektivna doza Dozimetrijski sistemi ICRP MIRDOSE softver OLINDA EXM R RADAR softver Raspodjela vjerovatnoće Binomna raspodjela Poissonova raspodjela Aproksimacije binomne raspodjele Poissonovom Rezultati i diskusija rezultata Deskriptivna analiza podataka Komparativna analiza rezultata Efektivna doza Faktori konverzije

7 Rezultati i analiza efektivne doze Zaključak 79

8

9 Sažetak Nuklearna medicina je dijagnostička grana medicine u kojoj se kliničke informacije dobijaju posmatranjem raspodjele radiofarmaceutika apliciranog na pacijenta. Kako bi se izvršila procjena doze na pacijenta, neophodno je poznavati aplicirani aktivitet i vrstu radiofarmaceutika. Detaljnija analiza se može napraviti uzimajući u obzir tjelesnu masu pacijenta, spol, biodistribuciju izotopa itd. Cilj rada je da se na osnovu aktivnosti izotopa, hemijskog sastava radiofarmaceutika, te načina njihovog administriranja proračunaju organ doze i očekivana efektivna doza. Fokus je na dozama koje pacijenti primaju od radiofarmaceutika 99m Tc i 131 I koji se koriste na Klinici za nuklearnu medicinu Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu (KCUS). Primjena radiofarmaceutika u terapijske svrhe neće biti razmatrana u ovom radu. U ovom radu su izložene i opisane slikovne metode u nuklearnoj medicini sa osvrtom na osobine i vrste gama kamera. Predstavljen je i način proračuna apsorbirane doze kao osnova svih dozimetrijskih sistema. Dat je kratak opis statističkih metoda koje su korištene u obradi rezultata mjerenja. Rezultati analize su pokazali da se dijagnostičkim pregledima najviše izlažu osobe ženskog spola. Najčešća pretraga koja se vrši je scintigrafija štitne žlijezde. Radiofarmaceutik koji se koristi u većini pretraga je 99m Tc-pertehnetat. Aplicirane vrijednosti aktiviteta su niže od dijagnostičkih referentnih vrijednosti. Medijana efektivne doze koju su primili pacijenti je 0,96 msv, što je efektivna doza koja se dobije kod scintigrafije štitne žlijezde, kao posljedica velikog broja pacijenata koji obavljaju ovu pretragu. Vjerovatnoća pojave karcinoma kod barem jednog pacijenta kao posljedice jonizirajućeg zračenja kojem se izlaže pacijent na nuklearnoj medicini je 47,3% (prema Izvještaju ICRP-a br. 103), dok je vjerovatnoća 71,9% za pojavu čvrstih tumora, a 91,9% za leukemiju (prema Izvještaju BEIR-a br. VII). ix

10 x SADRŽAJ

11 Abstract Nuclear medicine is a diagnostic branch of medicine in which the clinical data is obtained by observing the distribution of radiopharmaceuticals administered to the patient. In order to make assessment of dose to the patient, it is necessary to know the administered activity and the kind of radiopharmaceuticals. A more detailed analysis can be done by taking into account the weight of the patient, gender, biodistribution of isotopes etc. The aim of the study is to calculate organ doses and the committed effective dose on the basis of activities of isotopes, chemical composition of radiopharmaceuticals, and their administration. The focus is on the doses that patients receive from radiopharmaceuticals 99m Tc i 131 I used in the Clinic for Nuclear Medicine, Clinical Center of the University of Sarajevo (KCUS). The use of radiopharmaceuticals for therapeutic purposes will not be considered here. The imaging methods in nuclear medicine are presented and described In the thesis with a focus on the characteristics and types of gamma cameras. A way of calculating the absorbed dose is presented as the basis of all dosimetry system. A brief description of the statistical methods that were used in the processing of the measurement results is featured. Results show that the most diagnostic exams were performed on female patients. The most common examination performed is scintigraphy of the thyroid gland. Radiopharmaceuticals used in most examinations is the 99m Tc-pertehnetat. Applied values of activity are lower than the diagnostic reference levels. The median effective dose that patients received is 0.96 msv, which is the effective dose that is received after the scintigraphy of the thyroid gland, as a result of a large number of patients who carry out this examination. Probability of cancer in at least one patient as a result of ionizing radiation used in the nuclear medicine is 47.3% (the ICRP report no. 103), while the probability for the occurrence of solid tumor is 71.9%, and 91.9% for leukemia (BEIR VII). xi

12 xii SADRŽAJ

13 Poglavlje 1 Uvod Nuklearna medicina je medicinska specijalnost koja koristi radioizotope kao obilježivače ili trejsere farmaceutskih pripravaka u dijagnostičke ili terapijske svrhe. Općenito, trejseri su supstance koje se unose u organizam ili drugi sistem, a kako bi se naknadno mogla pratiti njihova distribucija po osnovu njihove boje, radioaktivnosti ili neke druge osobine. U nuklearnoj medicini trejseri su hemijska jedinjenja u čijem se sastavu nalazi određeni radioaktivni izotop. Nakon injektiranja u tijelo, trejseri emituju zračenja. Posebni elektronski instrumenti, kao što je npr. gama kamera, mogu detektirati ove emisije. Slike daju informaciju o anatomiji i funkciji organa tijela koji je bio sniman. Nakon dobijanja dijagnostičke slike, specijalisti nuklearne medicine interpretiraju nalaze. Najčešće korišteni radionuklidi u dijagnostičkoj nuklearnoj medicini su: 99m Tc, 18 F, 111 In, 123 I, 131 I, 201 Tl i dr. Oni se koriste u kombinaciji sa različitim farmaceutskim pripravcima, a u svrhu skeniranja različitih organa ili tkiva (kosti, srce, štitnjača, jetra, slezena, pluća, bubrezi i dr.) [1] Historija nuklearne medicine Za razvoj nuklearne medicine od velikog značaja bio je razvoj teorije o atomskoj strukturi tvari. Slika strukture atoma počinje se razvijati zahvaljujući Röntgenovom otkriću X-zraka godine, Thomsonovom eksperimentu koji je potvrdio postojanje elektrona i posebno Rutherfordovom eksperimentu iz godine u kojem je paralelan snop α čestica propuštan kroz tanke metalne folije. Budući da su elektroni i atomska jezgra suprotnog naboja i međusobno se privlače, Rutherford je pretpostavio da elektroni kruže oko jezgre. Prema tom modelu, nazvanom planetarni model atoma, elektroni bi se kružeći oko jezgre trebali kretati ubrzano emitirajući elektromagnetsko zračenje i time gubili energiju, te bi na kraju smanjivali brzinu i postepeno pali na jezgru. To se, međutim, ne događa. Navedeni problem riješio je model atoma koji je predložio Niels Bohr godine, a temeljio se na kvantnomehaničkim postulatima: elektroni se kreću po kvantnim stacionarnim putanjama i pri tome ne emitiraju energiju, osim kada 1

14 2 POGLAVLJE 1. UVOD prelaze s jednog na drugi energetski nivo (kvantna stanja) [2]. Početak nuklearne fizike vezuje se uz otkriće prirodne radioaktivnosti Henria Becquerela godine, kada je otkrio da ruda uranija najvjerovatnije emitira zračenje koje uzrokuje misterioznu auru, zacrnjenje fotografske ploče. Marie i Pierre Curie izolirali su godine radioaktivni element kojeg su nazvali polonij ( 210 Po), po Marijinoj domovini Poljskoj. Iste su godine otkrili još jedan radioaktivni element, radij ( 226 Ra), a zračenje ruda radija, polonija i torija koji također uzrokuju zacrnjenje fotografskih ploča nazvali su radioaktivnost. Veliki mađarski hemičar Georg von Hevesey, godine upotrijebio je radioaktivno olovo da bi ispitao metabolizam olova u biljkama, čime je pokazao da se radioaktivni atomi mogu iskoristiti kao obilježivači stabilnih atoma istog elementa, te se zbog toga Havesy naziva ocem nuklearne medicine. On je prvi put godine inicirao radioaktivni sastojak fosfora-32 (kao NaPO 4 ) da se evaluira ekskretorni put fosfora. Prva medicinska ispitivanja pomoću radioaktivnih izotopa na ljudima rađena su pomoću prirodnih radionuklida jer tada drugi nisu bili poznati. Blumgart i saradnici su krajem dvadesetih godina, ubrizgavajući pacijentu intravenski radij i mjerenjem radioaktivnosti nad srcem i nad suprotnom rukom, mjerili brzinu cirkulacije. Budući da su fizičke osobine prirodnih radionuklida po karakteru zračenja nepogodne za detekciju, a po biološkim osobinama mogu biti vrlo štetne po ljudski organizam, za razvoj nuklearne medicine bilo je potrebno stvoriti umjetne radioaktivne izotope onih elemenata koji imaju značajnu ulogu u fiziološkim procesima ili onih koji se ponašaju kao njegovi prirodni sastojci. Vještačku radioaktivnost i mogućnost proizvodnje radioaktivnih izotopa bombardiranjem neradioaktivne mete omogućio je Lawrence koji je godine konstruirao ciklotron. Enrico Fermi je godine proizveo radioaktivni jod, a proizvodnjom i primjenom umjetnog radioizotopa joda-131 ( 131 I) Hamilton je godine, ispitivanjem metabolizma u štitnoj žlijezdi, počeo s pravom kliničkom primjenom nuklearne medicine. Glen T. Seaborg, John Livingood i Fred Fairbrother proizveli su godine željezo-59 ( 59 Fe) koje se koristilo za ispitivanja hemoglobina, a sljedeće godine su Glen T. Saeborg i Emilio Segre otkrili i radioaktivni tehnecij-99 ( 99 Tc). Prva primjena radioaktivnog fosfora-32 ( 32 P) za liječenje leukemije učinjena je godine, a iste godine John Lawrence čini prvi pokušaj terapijske primjene radioaktivnih izotopa u liječenju policitemije, karcinoma štitne žlijezde i hipertireoze. Snažan impuls za prodor radioaktivnih izotopa u medicinu i početak nuklearnomedicinske ere bila je godine, kada se odobrava da se radionuklearni izotopi iz nuklearnih centara u SAD-u mogu koristiti za javnu upotrebu Dozimetrijske jedinice i veličine Da bi se uopće moglo raspravljati o utjecaju radijacije na živi organizam, neophodno je na neki način to zračenje i njegovu interakciju s tkivom kvantificirati. Ta kvantifikacija i definiranje veličina, odnosno jedinica u kojima se veličine izražavaju i mjere predmet su dozimetrije. Dozimetrija se može definirati kao mjerenje doze jonizirajućeg zračenja uz pomoć odgovarajućih instrumenata (do-

15 1.2. DOZIMETRIJSKE JEDINICE I VELIČINE 3 zimetara) [3]. Postupak za procjenu efektivne doze usvojen od strane Međunarodne komisije za radiološku zaštitu (ICRP) je da se koristi apsorbirana doza kao osnovna fizikalna veličina, da se usrednji preko određenih organa i tkiva, da se primijeni odgovarajući odabrani težinski faktor i da se uzmu u obzir različitosti u biološkoj efikasnosti različitih zračenja da daju veličinu ekvivalentnu dozu, kao i da razmotri razlike u osjetljivosti organa i tkiva u odnosu na stohastičke efekte zdravlja [4] Fluks Fluks, Ṅ, se, prema revidiranom Izvještaju br. 85a [5] Međunarodne komisije za jedinice zračenja (ICRU), definira kao odnos uvećanja broja čestica dn u vremenskom intervalu dt Ṅ = dn dt. Jedinica za fluks u Međunarodnom sistemu (SI) je 1 s Fluensa, energetska fluensa ICRU definira fluensu, Φ, kao odnos broja čestica dn i površine poprečnog presjeka sfere da na koju one padaju [5] Jedinica za fluensu u SI je 1 m 1. Φ = dn da. Energetska fluensa, Ψ, je odnos upadne radijacijske energije dr i površine poprečnog presjeka sfere da [5] Ψ = dr da. Jedinica za energetsku fluensu u SI je 1 J m Kerma Kerma (od eng. kinetic energy released per mass), K, za jonizirajuće nenaelektrisane čestice (fotoni i neutroni) je odnos srednje vrijednosti sume početnih kinetičkih energija, de tr svih naelektrisanih čestica oslobođenih u masi dm apsorbera od strane upadnih nenaelektrisanih čestica, i iste te mase dm [5] K = de tr dm. Jedinica za kermu u SI je džul po kilogramu, a dobila je i naziv grej (Gy) [K] = 1 J kg 1 = 1 Gy.

16 4 POGLAVLJE 1. UVOD Apsorbirana doza Apsorbirana doza je nestohastička veličina koja je primjenjiva kako za direktno, tako i indirektno jonizirajuće zračenje. Kod indirektnog jonizirajućeg zračenja energija se predaje materiji u dva koraka. U prvom koraku zračenje predaje energiju naelektrisanim sekundarnim česticama elektronima (što je opisano kermom), da bi u drugom koraku naelektrisane čestice predale dio svoje kinetičke energije zapremini dv mase dm (što se opisuje apsorbiranom dozom). Ostatak energije se izgubi u vidu zakočnog zračenja i anihilacije. Apsorbirana doza povezana je sa stohastičkom veličinom primljenom energijom dε. Ona se definira kao srednja energija d ε koju je jedinica mase dm konačnog volumena primila od zračenja D = d ε dm. Srednja primljena energija, ε, razlika je svih energija koje uđu u posmatranu zapreminu i svih energija koje je napuste uzimajući u obzir sve konverzije mase u energiju u datoj zapremini. Proizvodnja para, naprimjer, smanjuje energiju za 1,022 MeV, a anihilacija para elektron-pozitron je povećava za istu vrijednost. Treba još naglasiti da elektroni primljenu energiju ne predaju na istom mjestu gdje su je i primili (energija opisana kermom), već je deponiraju duž svoje putanje u mediju [6]. SI jedinica za apsorbiranu dozu je džul po kilogramu, a naziva se grej (Gy) [D] = 1 J kg 1 = 1 Gy Ekspozicijska doza Primarni jonski parovi (elektroni i pozitivni joni) se stvaraju kada jonizirajuće zračenje međudjeluje s atomima ozračenog medija. Sekundarni jonski parovi se proizvode kada primarni parovi oslobode svoju energiju jonizirajući druge atome medija. Ukupan broj proizvedenih jonskih parova proporcionalan je energiji koju zračenje predaje mediju. Koncept ekspozicijske doze bazira se na pretpostavci da je apsorbent zrak. Ekspozicijska doza, X, količnik je apsolutne vrijednosti srednjeg ukupnog naboja jona istoga znaka, dq, oslobođenog ili kreiranog pri prolasku fotonskog zračenja kroz suhi zrak i elementa mase, dm, kroz koje zračenje prolazi [5] X = dq dm. Ukupan naboj je posljedica proizvodnje i primarnih i sekundarnih jonskih parova. Sekundarni parovi se stvaraju i unutar i izvan malog volumena zraka. Tradicionalna i najčešće korištena vansistemska jedinica za ekspozicijsku dozu je rendgen (R), koja se prema SI jedinici (1 C kg 1 ) odnosi kao 1 R = 2, C kg 1.

17 1.3. DOZIMETRIJSKE VELIČINE U ZAŠTITI OD ZRAČENJA 5 Ekspozicijska doza se može koristiti samo kod x i γ-zračenja, kao i ostalog fotonskog zračenja energija nižih od 3 MeV, a to znači da se ovaj dozimetrijski koncept ne može koristiti kod čestičnog zračenja ili kod snopova fotonskog zračenja visokih energija. Za energije fotona više od 3 MeV teže je odrediti koliko se sekundarnih jonskih parova proizvelo van posmatranog volumena kao posljedica interakcije u toj zapremini i obratno. Srednja energija potrebna za proizvodnju jednog jonskog para u suhom zraku je približno konstantna za sve energije elektrona i iznosi [7] W = 33,85 ev, odakle je srednja energija po jedinici naboja e potrebna za proizvodnju jonskog para u suhom zraku W e = 33,85 J kg Dozimetrijske veličine u zaštiti od zračenja Zaštita od zračenja ili radiološka zaštita se bavi kontrolom izlaganja jonizirajućem zračenju. Njen osnovni cilj je smanjiti rizik od stohastičkih efekata (maligna oboljenja i hereditarni efekti) na prihvatljiv nivo te spriječiti pojavu determinističkih efekata. Za procjenu izloženosti zračenju uvedene su specijalne dozimetrijske veličine. Postojala je potreba da se pored osnovnih dozimetrijskih veličina (poglavlje 1.2), koje se baziraju na mjerenju energije predane organima ili tkivima, uvedu veličine koje će uzeti u obzir različitu biološku efikasnost pojedinih tipova zračenja, te različitu osjetljivost ozračenih tkiva i organa [4]. Publikacija ICRP-a br. 26 uvodi dvije specijalne veličine: dozni ekvivalent, definiran za pojedina tkiva i organe ljudskog tijela, i efektivni dozni ekvivalent [8]. U publikaciji ICRP-a br. 60 date su promjene definicija i naziva ovih veličina, te su nazvane ekvivalentna i efektivna doza [9]. Ekvivalentna i efektivna doza ne mogu se mjeriti direktno. Stoga u sistemu zaštite od zračenja postoje mjerljive operativne veličine, a na osnovu kojih se ekvivalentna i efektivna doza mogu procijeniti [4] Organ doza Apsorbirana doza je definirana da daje određenu vrijednost u bilo kojoj tački tijela. U praksi se javlja potreba da se izvrši integracija doze na jednom većem području (organ ili tkivo). Srednja apsorbirana doza u regiji organa ili tkivu se definira kao [4] D(x, y, z)ρ(x, y, z) dv T D T = T ρ(x, y, z) dv, gdje je V zapremina regije organa ili tkiva T, D apsorbirana doza u tački (x, y, z), a ρ je gustoća tkiva ili organa u toj tački.

18 6 POGLAVLJE 1. UVOD Ekvivalentna doza Ekvivalentna doza u određenom tkivu ili organu je definirana kao [4] H T = R w R D T,R, gdje je w R težinski faktor za zračenje tipa R, a D T,R srednja apsorbirana doza u tkivu T potekla od zračenja tipa R. Težinski faktor zračenja, w R, proračunat je na osnovu relativne biološke efikasnosti (RBE) zračenja. Vrijednosti ovog faktora date su u tabeli 1.1. Vrijednosti su cijeli brojevi, osim u slučaju neutronskog zračenja (slika 1.1), gdje je w R dat funkcijom w R = 2,5 + 18,2e 1 6 [ln(en)]2 ako je E n < 1 MeV 5,0 + 17,0e 1 6 [ln(2en)]2 ako je 1 MeV E n 50 MeV 2,5 + 3,25e 1 6 [ln(0,04en)]2 ako je E n > 50 MeV (1.1) 20 Težinski faktor zračenja Energija neutrona (MeV) Slika 1.1: Grafički prikaz funkcije (1.1) kojom se opisuje težinski faktor zračenja w R za različite energije neutronskog zračenja [4] SI jedinica ekvivalentne doze je 1 J kg 1 koja se naziva i sivert [H] = 1 J kg 1 = 1 Sv Efektivna doza Efektivna doza se definira kao E = w T w R D T,R = T R T w T H T,

19 1.3. DOZIMETRIJSKE VELIČINE U ZAŠTITI OD ZRAČENJA 7 Tip zračenja Tabela 1.1: Težinski faktor zračenja, w R Težinski faktor zračenja, w R Fotoni 1 Elektroni i mioni 1 Protoni i naelektrisani pioni 2 Alfa-čestice, fisioni fragmenti, teški joni 20 Neutroni Funkcija (1.1) koja zavisi od energije neutrona (slika 1.1) gdje je w T težinski faktor za tkivo T, pri čemu vrijedi T w T = 1 [9]. Ova sumacija se vrši za sva tkiva i organe za koje se smatra da su osjetljivi na indukciju stohastičkih efekata zračenja. Vrijednosti w T predstavljaju učešće individualnog organa ili tkiva u ukupnoj štetnosti stohastičkih efekata. SI jedinica za efektivnu dozu je 1 J kg 1, ali se češće koristi naziv sivert [E] = 1 J kg 1 = 1 Sv. Vrijednosti težinskih faktora tkiva date su u tabeli 1.2. To su prosječne vrijednosti za čovjeka, usrednjene za oba spola i za sve dobne skupine, te ne uzimaju u obzir individualne karakteristike [4]. Vrijednosti ovih faktora su se vremenom mijenjale. Prvi put su date u Izvještaju ICRP-a br. 26 iz godine, zatim u Izvještaju br. 60 iz godine [8, 9]. Trenutno je važeći Izvještaj br. 103 iz godine koji unosi značajne promjene [4]. Tabela 1.2: Težinski faktori tkiva (w T ) i njihova promjena u različitim izvještajima ICRP-a [4, 8, 9] ICRP 26 ICRP 60 ICRP 103 Koštana srž (crvena) 0,12 0,12 0,12 Debelo crijevo 0,12 0,12 Pluća 0,12 0,12 0,12 Želudac 0,12 0,12 Dojke 0,15 0,05 0,12 Gonade 0,25 0,20 0,08 Mokraćni mjehur 0,05 0,04 Jednjak 0,05 0,04 Jetra 0,05 0,04 Štitnjača 0,03 0,05 0,04 Površina kosti 0,03 0,01 0,01 Mozak 0,01 Pljuvačna žlijezda 0,01 Koža 0,01 Ostali organi 1 0,30 0,05 0,12 1 Prema posljednjem izvještaju ICRP-a [4] u ostale organe se ubrajaju: nadbubrežne žlijezde, izvantorakalna regija, žučna kesa, srce, bubrezi, limfni čvorovi, mišići, sluznica, gušterača, prostata (M), tanko crijevo, slezena, timus, materica/cerviks (Ž)

20 8 POGLAVLJE 1. UVOD Usrednjavanje po spolu Efektivna doza se proračunava iz ekvivalentnih doza za tkiva i organe T (uključujući i ukupnu ekvivalentnu dozu za ostale organe) muškarca, HT M, i tkiva i organe žene, HT F, prema relaciji [4] E = ( H M w T + H F ) T T. 2 T Analogan pristup koristi se za procjenu ekvivalentne doze za ostale organe, H rem. Ona je posebno definirana za muškarce i žene, a dobija se kao aritmetička sredina ekvivalentnih doza svih organa i tkiva pobrojanih u fusnoti tabele 1.2 H M rem = 1 13 H F rem = Hrem,i M i=1 13 Hrem,i. F Efektivna doza, koju koristimo u zaštiti od zračenja, bazirana je na srednjim dozama u organima i tkivima ljudskog tijela. Definirana je i procijenjena za referentnu osobu. Efektivna doza daje vrijednost koja uzima u obzir samo izloženost zračenju, ali ne i individualne karakteristike ozračene osobe [4]. i= Koeficijenti rizika Poznavanje efektivne doze je najvažniji korak u procjeni rizika od stohastičkih efekata kojem je izložena ozračena populacija. Međunarodna komisija za radiološku zaštitu (ICRP) smatra da se ova procjena može vršiti samo za cijelu populaciju, što znači da ne podržava proračun rizika kod pacijenata individualno ili bilo koje ograničene grupe ljudi. Međutim, od vitalnog značaja u pacijentnoj dozimetriji je poznavanje neke veličine koja bi mogla poslužiti za dozimetrijsko upoređivanje doza kod različitih dijagnostičkih metoda. Najčešće se za tu veličinu bira efektivna doza. Posljednji izvještaj ICRP-a uvodi nove koeficijente rizika za 2 populacije: ukupnu i radno-sposobnu [4], što je prikazano u tabeli 1.3. Tabela 1.3: Koeficijenti rizika (u 10 2 Sv 1 ) za ozračenu populaciju prema izvještajima ICRP-a br. 60 i 103 [4, 9] Populacija Maligno oboljenje Hereditarni efekti Ukupno ICRP Ukupna 5,5 6,0 0,2 1,3 6,0 7,3 Radno sposobna 4,1 4,8 0,1 0,8 4,0 5,6 ICRP u svrhu zaštite od jonizirajućih zračenja i dalje preporučuje korištenje

21 1.3. DOZIMETRIJSKE VELIČINE U ZAŠTITI OD ZRAČENJA 9 srednjeg koeficijenta rizika, za sve tipove efekata, od Sv 1 [4]. Koeficijenti iz tabele 1.3 baziraju se na epidemiološkoj analizi stanja kod preživjelih građana Hirošime i Nagasakija. Pouzdani podaci o povećanom broju malignih oboljenja dobijeni su samo za osobe koje su primile visoke doze zračenja. Šta se dešava na malim dozama predmet je rasprava [10]. Većina naučnih ustanova, uključujući i ICRP, prihvata tzv. linearni model, bez praga doze (LNT) koji podrazumijeva linearnu zavisnost rizika od efektivne i da ne postoji prag doze ispod kojeg se štetni efekti zračenja ne javljaju [4, 10] Očekivana ekvivalentna doza Radionuklidi inkorporirani u ljudsko tijelo ozrače tkiva tokom vremenskih perioda određenih njihovim vremenom poluraspada i njihovim biološkim zadržavanjem unutar tijela. Na taj način oni mogu dovesti do doze na tjelesna tkiva mnogo mjeseci ili godina nakon unosa. Potreba za reguliranjem izloženosti radionuklidima i akumulacija doze zračenja tokom dugotrajnih vremenskih perioda dovelo je do definiranja tzv. očekivane doze. Očekivana doza iz inkorporiranih radionuklida je ukupna doza koja se očekuje da bude dostavljena unutar određenog vremenskog perioda. Očekivana ekvivalentna doza, H T (τ), u tkivu ili organu T se definira kao [4] H T (τ) = t0+τ t 0 Ḣ T (t) dt, gdje je τ vrijeme integriranja tokom unosa u vremenu t 0. To je, dakle, vremenski integral brzine ekvivalentne doze u tkivu ili organu T koju pojedinac prima kao posljedicu unosa. Za τ se podrazumijeva 50 godina za odrasle i maksimalno 70 godina za djecu. Jedinica za očekivanu ekvivalentnu dozu je sivert Očekivana efektivna doza Očekivana efektivna doza E(τ) je data kao [4] E(τ) = T w T H T (τ), gdje je w T težinski faktor tkiva ili organa T, H T (τ) je očekivana ekvivalentna doza tkiva ili organa u vremenu τ. Vrijeme τ je period od 50 godina za odrasle i maksimalno 70 godina za djecu. Jedinica za očekivanu efektivnu dozu je sivert.

22 10 POGLAVLJE 1. UVOD 1.4. Biološki efekti zračenja Uvod Ozračivanje čovjeka jonizirajućim zračenjem izvana (vanjsko ozračivanje, izvor je zračenja izvan organizma) ili iznutra (unutrašnje ozračivanje, izvor je zračenja u organizmu) može uzrokovati znatna oštećenja. Da bi jonizirajuće zračenje moglo uzrokovati promjene u ćeliji, njegova energija mora najprije biti apsorbirana jonizacijom ili pobuđenjem (ekscitacijom) molekula, i to direktno [alfa-čestice (α), beta-čestice (β) i protoni] brzim elektronima izbačenim iz atoma ćelije gama-zrakama (γ) i x-zrakama ili protonima izbačenim također iz atoma unutar ćelije (izbacuju ih neutroni) koji zatim međudjeluju s drugim molekulama u ćeliji. Većina energije apsorbirane u ćelijama uzrokuje pobuđenje molekula. Pokazalo se, međutim, da većina energije utrošene na pobuđenje molekula ne uzrokuje hemijske promjene u ćeliji, nego se energija raspe u obliku toplote. Jonizacija, prema tome, uzrokuje većinu promjena u ćeliji. Naime, energija oslobođena jonizacijom dovodi do hemijskih promjena koje uzrokuju ireverzibilna oštećenja na molekulama bitnim za biološko funkcionisanje ćelije. Vrijeme potrebno za fizičke (jonizacija, ekscitacija) i hemijske promjene (stvaranje slobodnih radikala) vrlo je kratko i reda je veličine sekunde. Kasniji razvoj biohemijskih i fizioloških ili morfoloških oštećenja može, međutim, trajati satima i danima ili, kad je riječ o raku, i godinama [3] Radiobiološka oštećenja kod ljudi Biološka oštećenja kod ljudi uzrokovana jonizirajućim zračenjem prikazana su u tabeli 1.4 [3]. Tabela 1.4: Biološka oštećenja kod ljudi uzrokovana jonizirajućim zračenjem Nivo oštećenja Molekule Dijelovi ćelija Ćelija Tkivo, organ Cijeli organizam Populacija Radiološki efekti Oštećenje makromolekula kao što su enzimi, RNK, DNK Oštećenje membrana jezgre ćelija, hromosoma, mitohondrija i lizosoma Usporenje diobe ćelija; smrt ćelija, pretvaranje u zloćudne ćelije Oštećenje pojedinih organskih sistema, kao što su: krvni, probavni, krvožilni i srednji nervni sistem, što može imati za posljedicu smrt čovjeka, pojavu karcinoma ili leukemije Smrt, skraćenje životnog vijeka Promjena u genetičkom materijalu zbog genetskih ili hromosomskih mutacija kod pojedinaca, odnosno povećana pojava zloćudnih neoplazmi

23 1.4. BIOLOŠKI EFEKTI ZRAČENJA Efekti zračenja Efekti jonizirajućeg zračenja mogu biti: somatski, tj. efekti koji se pojave na ozračenoj osobi i genetički (nasljedni), efekti koji se pokažu tek na potomcima ozračenih osoba [3]. Ovo je klasična podjela efekata jonizirajućeg zračenja. Savremena podjela efekte jonizirajućeg zračenja dijeli na: nestohastičke (determinističke) efekte ozbiljnost efekta zavisi o dozi i za koje je prema tome moguće odrediti pragove; stohastičke efekte efekti za koje je vjerovatnost događaja slučajna, tj. veza između doze i djelovanja je stohastička. Deterministički efekti Nestohastički (deterministički) efekti su efekti za koje postoji prag-doza. Pragdoza jeste doza jonizirajućeg zračenja ispod koje se efekat ne pojavljuje, a iznad koje (doze) nastaje i postaje sve jači porastom doze. To, jednostavno rečeno, znači: veća doza znači veći efekat. Ovoj skupini efekata pripadaju svi somatski efekti osim raka i leukemije [3]. Deterministički efekti su rezultat različitih procesa. To su najčešće smrt ili odgođena podjela ćelije kao posljedice ozračenosti visokim dozama. Proširenost efekta može utjecati na funkciju tkiva. Ozbiljnost određenog determinističkog efekta zavisi od visine doze [6]. Dokazi o determinističkim efektima dolaze iz više izvora, a među njima su najčešće radioterapijski pacijenti, radiolozi s početka XX vijeka, ozračeni građani Hirošime i Nagasakija, te osobe ozračene u različitim akcidentalnim situacijama i nesrećama [11]. Ozračenje cijelog tijela Kod ozračenja cijelog tijela dozama od nekoliko greja dolazi do naglog pada broja bijelih krvnih zrnaca i trombocita. Ovaj nagli pad može prouzrokovati i smrt od sepse ili hemoragije, a naziva se hematopoetski sindrom. Oporavak u mnogome zavisi od mogućnosti oporavka matičnih ćelija u koštanoj srži. Pad broja matičnih ćelija odgovornih za stvaranje mukoznih ćelija koje štite zidove intestinalnog trakta uzrokuje ogoljenje unutrašnjosti crijeva. Oštećena crijeva krvare, što dovodi do anemije. Bakterije se kroz oštećene krvne sudove šire u ostatak tijela i uzrokuju sepsu. Ovaj sindrom nazivamo gastrointestinalnim.

24 12 POGLAVLJE 1. UVOD Oštećenje endotelialnih ćelija, koje se nalaze na površini plućnih alveola, može prouzrokovati akutnu upalu pluća (pneumonitis). Ovaj se problem može javiti na radioterapiji. Kod viših doza nastupa stanje šoka, obzirom da dolazi do oštećenja mozga i kardiovaskularnog sistema. Ubrzo ga prati koma i smrt. U tabeli 1.5 su date vrijednosti apsorbovanih doza na cijelo tijelo na kojima se ovi deterministički efekti pojavljuju. Općenito se može reći da većina ljudi neće Tabela 1.5: Raspon doza povezanih s akutnim radijacionim sindromom kod odraslih osoba izloženih jonizirajućem zračenju Apsorbovana doza na cijelo tijelo (Gy) Osnovni razlog smrti 1 6 Oštećenje koštane srži Oštećenje gastrointestinalnog trakta i pluća > 15 Oštećenje nervnog i kardiovaskularnog sistema 1 5 Vrijeme smrti nakon izlaganja (dani) umrijeti nakon izlaganja dozi do 1 Gy. Pri dozama iz intervala 3 5 Gy možemo očekivati da će polovina populacije umrijeti, ukoliko se ne uradi neka vrsta medicinske intervencije. Većina osoba koje prime dozu u intervalu 6 10 Gy će umrijeti ukoliko se ne spriječi krvarenje i sepsa. Smatra se da je smrt na dozama iznad 10 Gy nezaobilazna, čak i nakon transplatacije koštane srži [12]. Ozračenje dijelova tijela Najviše informacija o determinističkim efektima kao posljedice parcijalnog ozračenja ljudskog tijela dobijeno je iz radioterapijskih iskustava. Često je u upotrebi termin tolerantna doza koji je definiran kao doza, ispod koje se štetni efekti pojavljuju samo kod procentualno malog broja pacijenata u pet godina nakon terapije. Tolerantne doze za neka tkiva su date u tabeli 1.6. Za razliku od radioterapijskog, ozračenje u nekontroliranim uslovima je neujednačeno. Tolerantna doza se onda može koristiti kao konzervativna aproksimacija doze praga determinističkih efekata. Doze praga je preporučio ICRP za osjetljiva tkiva i organe (tabela 1.7). Vrijednosti praga su različite za trenutna i prolongirana ozračenja. Prvi simptomi u vidu crvenila na koži se javljaju na dozama iznad 2 Gy. Na dozama iznad 5 Gy crvenilo je uočljivije, a koža počinje da se guli. Dolazi i do gubitka dlaka. Na višim dozama (iznad 20 Gy) javlja se osip nakon 4 do 6 sedmica. Ulceracija se može javiti nakon 6 sedmica. Nekroza tkiva se javlja na dozama od nekoliko desetina greja već nakon 2 do 3 sedmice od ozračenja. Kasni efekti uključuju i promjenu pigmentacije, atrofiju epidermisa, znojnih žlijezda i korijena dlaka, te fibroze [12].

25 1.4. BIOLOŠKI EFEKTI ZRAČENJA 13 Tabela 1.6: Tolerantne doze za determinističke efekte kod frakcionisane radioterapije Organ Efekat Tolerantna doza (Gy) Cijela koštana srž Gubitak krvnih ćelija 1 2 Ovarije Trajna sterilizacija 2 6 Testisi Trajna sterilizacija 3 4 Oko Katarakta 5 10 Bubreg Nefroskleroza 23 Jetra Gubitak funkcije 35 Pluća Pneumonitis 40 Srce Perikarditis 40 Limfni čvorovi Hipoplazija, fibroza Štitnjača, hipofiza Hipoplazija > 45 Ostali organi Hipoplazija, fibroza > 45 Tabela 1.7: Procjena doze praga za determinističke efekte kod odraslih osoba preporučene od strane ICRP-a Tkivo i efekat Ekvivalentna doza, trenutno ozračenje (Sv) Testisi -privremeni sterilitet 0,15 0,4 -trajni sterilitet 3,5 6,0 2,0 Ovarije -sterilitet 2,5 6,0 > 0,2 Očno sočivo -sočiva zamagljenja 0,5 2,0 > 0,1 -katarakta 5,0 > 0,15 Koštana srž -pad broja krvnih ćelija 0,5 > 0,4 Ekvivalentna jačina doza, prolongirano ozračenje (Sv/a)

26 14 POGLAVLJE 1. UVOD Stohastički efekti Stohastički efekti jesu efekti za koje ne postoji prag-doza. Povećanjem doze povećava se samo vjerovatnost pojave efekta, dok se smanjenjem doze ta vjerovatnost smanjuje, ali se nikada ne svede na nulu. Ovoj skupini efekata pripadaju svi genetički efekti, dakle oni koji se manifestuju na potomcima ozračene jedinke, a od somatskih rak i leukemija [3]. Izlaganje zračenju može prouzrokovati i zakašnjele efekte. Primjer su maligna oboljenja koja se pojavljuju nakon određenog perioda latencije. Hereditarni efekti, kao posljedica ozračenja, statistički su dokazani kod ostalih sisara, pa se pretpostavlja da se mogu pojaviti i kod ljudi. Svi ovi efekti se mogu detektirati samo epidemiološki. Nazivaju se stohastički, zbog svoje slučajne prirode. Stohastički efekti su najčešće posljedica mutacije ćelije, a ne njene smrti. Modificirane ćelije mogu, nakon određenog perioda, prerasti u karcinom. Ovaj ishod je malo vjerovatan na malim dozama, jer postoje mehanizmi popravka ćelija u ljudskom organizmu. Ipak, ne postoje dokazi o postojanju granične doze ispod koje se rak ne pojavljuje. Vjerovatnoća pojave karcinoma je veća na većim dozama, ali je njegova ozbiljnost nezavisna od visine doze. Ukoliko su ozračene reproduktivne ćelije, onda postoji vjerovatnoća da će se pojaviti hereditarni efekti kod narednih generacija ozračene osobe. Također, smatra se da je vjerovatnoća stohastičkih efekata proporcionalna s dozom, te da ne postoji prag na kojima se oni pojavljuju [6]. Efekti doze i brzina doze Indukcija raka povezana je ne samo s visinom, već i sa brzinom doze. Osnovna teorija stvaranja tumora kao posljedica ozračivanja podrazumijeva linearnu zavisnost incidence raka i apsorbirane doze bez praga (LNT). Ta se teorija najčešće koristi u zaštiti od zračenja. Međutim, mnoge studije pokazuju da ova zavisnost nije linearna. Kod ozračenja visokog linearnog energetskog transfera dolazi do višestrukih jonizacija u jednoj ćeliji. Na ovaj način vjerovatnoća indukcije kancera je uvećana. Najveći broj podataka o rizicima za pojavu raka dobijen je nakon studije na preživjelima atomskog napada na Hirošimu i Nagasaki. Međutim, podaci za neka tkiva i organe (jetra, površina kosti, štitnjača i kosti) dobijeni su na druge načine (dijagnostika i terapija u medicini, izlaganje zračenju na radnom mjestu i nesreće). Kao važeći model u zaštiti od zračenja, hipoteza o linearnoj, bez praga, zavisnosti doza - efekat koristi se za procjenu rizika pri izlaganju malim dozama. Prema ICRP filozofiji, ako je mali broj pojedinaca izložen velikim dozama efekat za populaciju bio bi identičan efektu usljed izlaganja velike grupe pojedinaca malim dozama pri čemu je proizvod doze i broja izloženih pojedinaca nepromijenjen. Na ovoj ideji bazira se i koncept kolektivne doze [13].

27 1.4. BIOLOŠKI EFEKTI ZRAČENJA 15 Efekti na embrij i fetus Kao dodatak determinističkim i stohastičkim efektima kod odraslih možemo staviti i efekte djelovanja jonizirajućeg zračenja na zdravlje embrija ili fetusa. Ovi efekti uključuju veću vjerovatnoću pojave leukemije (stohastički efekat) i, za ozračivanje iznad određenog praga u određeno vrijeme trudnoće, tešku mentalnu retardaciju i kongenitalne malformacije (deterministički efekti) [6] Faktori koji utječu na tip i jačinu bioloških oštećenja uzrokovanih jonizirajućim zračenjem Razvoj bioloških oštećenja uzrokovanih jonizirajućim zračenjem i njihova jačina ovise o nizu faktora [3]. 1. Doza jonizirajućeg zračenja. To je količina energije koju bilo koje jonizirajuće zračenje preda određenoj masi medija (apsorbirana energija). Veća količina apsorbirane energije po određenoj masi medija uzrokovat će veću jonizaciju atoma i molekula, a to će imati kao posljedicu veća oštećenja u organizmu. 2. Brzina doze zračenja. To je količina energije bilo kojeg jonizirajućeg zračenja koju ono preda određenoj masi medija u jedinici vremena. Ovaj faktor, također, bitno utječe na stepen oštećenja u organizmu. Biološki efekti jonizirajućeg zračenja obrnuto su proporcionalni dužini ozračivanja. To znači: ako se jedna te ista doza aplicira duže vrijeme, organizam će pretrpjeti manju štetu. Odnosno pri manjoj brzini doze potrebna je veća ukupna doza da bi se postigao određeni efekat. 3. Topografska raspodjela doze. Ovaj je faktor posebno značajan jer su oštećenja u velikoj mjeri ovisna o tome je li riječ o općoj ili lokalnoj raspodjeli doze. Na primjer, ako se miševi ozrače dozom sve životinje uginu u roku od 10 do 15 dana. Ali, ako se pod istim uvjetima ozračivanja miševima zaštiti samo jedna noga mnogo će životinja preživjeti. To je zato što organizam, zaštitom pojedinih dijelova tijela, u prvom redu onih s krvotvornim tkivom, zadržava sposobnost oporavka. 4. Način ozračivanja i vrsta jonizirajućeg zračenja. Važno je naglasiti da postoje bitne razlike između vanjskog i unutrašnjeg ozračivanja. Prilikom unutrašnjeg ozračivanja organizam se ozračuje duže vrijeme (nekad i cijelog života), izvor zračenja je u direktnom dodiru s tkivom i ozračuje ga u svim smjerovima i ozračivanje organizma najčešće je nehomogeno. S načinom ozračivanja usko je povezana i vrsta jonizirajućeg zračenja kojom se ozračuje organizam. Tako su, npr, alfa-zrake kao izvor vanjskog ozračivanja organizma zanemarive zbog njihove slabe prodornosti. Međutim, te iste zrake vrlo su opasne kao unutrašnji izvor ozračivanja, čak najopasnije od svih vrsta zračenja, jer imaju veliki jonizirajuću sposobnost, odnosno veliki linearni prijenos energije. S druge strane, gama-zrake su zbog svoje velike prodornosti gotovo jednako opasne i kao vanjski i kao unutrašnji izvor zračenja, ali su kao vanjski izvor zračenja neuporedivo opasnije od

28 16 POGLAVLJE 1. UVOD alfa-zraka, a kao unutrašnje znatno manje opasne od alfa-zraka. Za betazrake možemo reći da su kao unutrašnji izvor, također, vrlo opasne, jer imaju relativno veliku jonizirajuću sposobnost, a pri vanjskom ozračivanju zaustavljaju ih dublji slojevi epiderme. 5. Osjetljivost ozračenog tkiva. Sve ćelije nisu jednako osjetljive na jonizirajuće zračenje. Naime, prema zakonu Bergoniéa i Tribondeaua (1906. godina) na jonizirajuće zračenje su osjetljive one ćelije koje se aktivno dijele, čija je dioba intenzivnija i koje su morfološki i funkcionalno nediferencirane. Diferenciranom se ćelijom smatra ona ćelija koja je zrela i specijalizirana, tj. ona koja se više ne dijeli. Tkiva (organi) otporna na jonizirajuće zračenje su: jetra, bubrezi, mišići, kosti, hrskavica i vezivno tkivo. Ta se tkiva kod ljudi vrlo malo ili uopće ne dijele i čine ih zrele ćelije. Tkiva (organi) osjetljiva na jonizirajuće zračenje su: koštana srž, ovariji, testisi, crijeva i koža. 6. Važnost kisika. U prisustvu normalnih količina kisika O 2 gotovo su svi biološki sistemi osjetljiviji na x-zrake i gama-zrake, nego ako su ozračeni uz postojanje vrlo malih količina kisika (hipoksija) ili bez kisika (anoksija). Treba naglasiti da kisik utječe na jačinu radijacijskog oštećenja, ali ne utječe na tip (kvalitetu) efekta; on, naime, smanjuje dozu zračenja potrebnu da se postigne određen radiobiološki efekat. 7. Spojevi koji pojačavaju osjetljivost hipoksičnih ćelija. To su hemijski spojevi koji selektivno povećavaju osjetljivost hipoksičnih ćelija na jonizirajuće zračenje, a u njih spadaju acetofenoni, nitrofurani, glioksali i nitroimidazoli. Oni ne povećavaju osjetljivost tkiva, nego samo hipoksičnih, kao što su, na primjer, hipoksične ćelije tumora. Primjenjuju se u radioterapiji tumora čije su ćelije vrlo otporne na zračenje zbog pomanjkanja kisika. 8. Spojevi koji štite od zračenja (radioprotektori). Postoje i hemijski spojevi koji smanjuju efekat jonizirajućeg zračenja za faktor 1,5 2. To su spojevi koji sadržavaju sulfihidrilnu skupinu (SH): cistein, cistamin, cisteamin, merkaptoetilgvanidin (MEG), S-(2-amino etil) izotiuronium bromid hidrobromid (AET) i glutacija (GSH). Da bi ti spojevi mogli djelovati zaštitno, moraju postojati u organizmu u vrijeme ozračivanja i moraju biti blizu kritičnog mjesta radijacijskog oštećenja. Unošenje tih spojeva u organizam nakon ozračivanja nema efekta.

29 Poglavlje 2 Materijali i metode rada 2.1. Radioaktivnost i radiofarmaceutici Radioaktivnost je proces u kome dolazi do spontane transformacije jezgra, koje tom prilikom mijenja sastav ili energetsko stanje. Uobičajena je terminologija da se jezgro koje se raspada naziva roditelj, dok se jezgro koje putem radioaktivnog raspada nastaje naziva potomak. Sa aspekta radioaktivnog raspada, sva se jezgra dijele u dvije velike grupe: stabilna i nestabilna ili radioaktivna. Oštra granica između ove dvije grupe nije postavljena, pošto se i jezgra koja smatramo stabilnim raspadaju, ali je brzina tog raspada toliko mala da se eksperimentalno teško može ustanoviti. Radioaktivna jezgra se mogu dalje podijeliti na prirodna i vještačka. Vještačka radioaktivna jezgra ne postoje u prirodi. Ona su proizvedena u nuklearnim reaktorima i do sada postoji evidencija o oko 2000 takvih jezgara. U prirodi se može pronaći izvjestan broj izotopa, nešto više od 60, koji su nestabilni i raspadaju se [14]. Radioaktivni raspad je statistički proces, tj. tok radioaktivnog raspada potpuno je neovisan o vanjskim uslovima, odnosno atomska jezgra se transformiraju bez utjecaja na druga jezgra, tako da svako jezgro pokazuje vlastitu vjerovatnost raspada. Kada će neko jezgro emitirati alfa-česticu, elektron (pozitron) ili gama kvant ne može se unaprijed predvidjeti. Emisija ovih čestica nastupa iznenada, pri čemu se ne opaža nikakav vanjski poticaj, niti bilo kakva prethodna promjena [15] Izomerni prelazi Nukleus (jezgro) može postojati sa raznim energijama ili pobuđenim stanjima iznad osnovnog stanja, koje se smatra kao stanje sa najmanjom količinom energije, uključujući raspored protona i neutrona. Ova pobuđena stanja zovu se izomerna stanja i imaju život raspada od pikosekunde do mnogo godina. Kada su izomerna stanja dugoživeća ona se nazivaju metastabilnim stanjima i obilježavaju se sa m, kao na primjer 99m Tc. Pobuđeno jezgro se raspada na niže 17

30 18 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA energetsko stanje predajući svoju energiju i takvi prenosi se zovu izomerni prelazi. Nekoliko izomernih prelaza se može pojaviti od srednjeg pobuđenog stanja prije dostizanja osnovnog stanja. Roditelj radionuklida se može raspasti na gornje izomerno stanje jezgra produkta alfa čestičnom ili beta čestičnom emisijom. U tom slučaju se izomerno stanje vraća u osnovno stanje jednom ili sa više izomernih prelaza. Izomerni prelaz se javlja na dva načina: emisijom gama-zraka i internom konverzijom [16]. Emisija gama zraka Zajednički naziv izomernih prelaza sa gornjeg energetskog stanja nukleusa na niže energetsko stanje je emisija elektromagnetnog zračenja zvanog gama zračenje. Energija emitovanog gama zračenja je razlika između dva izomerna stanja. Npr, raspad 525 kev izomernog stanja na 210 kev izomernog stanja će rezultirati u emisiju od 315 kev gama zračenja [16]. Interna konverzija Alternativa emisiji gama zračenja je proces interne (unutrašnje) konverzije. Pobuđena jezgra prenose pobuđenu energiju na orbitalni elektron - po mogućnosti elektron K ljuske - vlastitog atoma, koji je onda izbačen iz ljuske, pod uslovom da je pobuđena energija veća od energije vezivanja elektrona i nosi kinetičku energiju jednaku E γ E β, gdje je E γ pobuđena energija, a E β je energija vezivanja elektrona. Mada su elektroni K ljuske češće izbačeni zbog blizine jezgra, elektroni iz L ljuske, M ljuske i tako dalje mogu biti izbačeni procesom interne konverzije. Odnos broja konverzionih elektrona (N e ) i broja posmatranih gama zračenja (N γ ) se zove konverzioni koeficijent, dat sa α = N e N γ. Konverzioni koeficijenti se označavaju sa α K, α L, α M... zavisno od ljuske sa koje je elektron izbačen. Totalni konverzioni koeficijent α T je dat sa α T = α K + α L + α M +... Proces interne konverzije ostavlja atom sa šupljinom u jednoj njegovoj ljusci, koja je popunjena elektronom iz sljedeće više ljuske. Kada L elektron puni šupljinu K ljuske, razlika energije između K i L ljuske se pojavljuje kao karakteristično K gama zračenje. Alternativno, ovaj prijenos energije može biti prebačen na orbitalni elektron, koji je ograničen sa kinetičkom energijom jednak energiji karakterističnog x-zračenja minus njegova energija vezivanja. Ovi elektroni se zovu Augerovi (Ože) elektroni, a proces se naziva Augerov proces, analogno internoj konverziji. Augerovi elektroni su monoenergetski. Zbog energije karakterističnog gama zračenja koja je uvijek manja od energije vezivanja elektrona K

31 2.1. RADIOAKTIVNOST I RADIOFARMACEUTICI 19 ljuske, ova druga ne može proći kroz Augerov proces i ne može se emitirati Augerov elektron. Šupljina u ljusci koja je rezultat Augerovog procesa je popunjena prijenosom elektrona iz sljedeće više ljuske, popraćene emisijom sličnih karakterističnog gama zračenja i/ili Augerovih elektrona. Udio šupljina u datoj ljusci koje su popunjene emitiranjem emisija karakterističnog gama zračenja se zove fluorescentna predaja ili fluorescentni doprinos, a udio koji je popunjen Augerovim procesima je Augerov doprinos. Augerov proces se povećava sa povećanjem atomskog broja atoma [16] Proizvodnja radioizotopa u nuklearnoj medicini Nuklearna medicina predstavlja niz dijagnostičkih i terapijskih postupaka u kojima se koriste radioizotopi. Dijagnostičke se metode dijele na laboratorijske, in-vitro pretrage i in-vivo snimanja raspodjele radioizotopa u tijelu. U in-vivo dijagnostici nužna je upotreba gama emitera, jer su gama zrake prodorne i mogu se detektirati izvan tijela. Nuklearni reaktori i ciklotroni se najčešće koriste za proizvodnju radionuklida koji se koriste u medicinske svrhe. Često se u blizini ili unutar same bolnice nalazi ciklotron, jer su proizvedeni radionuklidi kratkog vremena života. Radiofarmaceutici su radioaktivni nuklidi koji se ili nalaze u prirodi ili su umjetno proizvedeni. Kontrolirano se unose u organizam u malim količinama i imaju kratko vrijeme poluraspada [17]. Različiti radiofarmaceutici se koriste za produkciju slika iz gotovo svih dijelova tijela (tabela 2.1) [18]. Tabela 2.1: Korišteni radiotrejseri za produkciju slika po regijama tijela Dijelovi tijela Radiotrejser Mozak 99m Tc - Ceretec Tiroidna žlijezda Na 99m Tc O 4 Pluća (ventilacija) 133 Xe gas Pluća (perfuzija) 99m Tc - MAA Jetra 99m Tc - kalijev koloid Slezena 99m Tc - obilježena crvena krvna zrnca Gušterača 75 Se - selenomentionin Bubrezi 99m Tc - DMSA Radioaktivnost se općenito daje pacijentu u formi radiofarmaceutika radiotrejsera. On prati određeni fiziološki put te se akumulira u kratkom vremenskom periodu u nekom dijelu tijela. Dobar primjer je 99m Tc-kalijev koloid koji se nakon intravenske injekcije akumulira uglavnom u jetri pacijenta. Supstanca emituje γ-zrake dok je u jetri pacijenta i može se stvoriti slika njene distribucije koristeći nuklearnomedicinski slikovni sistem. Ova slika može reći da li je funkcija jetre normalna ili abnormalna, ili ako su dijelovi oštećeni zbog nekog oblika oboljenja [18].

32 20 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA U elementarnom stanju, radionuklidi općenito imaju relativno mali broj bioloških zanimljivih svojstava. Na primjer, 131 I kao jon joda (I ) se koristi za istraživanje unosa elementarnog joda u štitnjaču ili metastaznog raka štitnjače ili za isporuku koncentrirane doze zračenja u terapijske svrhe na tkiva štitnjače. Međutim, elementarni jod nema druge zanimljive osobine za nuklearnomedicinsku upotrebu. Iz tog razloga, većina istraživanja u nuklearnoj medicini upotrebljava radiofarmaceutike, u kojima je radionuklid priložen kao obilježivač za komponentu koja ima korisna biomedicinska svojstva. Kod najvećeg broja upotreba, radiofarmaceutik se ubrizgava u pacijenta, a emisije su otkrivene uz pomoć vanjskih slika ili računskih sistema. Određeni praktični zahtjevi moraju biti ispunjeni da bi radionuklid bio koristan kao obilježivač. Stotine radionuklida bi se ubjedljivo mogli koristiti za neke biomedicinske primjene, bilo u elementarnom obliku ili kao radiofarmaceutski obilježivači. Međutim, broj radionuklida koji se koristi je mnogo manji zbog raznih praktičnih razloga. Svi radionuklidi za praktičnu primjenu, pa i oni koji se primjenjuju u nuklearnoj medicini vještački se dobijaju nuklearnim transformacijama koje se odigravaju u nuklearnim reaktorima ili akceleratorima. Ove transformacije ili nuklearne reakcije se odigravaju kada jezgro mete reaguje sa nekim drugim jezgrom, elementarnim česticama ili gama fotonima visoke energije [19]. U praksi se svi radionuklidi koji se primjenjuju u nuklearnoj medicini dobijaju na neki od sljedećih načina: 1. u nuklearnom reaktoru bombardovanjem meta neutronima ili separacijom od proizvoda nuklearne fisije, 2. u akceleratoru bombardovanjem meta naelektrisanim česticama, 3. iz radionuklidnih generatora kod kojih se radionuklid roditelj dobija na jedan od prethodno navedenih načina [19]. Radionuklidni generatori Generator radionuklida sadrži radionuklidski par roditelj-potomak. Taj par se nalazi u aparatu koji dopušta odvajanje i izdvajanje potomka od pretka. Aktivnost potomka produkta se nadopunjava neprekidno raspadom pretka i može da se izdvoji (slika 2.1) [17]. Za rutinsku primjenu radionuklid treba da obezbijedi dva bitna uslova. Prvi je maksimalna dijagnostička funkcionalnost, a drugi je minimalni radijacioni rizik po pacijenta. To znači da radionuklid mora imati odgovarajuće fizičke karakteristike, tj. trebalo bi da je čist gama emiter energije kev, bez čestičnog zračenja i da ima kratko vrijeme poluraspada proporcionalno trajanju dijagnostičkog postupka [19]. Da bi se radionuklidni generator mogao koristiti u nuklearnoj medicini mora biti zadovoljeno nekoliko osnovnih uslova:

33 2.1. RADIOAKTIVNOST I RADIOFARMACEUTICI 21 Slika 2.1: Presjek kolone generatora radionuklida. Radioaktivni preparat koji dugo živi unesen je u kolonu. Iz nje se kratkoživeća komponenta ispire. Kolona je u debelom olovnom štitu radi zaštite od radioaktivnog zračenja 1. mora postojati pogodan par roditelj-potomak pri čemu potomak mora imati pored fizičkih i odgovarajuće biološke i hemijske osobine, 2. mora postojati nuklearna reakcija u reaktoru ili ciklotronu kojim se mogu dobiti dovoljne aktivnosti radioaktivnog nuklida roditelja odgovarajućeg kvaliteta (radionuklidna čistoća), 3. generator mora obezbijediti separaciju potomka tokom odgovarajućeg vremenskog intervala pri čemu efikasnost separacije i kvalitet potomka moraju biti stabilni i visoki, 4. generator mora biti jednostavan za rukovanje uz sigurnost i bezbjednost sa aspekta zaštite od zračenja [19]. Najpoznatiji radionuklidni generator je 99 Mo/ 99m Tc generator (slika 2.2), koji već godinama služi kao najvažniji izvor za dobijanje 99m Tc [19]. Aktivnost pretka 99 Mo, u obliku molibdenskog jona, je vezan za kolonu glinice Al 2 O 3. Aktivnost potomka 99m Tc, proizvedena u obliku jona, nije jako vezana za glinicu, eluirana je iz kolone sa 5 25 ml fiziološke otopine. Aktivnost 99m Tc se gradi nakon eluiranja, pa je maksimalna aktivnost dostupna i do 24 h poslije, mada je korisna količina dostupna 3 6 sati kasnije. Vrijeme poluživota 99 Mo je 2,5 dana. To omogućava da prosječna nuklearno medicinska ustanova kupovinom oko 3 GBq 99 Mo zadovolji sedmičnu upotrebu za 99m Tc [17]. U komercijalnoj primjeni su sada gotovo isključivo hromatografski generatori sa kolonom Al 2 O 3 na kojoj je adsorbovan 99 Mo dobijen fisijom urana. Tehnička rješenja sklopa generatora se razlikuju od proizvođača do proizvođača, ali glavni dio generatora je kolona (staklena ili plastična otporna na zračenje) sa Al 2 O 3

34 22 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Slika 2.2: Maketa 99 Mo/ 99m Tc generatora. Kolona se nalazi u središtu generatora oklopljena olovnom zaštitom.

35 2.1. RADIOAKTIVNOST I RADIOFARMACEUTICI 23 na kojem je adsorbovan 99 Mo. Kolona je silikonskim crijevima i/ili cijevima od nehrđajućeg čelika povezana sa elucionim iglama. Separacija (eluiranje) 99m Tc vrši se provlačenjem eluensa fiziološkog rastvora kroz kolonu pomoću vakuuma [19]. Glavne karakteristike rada generatora su: 1. profil eluiranja je dat odnosom koncentracije aktivnosti 99m Tc i zapremine eluensa i ima oblik Gaussove krive, pri čemu visina pika zavisi od sloja adsorbensa. Kapacitet molibdenskog jona na koloni je nizak. Visoke radioaktivne koncentracije 99m Tc kakve su potrebne nuklearnoj medicini mogu se dobiti kod generatora na bazi (n, f) 99 Mo zbog njegove visoke specifične aktivnosti. 2. efikasnost eluiranja 99m Tc data je odnosom eluirane prema ukupnoj aktivnosti 99m Tc na koloni [19]. Komercijalno pripremljeni generatori su sterilizirani, dobro zaštićeni i visoko automatizirani u radu. Obično se koriste oko jednu sedmicu i onda se odbacuju zbog prirodnog raspadanja pretka 99 Mo. Jedan od problema sa 99m Tc generatorima je 99 Mo proboj, djelimično eluiran od radioaktivnog nuklida roditelja 99 Mo zajedno sa 99m Tc od generatora. Sa stajališta zaštite od zračenja pacijenta, iznos 99 Mo treba svesti na minimum. Tako male količine 99 Mo mogu biti detektirane u prisutnosti mnogo većih iznosa 99m Tc. Drugi veći problem je prodor aluminijskog jona, koji ometa označavanje procesa, te također može prouzrokovati nagomilavanje crvenih krvnih zrnaca. Moguće je testiranje na prisutnost aluminijskog jona na osnovu proizvođačkih referenci generatora [17]. Tehnecij-99m Element tehnecij ( 99 Tc) zauzima redni broj 43 u Periodnom sistemu elemenata i pripada sedmoj grupi elemenata, II redu elemenata (prelaznih metala), te na osnovu ovakvog središnjeg položaja proizilazi i komplikovano hemijsko ponašanje ovog elementa, velika reaktivnost i sklonost ka građenju kompleksnih jedinjenja. Atomi tehnecija u osnovnom (nepobuđenom) stanju imaju elektronsku konfiguraciju 4s 2 4p 6 4d 6 5s 1. Za element tehnecij su poznata valentna stanja od (+7) do ( 1), s tim što su najstabilnija (+7) i (+4), a gradi komplekse sa koordinacionim brojevima od 4 do 9. Sa djelimično popunjenim d-orbitalama tehnecijum je tipičan prelazni element koji vezivanjem liganda stvara komplekse. Tehnecij je dobio naziv od grčke riječi tehnetos vještački. Izdvojen je sa molibdenske ploče koja je poslužila kao deflektor i bila je prethodno ozračena deuteronima u ciklotronu u Berkeleyu. Ovo je ujedno i prvi element dobijen vještačkim putem, a također i najlakši vještački radioelement dobijen nuklearnim procesom [19]. Radionuklid 99m Tc otkriven je godine i skoro trideset godina posmatran samo kao naučni kuriozitet. Vjerovatno je manje poznato da je on, danas najpoznatiji i najvažniji radionuklid za dijagnostiku, našao prvu primjenu upravo

36 24 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA na problematici vezanoj za štitnu žlijezdu. Nakon realizacije 99 Mo/ 99m Tc generatora u BNL-u (Brookhaven National Laboratory) godine, napravljeni su mnogi, uglavnom neuspješni, pokušaji da mu se nađe primjena u medicini. Prvi koji ga je primijenio pri ispitivanjima fiziologije štitne žlijezde bio je dr. Claire Shellabarger, koji je o tome referirao godine u Bulletin of the Brookhaven Medical Department [20]. Kasnije, njegova primjena sa razvojem generatora i radiofarmaceutika, širi se na praktično sve organe i tkiva [21]. U radionuklidnoj slikovnoj dijagnostici najčešće se koristi metastabilni gama emiter tehnecij-99m ( 99m Tc), čije je vrijeme poluživota 6 sati. Indeks m označava da se radi o metastabilnom izotopu tehnecija-99, od kojeg se razlikuje samo po višku energije. 99m Tc potomak je reaktorskog proizvoda, 99 Mo. 99 Mo putem beta-minus raspada postaje 99m Tc. Gama raspadom 99m Tc prelazi u 99 Tc (koji također nije stabilan, ali se tako sporo raspada da njegovo zračenje možemo zanemariti). Prilikom tog raspada najčešće se emitira gama foton energije 140 kev, koji je veoma pogodan za korištenje sa gama kamerama. 99m Tc ima relativno razumno vrijeme poluživota (6 sati), te se može koristiti za označavanje raznih hemijskih agenasa. Doza koju isporučuje po γ zraci je niska [17]. 99m Tc ispunjava mnogo kriterija idealnog radionuklida i koristi se u više od 80% procedura nuklearnog snimanja [22]. Shema raspada 99m Tc prikazana je na slici 2.3 [17]. Slika 2.3: Shema raspada 99m Tc Prednosti 99m Tc su: 1. čisti je gama emiter, pa nema suvišnog β zračenja, 2. energija γ fotona je dovoljna da izlazi iz tijela, a nije prevelika za jednostavnu detekciju i zaštitu, 3. vrijeme poluživota dovoljno je dugo za pretrage, a nije predugo zbog kasnijeg nepotrebnog ozračivanja pacijenta, 4. može se hemijski vezati za mnoge molekule,

37 2.1. RADIOAKTIVNOST I RADIOFARMACEUTICI relativno je jeftin. 99m Tc je vrlo pogodan za primjenu u kliničkoj praksi. U dijagnostici najčešće se koristi za vizualizaciju patološki promijenjenog tkiva štitnjače kod svih starosnih grupa pacijenata [23]. Neki od radiofarmaceutika 99m Tc su: 1. Pertehnetat- 99m TcO 4 Eluat iz generatora u kome se tehnecij nalazi u obliku pertehnetata koristi se za vizualizaciju štitne žlijezde. Doza po pacijentu je do oko 200 MBq 99m Tc. 2. Dimerkaptoćilibarna kiselina - 99m Tc Dimerkaptoćilibarna kiselina (DMS ili DMSA dimercaptosuccinic acid) je relativno jednostavno kompleksirajuće sredstvo kojim se, u zavisnosti od eksperimentalnih uslova, gradi nekoliko kompleksa koji imaju afinitet prema različitim organima. Kompleks dobijen u kiseloj sredini koristi se kao renalni agens. Alkalni DMS (ph>8), u kome je tehnecij vjerovatno petovalentan, koristi se za vizualizaciju medularnog karcinoma štitne žlijezde [24]. 3. Metoksi-izobutil-izonitril (MIBI- 99m Tc) Kompleks [Cu/I/(MIBI) 6 ] + BF 4 obilježen sa 99m Tc (MIBI- 99m Tc) koristi se za dokazivanje recidiva medularnog karcinoma. Preparat osim aktivne komponente sadrži: citrat za regulisanje ph, cistein koji stvara privremeni helat sa reduciranim tehnecijem i manitol kao punilac i ubrzavač [23]. Jod-131 Prvi radionuklid joda I (slika 2.4) dobili su Livingood i Seaborg godine bombardovanjem telura deuteronima u ciklotronu. U zavisnosti od energije projektila nastaju različiti radionuklidi joda, tako da je 131 I u radionuklidno čistom obliku dobijen tek krajem četrdesetih godina prošlog vijeka u nuklearnom reaktoru separacijom iz fisije uranija. Zbog svojih pogodnih fizičkih karakteristika ovaj radionuklid, za razliku od 99m Tc, vrlo brzo našao je primjenu u terapiji karcinoma štitne žlijezde [25]. Danas se redovna proizvodnja 131 I obavlja u nuklearnim reaktorima u kojima se proizvode velike aktivnosti ovog radionuklida. Koristi se reakcija (n, γ, β ) na meti od telura-130 ili se 131 I odvaja od ostalih proizvoda fisije po reakciji 235 U(n, f). Ovaj radionuklid je dobar primjer kako se proizvodnja i primjena radionuklida prilagođavaju namjeni. Prvi radionuklid joda koji se koristio u nuklearnoj medicini bio je 131 I, čije je vrijeme poluraspada 8 dana i ima jako gama zračenje od 0,364 MeV. Sa pooštravanjem kriterijuma primjene radionuklida u medicini, posebno sa aspekta zaštite od zračenja, prešlo se na 123 I kraćeg vremena poluraspada od 13,2 h i niže gama energije od 0,159 MeV. On se u početku dobijao preko reakcija na teluru. Prinos je visok, ali je visok i udio nepoželjnih radionuklidnih nečistoća [23]. Ovaj jod se proizvodi u ciklotronu bombardovanjem antimona 121 Sb ili telura, 122 Te ili 124 Te [22].

38 26 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Slika 2.4: Shema raspada 131 I 131 I ima manju upotrebnu vrijednost u dijagnostičkim pregledima zbog visoke doze koju daje tkivu štitne žlijezde i ima relativno visoku energiju fotona. Međutim, široko je dostupan, relativno jeftin i ima relativno dugo vrijeme poluraspada od 8,06 dana i raspada se beta čestičnom emisijom [22]. Natrijev jodid (Na 131 I) se isporučuje u karbonatnom ili u izotoničnom fosfatnopuferovanom rastvoru. Rastvor sadrži i natrijev tiosulfat koji kao redukcijsko sredstvo sprječava oksidaciju jodida u jod koji je jako isparljiv [23]. Meta-jodbenzilgvanidin (MIBG)- 131 I (ili 123 I), je po hemijskom sastavu [3-(jodofenil)metil]gvanidin [23]. Koncept snimanja radionuklida Svrha snimanja radionuklida je u cilju dobijanja slike distribucije radioaktivne supstance unutar tijela koja je prethodno unešena u tijelo pacijenta (intravenoznim apliciranjem). Ovo se postiže snimanjem emisije zračenja sa vanjskim detektorima radijacije postavljenim na različite položaje izvan pacijenta. Željena emisija za ovu aplikaciju jeste γ zračenje aproksimativno u opsegu energije od 80 do 500 kev (ili anihilacionih elektrona, 511 kev). Gama zračenje ovih energija dovoljno je prodorno kroz tkivo da bi se detektiralo iz organa koji leže duboko u tijelu, i efikasno se zaustavljaju relativno malim debljinama olova. Alfa čestice i elektroni (beta čestice i Augerovi elektroni) su od male važnosti za snimanje jer ne mogu da prođu više od nekoliko milimetara tkiva. Zakočno zračenje dobijeno emisijom elektrona je više prodorno, ali intenzitet ovog zračenja je veoma slab [17].

39 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 27 Zbog toga sistem detektora koji se koristi za snimanje mora imati veliku efikasnost detekcije γ zračenja. Također je poželjno da imaju sposobnost razlikovanja energija zračenja, tako da γ zraci koji su izgubili informaciju o poziciji Comptonovim rasijanjem unutar tijela budu odbijeni na osnovu svoje smanjene energije. NaI scintilacioni detektor pruža oba zahtjeva za realno nisku cijenu; stoga su ovi detektori najbolji izbor za snimanje radionuklida sa emisijom γ zračenja u opsegu energija od 80 do 300 kev. Prvi pokušaji u snimanju radionuklida su se pojavili u kasnim 1940-tim. Niz radijacijskih detektora je bio pozicioniran na matrici mjernih tačaka oko glave. Alternativno, jedan detektor je bio postavljen za odvojena mjerenja na svakoj tački matrice. Ovi uređaji su bili nepraktični za upotrebu i davali su loše mapiranje distribucije radioaktivnosti u glavi, npr. asimetrija lijeve u odnosu na desnu stranu. Značajno unaprijeđenje se pojavilo ranih 1950-tih sa pojavljivanjem pravougaono-linearnog skenera kojeg je izumio Benedict Cassen. Kod ovog uređaja detektor skenira mehanički preko područja od interesa po rešetkastom šablonu. Slika, šablon od tačaka, se printala mehaničkim štampačem koji je pratio skeniranje detektora, printajući tačke tamo gdje se detektiralo gama zračenje. Glavna mana pravougaono-linearnih skenera je bilo dugo vrijeme snimanja, jer je slika bila formirana mjerenjem u mnogo individualnih tačaka u području snimanja. Prva gama kamera koja je bila sposobna da zabilježi zračenje u svim tačkama na slici u isto vrijeme je bila opisana od strane Hal Angera godine. On je koristio pinhole otvor na listu od olova da bi projicirao sliku distribucije radioaktivnosti na detektor zračenja koji se sastoji od NaI ekrana i radiografskog filma. Radiografski film je bio eksponiran scintilacijskim svjetlom koje je uzrokovalo γ zračenje na NaI ekranu. Nažalost, ovaj sistem za detekciju (posebno komponenta radiografskog filma) je bio toliko neefikasan da su bili potrebni sati skeniranja u cilju postizanja zadovoljavajuće slike. Kasnih pedesetih godina prošlog stoljeća, Anger je zamijenio ekran od radiografskog filma sa NaI kristalom i fotomultiplikatorskom cijevi da bi uvećao efikasnost detekcije svoje gama kamere. Ovaj uređaj, Angerova scintilaciona kamera ili gama kamera, se i danas koristi, uz moderna poboljšanja. Unatoč mnogim drugim idejama za snimanje radionuklida, izuzev SPECT-a, do danas nijedan uređaj ne može da parira gama kameri u balansu između kvaliteta slike, efikasnosti detekcije i lakoći korištenja u bolnicama. Gama kamera je zbog toga postala najčešće korišten uređaj za nuklearnomedicinsko snimanje u kliničkim aplikacijama [17] Slikovne metode u nuklearnoj medicini Slikovne metode u nuklearnoj medicini zasniva se na snimanju raspodjele radioizotopa u ljudskom organizmu. Slike su rezultat emisije zračenja od strane radiofarmaceutika i reflektuju prostornu i vremensku distribuciju radionuklida. Tomografsko snimanje u nuklearnoj medicini se zasniva na detekciji zračenja pacijenta snimanim pod različitim uglovima.

40 28 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA ECT (eng. emission computed tomography) emisijska kompjuterizirana tomografija, koja je bazirana na određenim matematskim algoritmima, omogućuje prikaz slika na raznim dubinama objekta. S druge strane, u transmisijskoj tomografiji izvor jonizirajućeg zračenja (x-zrake ili radioaktivni izvor) usmjerava snop fotona kroz pacijenta, nakon čega se on prenosi do detektora. Informacije koje se na detektoru dobiju dalje se koriste za formiranje slika [16]. U nuklearnoj medicini postoji podjela ECT-a na dvije vrste, obzirom na upotrijebljeni radionuklid: SPECT i PET (pozitronska emisijska tomografija). U SPECT-u se koriste gama emiteri kao što su: 99m Tc, 123 I, 67 Ga i 111 In, dok se u PET-u koriste pozitronski (β + ) emiteri kao što su: 11 C, 13 N, 15 O, 68 Ga i 82 Rb. Kod SPECT-a proces nastajanja slika koje daju 2D presjek ili 3D prikaz ostvaruje se uz pomoć 2D prikaza sa jedne ili više gama kamera [26]. Nuklearnomedicinski dijagnostički metodi daju korisne informacije o fiziološkim i biohemijskim procesima i komplementarne su drugim slikovnim metodama, kao što su konvencionalna radiologija, MRI ili ultrazvuk. Ovi metodi posebno su važni u dijagnosticiranju bolesti srca, mozga, pluća ili bubrega, kao i u dijagnosticiranju i praćenju malignih bolesti Gama kamera Gama kamera je medicinski uređaj izrađen od različitih hardverskih komponenti od kojih svaka ima određenu ulogu, a čija je osnovna svrha detekcija fotona [27]. Osnovni dizajn većine tipova gama kamere koje se koriste danas je razvijen od strane američkog fizičara, Hala Angera, pa se zato i zove Anger kamera. Sastoji se od NaI(Tl) scintilacijskog kristala velikog dijametra koji se posmatra od strane velikog broja fotomultiplikatorskih (PM) cijevi [18]. Osnovni dijelovi gama kamere su: kolimatori, NaI scintilacijski kristal velike površine, zaštita od izloženosti vanjskoj svjetlosti, i niz PM cijevi [17]. Blok dijagram osnovnih komponenti gama kamere je prikazan na slici 2.5. U potpuno digitaliziranoj gama kameri, izlazi sa PM cijevi su potpuno digitalizirani. Kolo za pozicioniranje i sumiranje, analizator visine pulsa su zamijenjeni softverom na računaru. Postoje dvije stvari koje su bitne za formiranje slike. Prva je da se kolimator koristi da definira smjer detektiranog γ zračenja. Kolimatori se najčešće sastoje od olovne ploče koja sadrži veliki broj rupa. Sa kontrolom koji γ zraci će biti prihvaćeni, kolimatori formiraju sliku distribucije γ zračenja na površini NaI kristala. Druga je da se NaI kristal vidi bolje sa nizom PM cijevi nego sa samo jednom. Signali sa PM cijevi su pohranjeni u električno ili digitalno logičko kolo koje određuje lokaciju svakog scintilacijskog događaja, koristeći prosječnu težinu signala PM cijevi [17]. Za svaki pojedinačni događaj se, također, analizira energija fotona analizatorom visine pulsa. Kada pojedinačni događaj upadne u odabrani energetski prozor, uključuje se X i Y pozicija signala. X i Y vrijednosti su ograničene u dvodimenzionalni niz elemenata slike, ili piksele, i slika se formira iz histograma događaja na svakoj mogućoj X, Y lokaciji. Potreban je veliki broj događaja da bi se formirala čitljiva slika jer svaki piksel mora imati dovoljan broj impulsa u cilju postizanja prihvatljivog nivoa signal-šum. Snimak se najčešće formira u veličini

41 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 29 Slika 2.5: Osnovni principi i komponente gama kamere piksela ili , dok su potrebe brojanja 103 do 104 puta veće nego za jednostavnije detektore. Snimak se pokazuje na kompjuterskom monitoru, gdje se može manipulirati sa osvjetljenošću i kontrastom slike. Gama kamere su digitalne, u smislu da je izlaz iz svake PM cijevi digitaliziran od strane analogno-digitalnog konvertera (ADC). Računanje X-Y položaja i visine pulsa se obavlja sofverski, i greške u energiji i pozicioniranju u toku distorzije šuma i pulsa prouzrokovane kolom za pozicioniranje su eliminirane. Gama kamera se može koristiti za statičko snimanje kod kojeg se slika nepromjenljive distribucije radionuklida snima u toku nekog vremena. Jedna kontinuirana slika cijelog tijela se može dobiti ako gama kamera vrši skeniranje duž cijelog tijela. Ovo se može postići micanjem ili stola ili gama kamere. Klinički bitna snimanja cijelog tijela uključuju snimanje kostiju ili lokalizacija tumora i njihovih metastaza u tijelu. Gama kamera se, također, može koristiti za dinamička snimanja, u kojim se promjene u distribuciji radionuklida, mogu pratiti uzimanjem nekoliko slika u sekundi. Ovo omogućava dobijanje fizioloških informacija, kao što su nakupljanja radionuklida u organima od interesa. Snimanje se, također, može sinhronizirati sa elektrokardiogramskim signalima, dozvoljavajući snimanje srca u različitim fazama srčanog ciklusa. Ove slike mogu pružiti mnogo informacija o srčanim funkcijama.

42 30 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Detektorski sistem i elektronika Gama kamera je opremljena sa jednim NaI kristalom, u dijametru od 25 do 50 cm i debljine od 6 do 12,5 mm. NaI kristal je okružen sa visoko reflektirajućim materijalom kao što je TiO 2 da bi se maksimizirao izlaz svjetlosti i zatvoren je hermetički sa tankim oklopom od aluminija, da bi se spriječio ulazak vlage. Stakleni prozor na površini sa druge strane detektora dopušta scintilacijskom svjetlu da dopre do PM cijevi. Poprečni presjek kristala sklopljenog za gama kameru je prikazan na slici 2.6. Odabir debljine NaI kristala je u cilju bolje efikasnosti detekcije (koja se povećava sa povećanjem debljine) i unutrašnje prostorne rezolucije (koja se pogoršava sa povećanjem debljine). Gama kamere sa najvećom upotrebom imaju debljinu kristala oko 9,5 mm. Za emitere γ zračenja niskih energija, kao što su 99m Tc i 201 Ti, detekcija je adekvatna i sa kristalom debljine 6 mm [17]. Slika 2.6: Shema poprečnog presjeka NaI kristala sklopljenog za gama kameru Niz PM cijevi je pričvršćen na drugu stranu kristala sa ljepljivim sredstvom ili voskom na bazi silikona (slika 2.7). Okrugle PM cijevi su postavljene u heksagonalnom šablonu da bi se maksimizirala površina NaI kristala koja se pokriva. Neke kamere koriste PM cijevi heksagonalnog poprečnog presjeka da bi se što bolje pokrio kristal. Tipična veličina PM cijevi je 5 cm u dijametru. Većina modernih kamera opremljena je sa između 30 do 100 PM cijevi. PM cijevi su u magnetskom oklopu koji sprječava promjene prilikom promjene orijentacije gama kamere u zavisnosti od magnetskog polja Zemlje. Visoka osjetljivost PM cijevi na magnetsko polje, također, čini gama kameru osjetljivu na prisustvo uređaja za magnetnu rezonancu. Detektorski kristal i niz PM cijevi su smješteni u zaštitno kućište od olova. Na modernim gama kamerama većina elektronike (kao što je predpojačavač, analizator visine pulsa, automatska kontrola pojačanja, ADC) je individualno montirana na svaku PM cijev unutar oklopa detektora da bi se minimalizirala distorzija signala koja se može pojaviti u dugim kablovima između detektorske glave i kontrolne konzole. Selekcija energije je veoma bitna za snimanje zato što vrši odabir γ zračenja

43 SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI Slika 2.7: PM cijevi na NaI kristalu. U ovom slučaju svaki od izlaza iz PM cijevi je pojedinačno digitaliziran prema energijama. Odabirom relativno uskog prozora analizatora visine pulsa koji je centriran na fotopik, bit će prihvaćeni samo γ zraci koji se nisu rasijali ili imaju mali ugao rasijanja (slika 2.8). Mogu se koristiti dva metoda odabira fotopika događaja. Prvi pristup koristi jednostavnu diskriminaciju energije na Z signal. Unatoč tome, zbog neuniformnosti NaI kristala (male varijacije između nastanka svjetla i pozicije), pozicija fotopika varira od pozicije do pozicije na detektoru. Ukoliko je nivo odbacivanja postavljen duž cijelog detektora, energetski prozor mora biti proširen da bi prilagodio fluktuacije u poziciji fotopika, preko primanja još više rasijanja. Energetski prozor, ΔΖ ΔΖ1 ΔΖ3 Broj pulseva Broj pulseva ΔΖ2 Visina pulsa, Z Visina pulsa, Z Slika 2.8: Visina pulsa nije uniformna duž cijele površine gama kamere, prateći varijacije u visini pulsa fotopika. Koristeći globalni energetski prozor dozvoljava se detektiranje većeg broja rasijanja i, također, rezultuje u neuniformnoj efikasnosti (lijevo). Koristeći lokalni energetski prozor, gdje je energetski prozor povezan sa lokacijom događaja, poboljšava se odbijanje rasijanih elektrona i povećava uniformnost (desno). U drugom metodu, pogodnom samo za digitalne gama kamere, pozicija fotopika

44 32 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA i pogodan nivo diskriminacije se računaju i pohranjuju softverski, za mnogo različitih lokacija duž detektora. Moderne gama kamere imaju energetsku rezoluciju od 9% do 10% za 140 kev ( 99m Tc). Obično, energetski prozor (razlika između gornjeg i donjeg nivoa odbacivanja) se postavlja do 14%, ili 20 kev, centrirano oko 140 kev. Softver gama kamere će podesiti nivo diskriminacije za druge radionuklide bazirano na formuli (aproksimativno linearna u odnosu na mali opseg energija) između energije γ zraka i izlaza svjetlosti iz NaI detektora. Kolimatori Da bismo dobili sliku sa gama kamerom, neophodno je projicirati γ zrake iz izvora distribucije na detektor kamere. Gama zraci ne mogu se fokusirati na principu leća, kao što se to radi kod klasičnog fotografiranja. Zbog toga, najpraktičniji sistemi za snimanje γ zračenja posjeduju apsorpcijske kolimatore za formiranje slike. Apsorpcijski kolimator projicira sliku distribucije izvora na detektor propuštajući jedino γ zrake koji putuju na određenom pravcu da dospiju do detektora. Slika 2.9: Četiri tipa kolimatora koji se koriste na gama kameri (O radioaktivni objekat, I njegova projektovana slika) Gama zraci koji ne putuju određenim pravcem apsorbiraju se od strane kolimatora i prije nego dođu na detektor. Ovakav metod projiciranja slike distribucije izvora nije baš efikasan, zbog toga što se dosta potencijalno korisnih fotona koji putuju ka detektoru apsorbira od strane kolimatora, i to je glavni razlog nekva-

45 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 33 litetne slike radionuklida u nuklearnoj medicini (u odnosu na radiografske slike) [17]. Na gama kamerama se koriste četiri osnovna tipa kolimatora: pinhole kolimator, kolimator sa paralelnim rupama, kolimator sa neparalelnim divergirajućim i konvergirajućim rupama (slika 2.9). Detekcija događaja u gama kameri Postoje četiri vrste događaja (slika 2.10) koje je moguće detektirati gama kamerom, a samo jedan od njih daje validne informacije o položaju [17]: Validni događaj. Gama zrake se emitiraju paralelno na rupe kolimatora i pogađaju detektor. Rasijani događaj na detektoru. Gama zrake koje se emitiraju paralelno na rupe kolimatora udaraju na detektor i dolazi do Comptonovog rasijanja. Ova rasijana gama zraka može da reagira još jednom sa detektorom i u tom slučaju se preda sva energija zrake, ili može da napusti detektor i preda samo dio energije. U ovom slučaju ne može doći do odbacivanja energije i mogu se dobiti pogrešne informacije o položaju događaja. Rasijani događaj na objektu. Gama zraka koja se ne kreće paralelno rupama na kolimatoru može ipak da bude odbijena od tijela i prođe kroz rupu do detektora. Neki od ovih događaja mogu biti prihvaćeni, ali će zbog gubitka energije usljed rasijanja od tijela signal biti veoma mali, ali ipak može dati pogrešne informacije o položaju događaja. Prodiranje kroz septe. Gama zrake se emitiraju prema kolimatoru, ali ne paralelno na rupe kolimator i postoji mogućnost njihovog prolaska kroz septe kolimatora. Šanse da se ovo dogodi se povećavaju sa korištenjem visokih energija gama zračenja i kolimatora sa tankim septama. Tipovi kamera Najjednostavniji dizajn kamera za SPECT snimanje sličan je planarnoj kameri, ali sa dvije dodatne funkcije. Prva funkcija je da je SPECT kamera konstruirana tako da se glava može rotirati bilo postupno ili neprekidno oko pacijenta da bi se dobilo više prikaza (slika 2.11) [28]. Druga funkcija je da je opremljena računarom koji objedinjuje više slika za proizvodnju poprečnog presjeka pogleda na organ. Naprednije gama kamere dizajnirane su tako da imaju više od jedne glave ili su izgrađene s prsten detektorom. U slučaju jednoglavih i višeglavih kamera, glava mehanički rotira oko pacijenta da bi se dobilo više projekcijskih prikaza. Prsten detektori imaju prsten od pojedinačnih malih kristala ili jednog kristala u obliku krofne koji ne rotira (kolimator se rotira). Jednoglava kamera mora rotirati 360 da bi se dobili svi potrebni prikazi većine organa (slika 2.12). Nasuprot tome, svaka glava dvoglave kamere treba rotirati

46 34 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Slika 2.10: Ilustracija četiri vrste događaja koji se mogu detektirati Slika 2.11: SPECT kamera

47 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 35 Slika 2.12: Jednoglava gama kamera upola, tj. 180, dok troglave kamere samo 120 da bi dobile iste prikaze. Na slici 2.13 je prikazan snimak cijelog tijela sa dvoglavom gama kamerom. Slika 2.13: Snimak cijelog tijela sa dvoglavom gama kamerom

48 36 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Dvoglave kamere mogu imati fiksnu paralelnu konfiguraciju ili fiksnu okomitu konfiguraciju (slika 2.11). Fiksne paralelne glave mogu se koristiti za simultano prednje i zadnje snimanje ili se mogu okretati kao jedinica SPECT akvizicije. Fiksne okomite glave u obliku slova L, koriste se gotovo isključivo za srčana ili moždana SPECT snimanja. Podesiva glava omogućava pozicioniranje glave u različitim ugaonim konfiguracijama. Pokretne glave se mogu pomjerati bliže ili dalje duž prstena drugih glava tako da su te dvije glave paralelne, okomite ili odvojene posrednim uglom. Tako se podesiva dvoglava kamera može koristiti za planarno snimanje i tomografiju malih organa. Jednofotonska scintilacijska kamera je uređaj koji omogućuje statičko, dinamičko ili sinhronizirano (eng. gated) snimanje raspodjele radiofarmaceutika u tijelu koji emituje fotone (gama zrake). Snimanje na način jednofotonske emisijske kompjuterizirane tomografije SPECT izvodi se rekonstrukcijom niza planarnih slika snimljenih pod različitim uglovima. Uređaji za kompjuteriziranu tomografiju (CT) se udružuju sa SPECT uređajima kako bi se omogućila popravka na neželjena slabljenja zračenja u tkivu i bolja lokalizacija ciljnih tkiva. Upotreba SPECT/CT uređaja u budućnosti će se vjerovatno povećati [29]. Osobine Snimanje radionuklida Kolimator Detektor Tabela 2.2: Osobine SPECT gama kamere SPECT Gama kamera Bilo koja sa gama ili x-zrakama u opsegu energija kev Razne konfiguracije rotirajućih dvoglavih, uključujući i neciklične putanje Kristalni materijal Natrijev-jodid (obogaćeni talijem) pretežno sam Veličina kristala 60 cm 50 cm Gustoća kristala 9,5 mm (3/8 inča) ili 15,9 mm (5/8 inča) Fotomultiplikacijske cijevi Prostorna raspodjela (unutarnja) 3 10 mm (zavisno od tipa rekonstrukcije) Energetski prozor kev (istovremeno moguće šest energetskih prozora ) Uniformnost polja 2% 5% Maksimalna brzina brojača kc/s Aksijalna rezolucija (FWHM) Energetska rezolucija (FWHM) 10% Korekcija slabljenja 8 9 mm FWHM (niskoenergetski kolimator) opcionalno, bilo korištenjem gadolinija- 153 ili CT-om na SPECT/CT kameri SPECT kamerama se dobijaju višestruki planarni prikazi radioaktivnosti u organu. Podaci se onda obrađuju matematički kreirajući prikaze poprečnog presjeka organa. SPECT koristi jedinstvene fotone emitovane gama-emitirajućim

49 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 37 radionuklidima [28]. U tabeli 2.2 je dat prikaz osobina SPECT gama kamere. Gama kamere koje su predviđene za SPECT snimanja, pored tehničkih mogućnosti za rotaciju gentrija, moraju imati i softverske mogućnosti za rekonstrukciju slike, atenuaciju i korekciju rasijanja, te za prikazivanje i analizu 3D slika. Mogućnost da prikažu planarnu, kao i tomografsku sliku, je prednost ovakvih gama kamera. Slika 2.14: Ilustracija eliptičke orbite Mnoge SPECT kamere imaju sofisticirani gentrij koji dopušta da detektori prate eliptične putanje umjesto kružnih. Mnoge kamere mogu čak da prate i konture pacijenta. Konture tijela pacijenta mogu se uzeti sa skaut snimkom, pomoću optičkih kamera koje prate konture pacijenta i stola kao funkciju ugla. Kao što je prikazano na slici 2.14, eliptičke orbite ili orbite koje prate konture pacijenta dopuštaju detektoru da priđe bliže pacijentu, nego što bi to bio slučaj sa kružnim orbitama, što dovodi do znatnog poboljšanja u prostornoj rezoluciji Ravno (planarno) snimanje Akvizicija slike Pri akviziciji slike, odnosno prikupljanju slikovnih podataka, treba obratiti pažnju na sljedeće tačke [29]: 1. Podešavanje energije. Scintilacijska kamera mora se, zavisno od radionuklida koji se primjenjuje kod bolesnika, barem jednom dnevno podesiti na glavnu energiju tj. fotoelektrični pik (podešavanje energetskog prozora,

50 38 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA eng. peaking) koji se koristi. Širina energetskog prozora je najčešće 15% ili 20% energije radionuklida. 2. Višestruki energetski prozori. Poželjno je koristiti više energetskih prozora za radionuklide koji imaju više značajnih energija gama zraka. Pri kombinaciji prozora nužno je provjeriti prostornu registraciju. Treba koristiti kolimator koji će pružiti prikladnu rezoluciju za fotone najviše energije. 3. Dva radionuklida. Kada se u sekvencijalnoj studiji koriste dva radionuklida, snimanje radionuklidom najniže energije treba biti prvo. U principu je moguće koristiti više energetskih prozora za istovremeno snimanje dva radionuklida. Takav način snimanja, međutim, krije mnoge zamke, a rezultati će zavisiti o upotrijebljenoj opremi i posebnim testovima kontrole kvalitete. Različite energije imat će različite prostorne rezolucije. Ovakav postupak mora uzeti u obzir prisutnost raspršenog zračenja od fotona više energije u energetskom prozoru upotrijebljenom za fotone niže energije te bi ga pažljivo trebala osmisliti osoba koja ima potrebnu stručnost. 4. Statičko snimanje. Posebni parametri snimanja za datu pretragu zavise od željene kliničke informacije. Za slike koje se pohranjuju u računar veličina matrice slike zavisit će od specifičnih zahtjeva svake studije posebno. Snimanje cijelog tijela zahtijeva veće matrice. Bolja prostorna rezolucija postiže se ukoliko se koriste veće matrice za snimanje manjeg područja u tijelu bolesnika, no veće matrice imaju više statističkih fluktuacija (više šuma), koje se mogu smanjiti postupkom zaglađivanja (eng. smoothing), ali se time smanjuje mogućnost prostorne rezolucije. 5. Snimanje cijelog tijela. Trajanje snimanja cijelog tijela zavisi od broja detektorom registriranih fotona (eng. count rate) i željenoj gustoći podataka (broj impulsa po jedinici površine scintigrama). Budući scintigram cijelog tijela je oko 200 cm, a veličina matrice u longitudinalnom smjeru treba biti najmanje 512 jediničnih elemenata slike/piksela. Snimanja u trajanju dužem od 30 minuta je nepraktično kod nesedativnih bolesnika zbog mogućeg pomicanja bolesnika tokom snimanja. 6. Dinamičko snimanje. Dinamičko snimanje je snimanje u kratkim vremenskim razmacima, a trajanje svake snimke se izabire ovisno o brzini promjena (vremenskoj razlučivosti) koje se snimaju i željenoj kvaliteti slike. 7. Sinhronizirano snimanje (EKG spregnuto snimanje). Snimanje u sprezi s EKG signalom (eng. gated imaging) služi za usklađivanje snimanja s ritmom rada srca. Za radionuklidnu ventrikulografiju općenito treba koristiti elektroničko uvećanje (eng. zoom) kako bi se vidno polje kamere podesilo na približno 25 cm. Veličina matrice je dovoljna. Obično ukupno 5 miliona impulsa u čitavoj studiji osigurava zadovoljavajuću statistiku za kvantitativnu i funkcijsku obradu slika. 8. Oslikavanje kolimatorom malog kružnog otvora. Oslikavanje s kolimatorom malog kružnog otvora (eng. pinhole collimator) osigurava prostornu rezoluciju najbližu unutrašnjoj prostornoj rezoluciji kamere, ali nauštrb osjetljivosti brojanja (broj impulsa detektiranih u jedinici vremena

51 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 39 po jedinici aktivnosti). Udaljenost između kolimatora i tijela bolesnika određuje kako stepen uvećanja tako i osjetljivost. Manji promjeri otvora kolimatora (2 3 mm) omogućuju bolju prostornu rezoluciju, ali smanjuju osjetljivost brojanja impulsa. Najveći promjer otvora kolimatora u rutinskom je radu 5 mm. Za tipične kolimatore s promjerom vidnog polja 25 cm, matrice dimenzija ili su općenito dovoljne. Obrada slike Pri obradi slike treba obratiti pažnju na sljedeće tačke: 1. Prilagođavanje broja boja/nivoa sive boje (eng. windowing). Lezije s intenzivnim nakupljanjem aktivnosti mogu otežati prikazivanje drugih lezija. Također, manje promjene aktivnosti u velikih organa bolje su vidljive ako se kontrast pojača. 2. Filmski prikaz. Filmski (eng. cine) način prikaza dinamičkih studija te sinhroniziranih kardioloških studija poboljšava uočavanje abnormaliteta, naprimjer pri krvarenju iz gastrointastinalnog trakta ili mjerenju kontraktilnosti miokarda. Filmski je način prikaza upotrebljiv i u SPECT studijama za prikazivanje prostornih odnosa i za provjeru projekcijskih podataka u pogledu mogućih pomaka pacijenta. Kontrola kvalitete Pri kontroli kvalitete treba obratiti pažnju na sljedeće tačke: 1. Scintilacijska kamera. Analizator visine pulsa postavlja se u zavisnosti od upotrijebljenog radioizotopa. Uniformnost vidnog polja kamere provjerava se svakog dana kada se scintilacijska kamera koristi. Za provjeru sistemske (s kolimatorom) uniformnosti može se koristiti čvrsti ili tekućinom punjivi ravni izvor ravnomjerne raspodjele radioaktivnosti (eng. flood). Prihvatljiva zamjena prethodne provjere je snimanje bez kolimatora tačkastog izvora na udaljenosti jednakoj pet najvećih dimenzija detektora. Tačkasti izvor mora biti u središnjoj osi (imaginarni pravac koji se proteže okomito iz središta detektora). Za ravno je snimanje općenito pravilo da scintigrami kamera malog vidnog polja sadrže najmanje 1,25 miliona impulsa, kamere velikog kružnog vidnog polja 2,5 miliona impulsa, a kamere velikog pravokutnog vidnog polja 4 miliona impulsa. Alternativno se mogu koristiti preporuke proizvođača uređaja. Svi se parametri snimanja i inicijali osobe koja vrši testiranje moraju zabilježiti. Svi se kolimatori, osim kolimatora s malim kružnim otvorom trebaju provjeriti jednom godišnje zbog mogućih mehaničkih oštećenja. Ova se provjera može zasnivati na slikama koje sadrže 5 do 10 miliona impulsa. 2. Sistem za snimanje mora se redovno provjeravati zbog mogućih mehaničkih ili električnih opasnosti. Manji problemi trebaju se otkloniti što je prije moguće. Moguće opasne situacije moraju se razriješiti odmah.

52 40 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA SPECT sistemi Akvizicija slike Pri akviziciji slike, odnosno, prikupljanju slikovnih podataka neophodno je obratiti pažnju na sljedeće tačke: 1. Korišteni parametri akvizicije u velikoj mjeri zavise od broja detektora kamere. Za jednoglave kamere, veličina matrice je obično Za kamere s više glava, veličina matrice će biti ili za studije više prostorne rezolucije. Uputstva proizvođača za obradu podataka uređaja trebaju se proučiti zbog usklađivanja sa specifičnim načinima akvizicije podataka. 2. Budući da je dobra statistika brojanja vrlo bitna pri rekonstrukciji, uobičajena su duža vremena snimanja. Ukupno vrijeme snimanja, međutim, ne treba biti duže od minuta kako bi se problemi zbog pomaka bolesnika sveli na najmanju moguću mjeru. 3. SPECT se podaci mogu prikupljati tokom diskretnih ugaonih pomaka (eng. step-and-shoot) ili neprekidnog (eng. continuous) kretanja detektora, ili pak u nekoj drugoj kombinaciji koja ovisi o konstrukciji kamere i vrsti studije koja se izvodi. Neprekidno kruženje detektora je najučinkovitiji način prikupljanja podataka. Unaprijeđeni SPECT sistemi Glavni nedostatak za sve SPECT sisteme je da se detektori (glave) moraju rotirati oko pacijenta da bi snimile mnogo projekcija potrebnih za tomografsku rekonstrukciju. Općenito, zbog mehaničkih pokreta čitav set projekcija se uzima u nekoliko minuta. Zbog potrebe snimanja nekih bioloških procesa bilo bi bolje da se uzimanje svih projekcija uradi za nekoliko sekundi. Dizajn tradicionalnih kolimatora ograničava rekonstruisanu prostornu rezoluciju do 1 cm ili veću, što je neadekvatno za neke aplikacije, kao što je skeniranje ljudskog mozga. Univerzitet u Michiganu SPRINT posjeduje sistem od 11 γ detektora koji su poligonalno raspoređeni, i svaki detektor se sastoji od 44 tanke šipke NaI(Tl) scintilatora (dimenzija 3 mm širine 13 mm dubine 15 mm dužine) uparenih sa nizom od dvadeset fotomultiplikatorskih cijevi dijametra 38 mm postavljenih iza NaI(Tl) šipki gusto pakovanih u heksagonalni niz. Kolimacija se postiže korištenjem prstenova od olova, sa 12 jednako udaljenih pregrada širine 2,4 mm, koje se rotiraju ispred stacionarnog detektorskog niza (slika 2.15). Sistem baziran na sličnom principu je CERASPECT sistem (Digital Scintigraphs, Inc., Cambridge, MA). U ovom slučaju, detektor je kristal NaI(Tl) uparen sa 63 PM cijevi. Kolimatori sa paralelnim rupama sa šest segmenata se rotiraju ispred detektora, simultano proizvodeći poglede iz šest različitih uglova (slika 2.16). Svaki segment kolimatora ima različit FOV. Ovo daje veću ponderiranu aktivnost u centru objekta (koji se vidi sa svih šest segmenata kolimatora)

53 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 41 Slika 2.15: Poprečni presjek SPRINT SPECT kamere izrađene na Univerzitetu Michigan u odnosu na aktivnost raspoređenu po periferiji objekta (koji se vidi sa manjim brojem segmenata kolimatora). Ovo nehomogeno stavljanje težine pomaže u kompenzaciji efekta fotonske atenuacije i više uniforman odnos signal-šum na slici. Slika 2.16: CERASPECT sistem Oba ova sistema su prvobitno bila dizajnirana za snimanje mozga, i oba daju bolju rezoluciju slike nego konvencionalni SPECT sistem koji ima detektor s kolimatorom relativno blizu glave. Rekonstruirana prostorna rezolucija je aproksimativno 8 mm u centru mozga, i oko 5 mm na periferiji mozga. U svrhu poređenja, jednoglava gama kamera sa radijusom rotacije od oko 12,5 cm će imati

54 42 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA rezoluciju aproksimativno oko 12,5 mm FHWM u centru mozga. Slika 2.17: A) FASTSPECT proizveden na Univerzitetu u Arizoni. B) Slike srca pacova uzete sa FASTSPECT sistemom nakon aplikacije 99m Tc Primjer potpuno stacionarnih SPECT sistema je FASTSPECT sistem (slika 2.17 A) koji je napravljen na Univerzitetu Arizona. Prvobitno je napravljen i za visoko rezolucijske snimke mozga i za brzo SPECT snimanje. Sistem se sastoji iz 24 pozicije senzitivnosti NaI(Tl) detektora, od kojih je svaki minijaturna gama kamera. Stacionarni pinhole kolimatori su dijametra 2 mm koji su raspoređeni u sfernoj zapremini. Broj i pozicija ovih pinhole kolimatora se može podesiti u cilju promjene FOV-a. Slike projektovane kroz različite pinhole kolimatore preklapaju se jedna s drugom. Ovo multipliciranje ili kodiranje projektovanih podataka (također poznato i kao kodno aperturno snimanje) mora se uzeti u obzir pri rekonstrukciji slike. Koriste se iterativni algoritmi za rekonstrukciju, koji mogu da modeliraju kako se svaki od pinhole kolimatora projektuje na koordinate detektora. Ovaj uređaj nema pokretnih dijelova i može da sakupi kompletan set projektiranih podataka (100 različitih pogleda za sistem sa 100 pinhole kolimatora) svakih 50 ms, čineći ga pogodnim za snimanje brzih srčanih procesa. Kako projektirani podaci nisu povezani, slika mora biti rekonstruirana kao 3D zapremina što je bolje nego da imamo set nezavisnih 2D slojeva. Ovi faktori u mnogome proces rekonstrukcije pomoću računara čine kompleksnijim. Rezolucija rekonstruirane slike je 4,8 mm u centru FOV-a dijametra 20 cm, a senzitivnost je jedan događaj u sekundi cps/kbq, puno veća nego kod jednoglave SPECT kamere sa paralelnim kolimatorima. Dodatno je ovaj sistem adaptiran za dobijanje brzih SPECT snimaka laboratorijskih životinja. Sistemi kombinovanog modaliteta Precizna lokacija akumuliranog radiofarmaceutika pojedinom organu ili tipu ćelija teško se određuje bez dodatnih anatomskih informacija. Ove informacija je veoma bitna prilikom detekcije tumora, s obzirom da se maligne ćelije mogu pojaviti bilo gdje u tijelu, a njihova anatomska pozicija je glavni uslov kako će se pojedina bolest tretirati. Neki od ovih problema prevaziđeni su korištenjem kompjuterskih algoritama za poklapanje slika nuklearne medicine sa slikama sa magnetne rezonanse ili CT skenera. Ova rješenja snimanja daju izvrsne anatomske detalje, koji se mogu povezati sa pozicijom radiofarmaceutika akumuliranom u tijelu. Registracija slika postignutih na dva uređaja se može vršiti pomoću markera koji se vide

55 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 43 na oba snimka, ili se vrši registracija na osnovu samih karakteristika slika ili pomoću kompjuterskog algoritma za registraciju. Mnogo precizniji pristup je skeniranje pacijenta simultano na sistemima sa kombinovanim modalitetima. Ovakav tip sistema, koji povezuje SPECT gama kameru i CT skener je razvijen na Univerzitetu u Kaliforniji u San Franciscu (UCSF) i demonstrira mogućnosti sistema sa dvostrukim modom (slika 2.18). Slika 2.18: SPECT kamera sa Univerziteta u Kaliforniji Praktična implementacija SPECT-a Idealno bi bilo kada bi nivo signala za voksel kod SPECT sistema bio linearno proporcionalan količini aktivnosti deponiranoj u određenoj zapremini tkiva u pacijentu, a koji je u vezi sa pozicijom tog voksela. Ovo ne samo da bi bilo korisno za kvantitativne aplikacije nego i za vizuelne interpretacije slika. U praksi, ovaj idealni rezultat nije postignut zato što se realnost uzimanja podataka ne poklapa sa aproksimacijom uzetom za razvijanje algoritma za rekonstrukciju. Prvobitno je uzeto da signal koji je snimljen proporcionalan totalnoj aktivnosti unutar linije odgovora, ali je činjenica da aktivnost koja je bliža detektoru ima veću težinu nego ona koja je deponirana dublje u pacijentu, uslijed rasijanja od okolno tkivo. Konačno je bilo uzeto da aktivnost izvan linije odgovora ne doprinosi signalu za projicirani element, gdje može doći do razmjene između elemenata usljed slabljenja radijacije. Neka od odstupanja između idealne aproksimacije i stvarne situacije u SPECT sistemu su prikazani na slici Ove razlike dovode do remećenja željene linearne zavisnosti između nivoa signala i prisutne količine aktivnosti. Ovo također može dovesti do artefakata koji ozbiljno kvare kvalitet slike. Da bi se ovo izbjeglo, mora se koristiti modificirani pristup prikupljanja podataka i/ili postprocesiranje uzetih podataka.

56 44 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Slika 2.19: A) Zapremina tkiva viđena, sa kolimatorom iz dva različita ugla udaljena 180 B) Slabljenje dovodi do razlike u dvije projekcije Efekat slabljenja i konjugirano brojanje Slabljenje γ zraka u SPECT sistemima zavisi od udaljenosti koju zrake moraju da prođu kroz tkivo da dođu do detektora. Za γ zrake energije 140 kev, koeficijent linearnog slabljenja tkiva je 0,155 cm 1. Zbog toga, γ zrake koje su emitirane sa dubine 10 cm u tijelu će imati vjerovatnoću oko 0,21 da će izlaziti iz tijela po svom originalnom pravcu. Slabljenje γ zraka je mnogo veće u dijelovima tijela koji sadrže znatnu količinu kostiju, jer je linearni koeficijent slabljenja kosti oko 0,25 cm 1 za 140 kev. Jedan od pristupa eliminacije divergencije profila odgovora i efekta slabljenja tkiva jeste konjugirano brojanje. Konjugirano brojanje podrazumijeva uzimanje podataka iz dva suprotna pogleda i kombiniranje ovih podataka u jedan set podataka ili liniju odgovora. Izvor koji je relativno blizu jednom detektoru će biti relativno daleko drugom detektoru na suprotnom smjeru. Efekat slabljenja zavisi od distribucije izvora pa jednostavne šeme korekcije za tačkaste izvore ili linijske izvore moraju biti modificirane za mnogo kompleksnije distribucije izvora. Korekcije slabljenja Tehnike konjugiranog brojanja, posebno one koje koriste geometrijsku vrijednost, mogu u mnogome smanjiti varijacije širine i amplitude profila brojanja. Čak i sa geometrijskom vrijednosti, tu se javljaju faktori koji uzrokuju slabljenje. Unatoč tome, za kvantitativnu tačnost korekcija za slabljenje je neophodna. Relativno jednostavan metod za korekciju slabljenja je da se korigira profil dobijen sa geometrijskom ili aritmetičkom vrijednosti prije same rekonstrukcije koristeći se aproksimacijom za debljinu tkiva, D. Korekcija slabljenja je veoma jednostavna za geometrijsku vrijednost i data je sa vrijednosti dobijenom množenjem profila sa koeficijentom korekcije slabljenja (ACF) ACF = 1 e µd 2 = e µd 2. (2.1)

57 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 45 Linearni koeficijent slabljenja tkiva, µ, je konstantan. Debljina tkiva, D, se može izvesti iz preliminarne nekorigirane slike ili se uzmu u obzir oblik i dimenzije tijela. Transmisioni snimci i mape slabljenja Alternativni pristup SPECT snimanju u regijama tijela koje imaju varijacije u slabljenju je da se mjeri koeficijent slabljenja tkiva koristeći dodatni snimak poznat kao snimak slabljenja. Ovaj snimak se radi sa istim sistemom detektora, koji je korišten za prikupljanje podataka. Koristi se dodatni izvor zračenja da bi se dobili transmisijski profili koji se mogu koristiti za rekonstrukciju slika poprečnog presjeka koje daju koeficijent slabljenja tkiva, povezan sa mapama slabljenja. Ovo je ekvivalentno CT snimku, samo što je kvalitet slike znatno lošiji zbog limitirajuće rezolucije gama kamere i niskom fluksu fotona koji se koristi za uzimanje transmisijskih slika. Što je energija γ zraka veća, u poređenju sa x zracima, to je kontrast slike lošiji. Slika 2.20: Primjeri geometrija za transmisijski izvor koje se koriste prilikom korekcija na SPECT kameri Podaci o transmisiji se mogu dobiti korištenjem ravnog izvora, linijskog izvora, više linijskih izvora ili pokretnog linijskog izvora. Nekoliko tehnika za uzimanje transmisijskog snimka je prikazano na slici Podaci se obično uzimaju sa paralelnim kolimatorom na detektoru, ili nasuprot tome za troglave gama kamere se koristi linijski izvor zajedno sa divergirajućim kolimatorom. Preporučuje se korištenje izvora sa dužim vremenom poluživota iz razloga što se izvor ne mora mijenjati često.

58 46 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Da bismo dobili mapu transmisije, uzimaju se dva različita snimka. Koristi se jedna od geometrija sa slike 2.20, gdje se gama kamera rotira za puni ugao 360 i uzima puni set podataka. Prvi set se uzima bez objekta u FOV SPECT kamere. Ovaj snimak se označava kao prazni ili referentni snimak. Drugi snimak se uzima sa objektom od interesa u FOV-u, i ovaj snimak se naziva transmisioni snimak. Veza između referentnog snimka (I ref ) i transmisijskog snimka (I trans ) je data standardnom relacijom za slabljenje γ zračenja I trans = I ref e µx. Uzimajući prirodni logaritam oba snimka dobijamo ln I ref I trans = µx. Korekcije rasijanja U praksi, signal može da sadrži događaje koji su se rasijali u liniju odgovora iz radionuklida bilo gdje u tijelu. Sa tipičnim analizatorom impulsa širine prozora 20% koji se koristi za tehnecij, događaji koji su se rasijali kroz uglove veće od 50 još uvijek imaju vjerovatnoće da budu prihvaćeni. U poređenju sa efektima slabljenja, efekti rasijanja su manje magnitude na slici Comptonovo rasijanje, pa čak i na niskim energijama (manjim od 100 kev) još uvijek ima šansu da značajno pokvari kvalitet slike i kvantitativnu vezu između intenziteta rekonstruirane slike i aktivnosti izvora. Prisustvo rasijanja može dovesti do gubitka kontrasta. Slika 2.21: Shematski prikaz dva energetska prozora superimponirana na prostornu distribuciju nerasijanih i rasijanih događaja Korekcija na rasijanje prvog reda može se napraviti prepoznavanjem da su rasijanja i slabljenja dio istog fenomena. Ovo funkcionira u objektima sa uniformnom aktivnosti u uniformnom mediju. Drugi jednostavni metod jeste da se korigira komponenta rasijanja u profilima koristeći linijski izvor. Mjerenjem profila izvora sa ili bez medija za rasijanje, distribucija rasijanih događaja u profilu se može odrediti. Jedan od najčešće upotrebljavanih metoda korekcija za γ zrake

59 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 47 je da se simultano snimaju događaji sa prozorom za fotopik i sa prozorom za niske energije. Karakteristike SPECT sistema Sljedeći dio objasnit će reprezentativne metode za karakteriziranje performansi i kvalitet kontrole SPECT kamere. Prostorna rezolucija. Prostorna rezolucija kod SPECT sistema je karakterizirana korištenjem profila kroz rekonstruirane slike linijskog ili tačkastog izvora. Zbog toga što su rekonstruirane slike uvijek vezane za 3D zapreminu, dvije komponente prostorne rezolucije se moraju analizirati. In-plane ili transaksijalna rezolucija odgovara komponenti unutar ravni rekonstruisanog sloja (x i y). Aksijalna rezolucija odgovara komponenti koja je okomita na sloj, duž ose rotacije SPECT kamere (z). Ponekada je određena i debljinom sloja. Rekonstruirana prostorna rezolucija se obično mjeri na način da se u vidno polje kamere stavi mali tačkasti izvor 57 Co ili 99m Tc. Da bismo izmjerili prostornu rezoluciju tačno, dijametar testnog izvora mora biti manji nego moć rezolucije sistema. Rekonstruirana slika tačkastog izvora je sfera unutar 3D zapremine. Profil nacrtan direktno kroz centar tačkastog izvora daje PSF. Obično je prostorna rezolucija određena sa FWHM PSFa. FWHM nije kompletna specifikacija zato što PSF različitih oblika mogu imati isti FWHM; kakogod, koristan je za generalno poređenje sistema. Zapreminska osjetljivost. Mjerenjem zapreminske osjetljivosti dobija se broj detektiranih događaja u sekundi u jedinici koncentracije radionuklida koji je uniformno distribuiran u cilindru dijametra 20 cm. Mjerenja se izvode sa fantomom koji je u obliku cilindra dijametra 20 cm i visine 20 cm, debljine zidova između 8 i 12 mm. Fantom je napunjen sa poznatom i uniformnom koncentracijom A (Bq/ml) radionuklida od interesa. Aktivnost u fantomu je tolika da gama kamera ima cps. Pri ovoj brzini brojanja događaja mrtvo vrijeme i pile-up efekat su zanemarivi. Fantom se dobro promiješa i postavi u centar ose rotacije gama kamere. Postavi se SPECT snimanje za puni ugao od 360 i sa radijusom rotacije od 150 mm. Obično se uzme oko 128 slika sa različitih uglova. Korekcije za uniformnost ili neke druge korekcije koje bi mogle povećati broj događaja za jednu projekciju su isključene. Senzitivnost sistema je data sa: SV S(cps Bq 1 ml 1 ) = N(cts)/T (s) A(Bq ml 1 ). Ponekada je senzitivnost zabilježena kao zapreminska senzitivnost po aksijalnom centimetru i u tom slučaju je prethodna jednačina podijeljena sa aksialnom dužinom fantoma, u ovom slučaju 20 cm. Druge performanse. Druge performanse SPECT sistema su energetska rezolucija, brzina brojanja i mrtvo vrijeme. Ovi parametri su u principu isti kao i kod gama kamere koja se koristi za planarna snimanja.

60 48 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Kontrola kvalitete SPECT sistema. Program osiguranja kvalitete je veoma bitan da bismo bili sigurni da oprema za snimanje radi ispravno. Mnoge procedure kontrole kvalitete koje se koriste za gama kameru također su u službi osiguranja što bolje slike kada se kamera služi za SPECT snimanja. Postoje određene razlike u potrebama i dodatnim mjerenjima koje je potrebno uraditi kada se kamera koristi za SPECT snimanja. Kod SPECT sistema, čak i manje neuniformnosti mogu dovesti do velikih artefakata prilikom rekonstrukcije slike. Artefakti se obično javljaju kao prstenovi, ako se SPECT radi sa jednoglavom SPECT kamerom, ili kao područja ukoliko se koristi SPECT kamera sa više glava. Intenzitet artefakta je proporcionalan udaljenosti neuniformnosti od ose rotacije kamere. To se dešava zato što se neuniformnosti rašire preko većeg područja prilikom rekonstrukcije slike. Poželjne vrijednosti uniformnosti su oko 1% ako se detektori gama kamere koriste za SPECT snimanja. Da bismo detektovali neuniformnost poželjno je da se prikupi što više događaja, a kako mjerenja ne bi bila ograničena brojačkom statistikom. Poissonova brojačka statistika diktira da je događaja potrebno po jednom elementu slike da bi se došlo do nesigurnosti od oko 1%. U mnogim slučajevima, preporučuje se mjerenje uniformnosti rekonstruirane slike SPECT sistema. Do danas ne postoji nijedna procedura koja specificira ovo mjerenje. Test koji je specifičan za SPECT sisteme je mjerenje poravnanja sistema. Od kritičkog je značaja da se mehanički centar rotacije gentrija poklapa sa centrom rotacije za dobijanje slika koje se koriste za rekonstrukciju slike. Zato što je veoma teško proizvesti perfektan mehanički ili rotacijski centar gentrija, mnogi proizvođači mjere poravnanje centra rotacije prije same isporuke i instaliranja opreme, i ugrađuju softver koji može da izvrši rekalibraciju, ako dođe do nepoklapanja. Dodatna potreba za kamere sa više glava jeste da sve glave moraju da budu poravnate u aksijalnom smjeru. U suprotnom, svaka glava će bilježiti podatke sa drugog sloja, što dovodi do zamagljenja slike i artefakata duž aksijalnog smjera. Odstupanja u poravnanju mogu se mjeriti bilježenjem profila sa različitih uglova za tačkasti izvor postavljen mimo centra FOV SPECT kamere. Protokol zahtijeva uzimanje određenog broja profila N na jednakim ugaonim intervalima u toku rotacije za 360. Greška u nepodudaranju centra rotacije je data sa Err COR = 1 N N r cen, gdje je r radijalna koordinata, a z aksijalna koordinata. Individualno x i y komponente su date kao srednja vrijednost r cen za projekciju u 90 i 180 za x, i 90 i 270 za y. Srednja vrijednost aksijalne devijacije detektorskih glava može se izračunati iz relacije : Err AX = 1 N n=1 N z z cen, n=1 gdje je z cen PSF u z smjeru, a z glavna vrijednost z cen.

61 2.2. SLIKOVNE METODE U NUKLEARNOJ MEDICINI 49 Klinička primjena Na početku 21. stoljeća u svijetu je bilo više od 5000 SPECT sistema. Nije iznenađujuće, ali povećala se upotreba SPECT sistema u dijagnosticiranju i lokalizaciji kompleksnih geometrija i struktura sa velikom tačnošću u 3D obliku, što je povećalo tačnost u dijagnozi i praćenju bolesti. Najveća upotreba SPECT sistema je kod dijagnostičkih pregleda miokarda, koronarne arterije i oštećenja srčanog mišića usljed pretrpljenog infarkta. Također je pilikom pregleda srčanog mišića moguće provesti procedure kao što su i rest (normalan rad srca) i stress (ubrzan rad srca prouzrokovan fizičkom aktivnošću). Moguće je na SPECT sistem spojiti elektrokardiogram, pa tako imamo mogućnost odvojenih snimanja sistoličkog i dijastoličkog položaja srca, što će u mnogome smanjiti zamagljenje i povećati kontrast i oštrinu slike. Na slici 2.22, te slici 2.23 su prikazani snimci srčanog mišića. Slika 2.22: SPECT snimak prikazuje perfuziju srčanog mišića. Radiofarmaceutik koji se koristio je 99m Tc. SPECT snimak je urađen sa 64 pogleda sa vremenom snimanja 20 sekundi po pogledu Slika 2.23: SPECT snimak perfuzije srčanog mišića snimljenog na troglavoj SPECT kameri, sa 30 projekcija po detektorskoj glavi i ugaonim intervalom snimanja 4 Dijagnostički pregledi mozga sa SPECT sistemima su također rašireni, sa procedurama za celebrovaskularne bolesti, tumore na mozgu, psihijatrijske bolesti itd. Najčešće korišteni radiofarmaceutik je 99m Tc. Treća upotreba SPECT sistema je u onkologiji. Radiofarmaceutici na bazi izotopa 67 Ga, 201 Tl i 99m Tc mogu pokazati akumulaciju tumorskih ćelija. SPECT sistem je veoma pogodan za snimanje tumora u torakalnom dijelu, abdomenu, ili glavi, gdje kompjuterska tomografija često zakaže zbog heterogenosti tkiva.

62 50 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Prikaz snimka mozga je prikazan na slici 2.24 U novije vrijeme postaju dostupni i radiofarmaceutici 99m Tc-depreotid ili 111 Inpentetreotid, koji su isključivo ciljani na somatostatinske receptore izražene u većini tumorskih ćelija. Slika 2.24: Transaksijalni SPECT slajsovi pokazuju perfuziju u mozgu Druga područja gdje SPECT sistemi imaju primjenu su ispitivanja funkcionalnosti jetre i bubrega Proračun apsorbirane doze MIRD metod Jedan od važnih faktora u procjeni potencijalnog rizika je iznos deponirane energije u pojedini organ. Proračunom pohranjene radijacione energije u tijelu bavi se interna radijaciona dozimetrija. Postoje dva metoda za proračun, a to su: 1. klasični metod 2. metod apsorbirane frakcije (MIRD metod). Prvi je nešto jednostavniji, ali rezultati oba metoda se ne razlikuju puno. MIRD metod (Medical Internal Radiation Dose Commitee of the Society of Nuclear Medicine) je dosta prilagodljiviji i daje prilično tačne rezultate. MIRD je općeprihvaćen metod za proračun u internoj dozimetriji [17] Osnovne procedure i neki praktični problemi Metod apsorbirane frakcijske dozimetrije (eng. absorbed fractioned dosimetry method) daje proračun doze isporučene u ciljni organ ili metu (target) iz radioaktivnosti organ izvora (source), tj. organa koji sadrži radionuklid. Radioaktivni izvori mogu biti sadržani u jednom ili više organa, što je prikazano na slici 2.25 [17].

63 2.3. PRORAČUN APSORBIRANE DOZE MIRD METOD 51 Slika 2.25: Shematski prikaz zračenja okolnih organa na ciljni organ Izvor i ciljni organ mogu biti isti organ, ustvari, najvažniji doprinos doze zračenja je radioaktivnost sadržana unutar samog ciljnog organa. Organi, osim ciljnih, smatraju se izvor organima ako sadrže koncentraciju radioaktivnosti koja prelazi prosječnu koncentraciju u tijelu. Generalna procedura za proračun doze u ciljnom organu iz radioaktivnosti izvor organa je data u tri koraka: 1. Iznos aktivnosti i vrijeme provedeno u izvor organu su određeni. Jasno je da će veća aktivnost i duže vrijeme provedeno u izvor organu doprinijeti i većoj dozi zračenja koja će biti predata ciljnom organu. 2. Ukupan iznos energije zračenja emitirane u izvor organ je izračunata. Ovo zavisi prvenstveno od emisije energije radionuklida i njihove frekvencije (broj po dezintegraciji). 3. Dio energije emitirane iz izvor organa u ciljni organ je određen. Ovo zavisi od tipa i emisije energije i veze između izvora i ciljnih organa (veličina, oblik i udaljenost između njih). Svaki od ovih koraka sadrži određene poteškoće. Tako korak dva uključuje fizičke karakteristike radionuklida, koje su općenito poznate. Korak tri uključuje anatomiju pacijenta, koja je različita za svakog pacijenta. Korak jedan je možda i najzahtjevniji. Podaci o raspodjeli radiofarmaceutika su dostupni i često se dobijaju iz istraživanja vršenim na relativno malom uzorku ljudi ili životinjskih vrsta. Postoje varijacije u metabolizmu i raspodjeli radionuklida između različitih jedinki ljudske vrste, posebno u različitim bolesnim stanjima. Također, raspodjela radioaktivnosti unutar organa može biti nehomogena što dovodi do daljnjih nesigurnosti u dozi specificiranoj za taj organ. Zbog ovih komplikacija, za proračun doze su napravljeni anatomski modeli (fantomi) koji sadrže prosječne anatomske veličine i oblike. Onda doze zračenja koje su proračunate imaju srednju vrijednost apsorbiranih doza D za organe u fantomu. Izuzetak je napravljen kod procjene doze na površini organa iz aktivnosti sadržane unutar tog organa, kao što je u slučaju doze za mokraćni mjehur. Tada se

64 52 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA smatra da imaju vrijednost polovine prosječne doze organa ili u ovom slučaju sadržaja mjehura. Iako postoji vrlo profinjen matematički model, rezultati koji se dobiju su samo procjene prosječne vrijednosti i mogu se koristiti za dalje smjernice u ocjenjivanju potencijalnih radijacionih efekata na pacijenta Aktivnost, A(t) Aktivnost A(t) količine radionuklida u određenom stanju energije u određenom trenutku je količnik dn po dt, gdje je dn broj spontanih nuklearnih tranformacija iz tog stanja energije u vremenskom intervalu dt gdje je A(t) = dn(t) dt = λn = ln 2 t 1/2 N, λ - konstanta raspada radioaktivnog jezgra, N - broj radioaktivnih nuklida (atoma), t 1/2 - vrijeme poluraspada radioaktivnog jezgra. SI jedinica aktivnosti je 1 s 1 i njeno ime je bekerel (1 Bq), što predstavlja jednu nuklearnu transformaciju (dezintegraciju ili raspad) po sekundi (1 Bq = 1 s 1 ). Stara jedinica za aktivnost je kiri (1 Ci), što predstavlja 3, s 1. Kiri je u početku bio definiran kao aktivnost 1 g od 226 Ra; međutim, preciznija mjerenja su pokazala da aktivnost 1 g izotopa 226 Ra iznosi 0,988 Ci [6] Unesena aktivnost, A 0 To je aktivnost unesena u čovjeka na početku kontaminacije ili dijagnostičkog postupka, u vrijeme t 0 [3] Kumulativna aktivnost, à Doza zračenja dostavljena ciljnom organu zavisi od iznosa aktivnosti predstavljene u izvor organu i od dužine vremena za koje je prisutna aktivnost. Proizvod ova dva faktora je kumulativna aktivnost à u izvor organu [17]. Ukupan broj svih nuklearnih raspada koji su se ikada dogodili u organu izvoru nakon unosa radioaktivnosti je kumulativna aktivnost [3] à = t 0 A(t) dt, (2.2) gdje je A(t) aktivnost. Naime, kumulativna aktivnost je suma svih nuklearnih prelaza koji se događaju u izvoru u nekom vremenu. SI jedinica za kumulativnu

65 2.3. PRORAČUN APSORBIRANE DOZE MIRD METOD 53 aktivnost je bekerel-sekunda (1 Bqs). Odgovarajuća jedinica je 1 µci h (1 µci = 3, Bq) [17], tj. 1 µci h = 3, Bq 3600 s = 1, Bqs = 1, MBqs. Da bi se kumulativna aktivnost mogla izračunati, neophodno je poznavati kinetiku radionuklida u tom organu, odnosno matematički je modelirati ili se koristiti izmjerenim dinamičkim krivuljama [3]. Kumulativna aktivnost je, u suštini, mjera ukupnog broja radioaktivnih dezintegracija koje se pojavljuju za vrijeme ubacivanja radioaktivnosti u izvor organ. Doza zračenja isporučena izvor organu je proporcionalna njegovoj kumulativnoj aktivnosti. Svaki radiotrejser ima svoju jedinstvenu prostornu i vremensku raspodjelu u tijelu, koja je određena sa isporukom radiotrejsera, metabolizmom, razumijevanjem njegovog djelovanja, izlučivanjem i fizičkim raspadom radionuklida. Ako je poznata kriva vrijeme aktivnost, onda se kumulativna aktivnost dobije mjerenjem površine ispod ove krive (slika 2.26) [17]. Matematički, povr- Slika 2.26: Prikaz područja kumulativne aktivnosti šina krive je određena jednačinom (2.2), gdje se pretpostavlja da se aktivnost primjenjuje na pacijenta u trenutku t 0 = 0, a mjeri sve dok aktivnost ne nestane. Za procjenu doze zračenja primljene od određenog trejsera, neophodno je poznavati krive vrijeme aktivnost svih glavnih organa. Da bismo ih dobili možemo koristiti više različitih pristupa. Jedan pristup je istraživanja na životinjama, a dobijeni podaci se sa određenim stepenom nesigurnosti ekstrapoliraju na ljude. Osim toga, moguće su slikovne studije u normalnim ljudskim subjektima uz prethodno znanje o kinematici trejsera, ili kombinacija ovih pristupa. Krive vrijeme aktivnost mogu biti veoma složene pa je jednačinu (2.2) teško analizirati. Često, određene pretpostavke mogu pojednostaviti ovaj proračun. Na sljedećim primjerima ćemo vidjeti neke proračune i promjene pri različitim uslovima.

66 54 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Situacija 1 Organ apsorbira intenzivno (vrlo brzo s obzirom na poluživot radionuklida) i ne postoji biološko lučenje A(t) = A 0 e ln 2 T t, gdje je T vrijeme poluraspada radionuklida, A 0 početna aktivnost u organu i ln Tada vrijedi à = A 0 e ln 2 T t dt = A 0T 0 ln 2 1,44T A 0, gdje je 1,44T srednje vrijeme života radionuklida. Dakle, kumulativna aktivnost u izvor organu (kada se eliminira raspad) je ista kao aktivnost prisutna na konstantnom nivou A 0 za vrijeme jednako prosječnom vremenu života radionuklida (slika 2.27). Slika 2.27: Prikaz veze između kumulativne aktivnosti i srednjeg vremena života radionuklida za jednostavni eksponencijalni raspad Situacija 2 Apsorpcija je intenzivna, dok trejser ne napusti organizam isključivo biološkim izlučivanjem (nema fizičkog raspada ili je fizički poluraspad veoma dug u poređenju sa biološkim izlučivanjem). U ovom slučaju biološko izlučivanje se mora pažljivo analizirati. Često, može biti opisano u setu eksponencijalnih komponenata izlučivanja sa frakcijom f 1, od početne aktivnosti A 0 se izlučuje sa T b1 vremenom poluraspada, frakcija f 2 sa poluraspadom T b2 itd. (slika 2.28). Kumulativna aktivnost je tada à = A 0 f 1 e ln 2 T t b1 dt + A 0 0 1,44T b1 f 1 A 0 + 1,44T b2 f 2 A f 2 e ln 2 T b2 t dt +...

67 2.3. PRORAČUN APSORBIRANE DOZE MIRD METOD 55 Slika 2.28: Prikaz višekomponentne eksponencijalne krive lučenja Situacija 3 Apsorpcija je intenzivna, ali napuštanje trejsera zavisi od fizičkog raspada i biološkog izlučivanja. U ovom slučaju, ako je biološko izlučivanje opisano u jednokomponentnoj krivoj sa biološkim vremenom poluživota T b i fizikalnim vremenom poluživota T p, onda je kumulativna aktivnost opisana jednokomponentnom eksponencijalnom krivom sa efektivnim vremenom poluživota T e, tj. à = 1,44T e A 0, gdje je 1 = T e = T pt b. T e T p T b T p + T b Situacija 4 Apsorpcija nije intenzivna. Jednačine razvijene do sada će procijeniti doze zračenja kada apsorpcija izvor organa nije brza u poređenju sa fizičkim raspadom, tj. ako je značajan iznos fizičkog raspada za vrijeme procesa apsorpcije, prije nego aktivnost dospije do izvor organa od interesa. Ova situacija se odnosi na radionuklide koji imaju sporu apsorpciju u poređenju sa njihovim vremenom poluživota. Često, apsorpcija može biti opisana eksponencijalnom jednačinom oblika A(t) = A 0 (1 e ln 2 Tu t ), gdje je T u poluvrijeme biološke apsorpcije. U ovom slučaju kumulativna aktivnost je data sa ( ) Tue à 1,44A 0 T e, T u gdje je T e efektivno poluvrijeme izlučivanja, dok je T ue efektivno poluvrijeme apsorpcije.

68 56 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Konstanta ravnoteže apsorbirane doze, S obzirom da je izračunato à za izvor organ, sljedeći korak je proračunati emitiranu radijacionu energiju za iznos kumulativne aktivnosti. Emitirana energija po jedinici kumulativne aktivnosti je data sa konstantom ravnoteže apsorbirane doze. Faktor mora biti proračunat za svaki tip emisije za radionuklide. Dat je sa i = 1, N i E i Gy kg Bq 1 s 1, gdje je E i srednja energija (u MeV) za i-tu emisiju, dok je N i relativna frekvencija za tu emisiju radionuklida [17] Apsorbirana frakcija, Φ Jonizirajuće zračenje se šalje iz organa izvora u svim smjerovima i samo dio te energije bit će apsorbiran u organu meti. Dio ili frakcija koja se apsorbirala označava se sa Φ [3]. Apsorbirani dio zavisi od iznosa radijacione energije pristigle u ciljni organ (organ metu) (tkivo i udaljenost između organa izvora i organa mete) te o zapremini i sastavu organa mete. Dakle, zavisi od tipa i emisijske energije i anatomske veze izvor meta para. U dozimetrijskom proračunu vrijednost Φ mora biti određena za svaki tip emisije iz radionuklida i za svaki par izvor meta. Notacija Φ i (r k r h ) se koristi za označavanje apsorbiranog dijela za energiju isporučenu iz izvor organa (ili regiona), r h, u ciljni organ r k, za i-tu emisiju radionuklida. Ukupna apsorbirana energija za specifični ciljni organ je data sa Ukupna apsorbirana energija(gy kg) = à i Φ i (r k r h ) i. Sumiranje po i uključuje vrijednosti Φ i i i za sve emisije radionuklida i vrijednosti Φ i (r k r h ) za par izvor meta. à je kumulativna aktivnost u izvor organu h. Apsorbirana energija ciljnog organa podijeljena sa masom ciljnog organa m t daje srednju apsorbiranu dozu u grejima za ciljni organ iz aktivnosti u organ izvor D(r k r h ) = Ã Φ i (r k r h ) i. m t Ukupna doza ciljnog organa se onda dobije kao suma doza za sve izvor organe u tijelu. Vrijednosti Φ i su izračunate na matematičkom ljudskom modelu koji uključuje organe i anatomsku strukturu s prosječnom veličinom i oblikom (slika 2.29). Model koji se koristi već mnogo godina je objavljen od strane MIRD komisije (Society of Nuclear Medicine). Na slici 2.30 je prikazan poboljšani prikaz matematičkog modela mozga, a na slici 2.31 lobanje. Cristy i Eckerman su zatim razvili seriju modela koji predstavljaju novorođenče, fantome za 1, 5, 10 i 15 i

69 2.3. PRORAČUN APSORBIRANE DOZE MIRD METOD 57 Slika 2.29: Ljudski model (fantom) godina starosti te za odraslu osobu. Modeli su prošireni i na trudnice. Mase organa za odrasli muški fantom su date u tabeli 2.3. Slika 2.30: Poboljšani prikaz matematičkog modela mozga i lobanje Mnoge od vrijednosti za njihov odrasli muški fantom su slične orginalnom modelu koji je razvijen u MIRD odboru, međutim postoje neke bitne razlike kao u masi i vrijednosti Φ za koštanu srž. Zbog toga su Cristy i Eckerman modeli zamjenjeni starijim MIRD modelima.

70 58 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Proračuni za Φ su veoma kompleksni i tablice su veoma duge za probojno zračenje (fotoni energije 10 kev), zbog energetske zavisnosti fotona slabljenja i apsorpcije. Međutim, situacija je jednostavnija za neprobojno zračenje (fotoni energije 10 kev i elektrone) za koje se može pretpostaviti da je sva emitirana energija apsorbirana lokalno, tj. unutar samog organa izvora. Za ove emisije je Φ = 1 kada su izvor i ciljni organ isti, dok je inače Φ = 0. U dozimetriji, korisno je sumirati konstante ravnoteže apsorbirane doze za neprobijajuće zračenje i tretirati ih kao pojedinačne parametre, np, zbog toga što su frakcije apsorpcije jednake za sve ove emisije (jedinstveni su kada su izvor i ciljni organ isti, nula su inače). Slika 2.31: Matematički model lobanje Specifična frakcija apsorpcije, ϕ Specifična frakcija apsorpcije je data sa ϕ = Φ m t. (2.3) i predstavlja dio zračenja emitiran od izvor organa koji je apsorbiran po gramu mase ciljnog organa. Jednačina apsorbirane doze može biti napisana koristeći se specifičnom frakcijom apsorpcije kao D(r k r h ) = Ã i ϕ i (r k r h ) i.

71 2.3. PRORAČUN APSORBIRANE DOZE MIRD METOD 59 Tabela 2.3: Mase pojedinih organa izražene u gramima Organ Novorođenče 1 god. 5 god. 10 god. 15 god. Odrasli Nadbubrežna žlijezda Mozak Grudi, uključujući i kožu Grudi bez kože Unutrašnjost žučne kese Zid žučne kese Probavni trakt Unutrašnjost donjeg debelog crijeva Zid donjeg debelog crijeva Unutrašnjost tankog crijeva Unutrašnjost želuca Zid želuca Unutrašnjost gornjeg debelog crijeva Zid gornjeg debelog crijeva Unutrašnjost srca Srčani zid Bubrezi Jetra Pluća Jajnici Gušterača Ostatak tkiva Skelet Koštana srž Kortikularna kost (ovojnica kosti) Trabekularna kost (spužvasti dio kosti) Koža Slezena Testisi Prsna žlijezda Tiroidna žlijezda Unutrašnjost mokraćnog mjehura Zid mokraćnog mjehura Maternica Cijelo tijelo

72 60 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Teorem reciprociteta doze Prema teoremu reciprociteta doze, za dati par-organ specifična frakcija apsorpcije je ista, bez obzira koji organ je izvor a koji meta φ i (r k r h ) = φ i (r h r k ). Jednostavnije rečeno, energija apsorbirana po gramu je ista za zračenje koje putuje od r h do r k ili od r k do r h. Teorem reciprociteta doze je posebno koristan kada tabele za Φ nisu dostupne za sve parove organa izvor-meta. Ako je ϕ(r k r h ) poznato, onda ϕ(r h r k ) može biti dobijeno iz teorema reciprociteta doze. Iz teorema reciprociteta i jednačine (2.3) slijedi ϕ(r h r k ) m h = ϕr k r h ) m k, φ(r h r k ) = m h m k φ(r k r h ) Stvarna doza po kumulativnoj aktivnosti, S Proračun doze zračenja za probojna zračenja može biti prilično zahtjevan, posebno kada se više emisija uzme u obzir. Problem se pojednostavljuje uvođenjem S, stvarne doze po jednici kumulativne aktivnosti, čija je definicija S(r k r h ) = 1 Φ i (r k r h ) i = φ i (r k r h ) i. m k i i Jedinica za S je Gy Bq 1 s 1 i izračunata je za različite parove izvor meta organe za radionuklide od interesa u nuklearnoj medicini ( 99m Tc, 131 I, 18 F). Prosječna doza organa je data sa (na osnovu S i kumulativne aktivnosti Ã) D(r k r h ) = Ã S(r k r h ). Kako bi se olakšali proračuni, razvijeni su softverski programi za proračun svih S vrijednosti za najčešće korištene radionuklide koristeći MIRD, Cristy i Eckerman i Stabin ljudske fantome. Ovo veoma pojednostavljuje proračun doze iako je još uvijek potrebno osigurati podatke kumulativne aktivnosti za svaki organ od interesa. Procjena doze zračenja za veliki broj najčešće korištenih radiofarmaceutika su dostupni od Radiation Internal Dose Information Center (RIDIC) u laboratoriji Oak Ridge [17] Doza cijelog tijela. Efektivna doza Da bi se kompletirali izlazni podaci proračuna doze treba još izvršiti procjenu doze zračenja za sve glavne organe u tijelu. To podrazumijeva veliku količinu

73 2.4. DOZIMETRIJSKI SISTEMI 61 informacija koje je teško povezati sa rizikom kod specifičnih radiofarmaceutskih pregleda, ili kod poređenja doza u nuklearnoj medicini sa drugim medicinskim procedurama koje koriste izvore jonizirajućih zračenja. Iz ovih razloga bilo bi dobro da se sažme procjena doze u jednom broju. Postoje tri različita pristupa da se ovo uradi: doza cijelog tijela, efektivni dozni ekvivalent, H E, efektivna doza. Doza cijelog tijela je ukupna energija deponirana u tijelo, podijeljena sa ukupnom masom tijela, ili u uslovima S faktora za cijelo tijelo (TB) D(T B T B) = Ã S(T B T B). Ovaj parametar je bio korišten mnogo godina kao standard za ocjenjivanje rizika u različitim procedurama nuklearne medicine. Međutim, veliki nedostatak ove doze je neuzimanje u obzir nehomogenosti raspodjele doze između organa u tijelu, pa je ispravnost za poređenje štetnosti zračenja u različitim procedurama oštro kritikovana. Efektivni dozni ekvivalent - H E i efektivna doza - E, su uvedene od strane Međunarodne komisija za radiološku zaštitu (ICRP). Ove veličine su prvenstveno namijenjene za procjenu radijacijskog rizika i primljene doze radnika, iako su njihove produžene studije na nuklearnoj medicini podržane od strane ICRP-a. Obje veličine predstavljaju dozu cijelog tijela koja će rezultirati u istom cjelokupnom riziku kao i usljed isporučene doze nehomogene raspodjele. To se postiže dodjeljivanjem različitog težinskog faktora za isporučene doze u pojedine organe. Parametri se razlikuju u vrijednostima težinskih faktora dodijeljenih različitim organima Dozimetrijski sistemi ICRP ICRP (Međunarodna komisija za radiološku zaštitu) je razvio opširne interne dozimetrijske sisteme namijenjene za upotrebu u zaštiti radnika od zračenja, ali sigurno dobro primjenljivo i za radnike nuklearne medicine [30]. U ICRP sistemu, srednja apsorbirana doza D T na ciljni organ ili tkivo T je suma udjela, D(T S), koji proizilaze iz nuklearnih trasformacija radionuklida u različitim izvor organima S, tj. D T = S D(T S).

74 62 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA Predložene su i koristi se nekoliko metoda proračuna apsorbirane doze na organ iz radioaktivnih izvora u istom organu i u drugim organima. Najčešći metod trenutno u upotrebi u nuklearnoj medicini je originalno razvijen iz pristupa Loevinger i Berman (1968) koji koristi tabelarne podatke na apsorbirane frakcije energije u ciljnom tkivu iz određenog izvornog regiona. Ovaj metod je kasnije poboljšao Snyder uvodeći S-vrijednost, koja sadrži sve potrebne fizikalne informacije za određeni radionuklid. Prema ovom pojednostavljenom metodu, apsorbirana doza u T iz radionuklida u jednom izvornom organu S je D(T S) = ÃS S(T S), gdje je à kumulativna aktivnost jednaka ukupnom broju nuklearnih transformacija u S, a S(T S) je apsorbirana doza u T po jedinici kumulativne aktivnosti u S. Vrijednost S(T S) zavisi od tipa zračenja, emitirane energije po transformaciji, mase ciljnog organa i geometrije matematičkih fantoma koji predstavljaju odraslu osobu i djecu različitih godina. Kada je izvor organ u ukupnom tijelu manji, organi su navedeni u tabeli biokinetičkih podataka. Zajednička aproksimacija je da se koristi S-vrijednost izračunata na bazi cijelog tijela kao izvora. Ako S-vrijednosti nisu dostupne, apsorbirana doza po nuklearnoj transformaciji se računa koristeći apsorbiranu frakciju Φ, izvedena od strane Snydera S(T S) = c E i Y i Φ i, M T gdje je M T masa ciljnog organa ili tkiva, E i je srednja energija i-tog tipa zračenja, Y i je prinos od i-tog tipa zračenja po transformaciji, Φ i je apsorbirana frakcija energije i-tog tipa zračenja, a c je konstanta, čija vrijednost zavisi od jedinica uključenih veličina (za E u džulima, M T u kliogramima, a c = 1, apsorbirana doza po transformaciji, S, će biti u grejima) [31]. Razlika između doza proračunatih sa ICRP sistemima i MIRD sistema je da autori ICRP-a koriste vrlo jednostavan fantom za procjenu njihovih apsorbiranih frakcija. Svi organi tijela i cijelo tijelo su predstavljeni kao sfere uniformne kompozicije (jedinstvenog sastava). Nadalje, organi mogu zračiti samo sebe, ne druge organe. Pa, iako su doprinosi iz svih emisija uzeti u obzir, organ može samo primiti dozu ako je sadržavala aktivnost, a apsorbirane frakcije za fotone su različiti od onih proračunatih iz više naprednih fantoma korištenih u ICRP 30 i MIRD sistemima [30]. U poglavlju je definirana kumulativna aktivnost MIRD metoda. Isto se definira i u ICRP sistemu. i MIRDOSE softver U januaru godine osnovan je Odbor MIRD (Committee on Medical Internal Radiation Dose), postavljajući za svoj primarni cilj pružanje medicinske

75 2.4. DOZIMETRIJSKI SISTEMI 63 i naučne zajednice sa najpreciznijom procjenom doze koju primi pacijent nakon primjene radiofarmaceutika u dijagnostičke svrhe godine Loevinger je Odboru predstavio jedinstveni beta-gama dozni proračunski metod koji je sačinjavao prvi MIRD pamflet. Brownell, u isto vrijeme, predlaže korištenje apsorbirane frakcije koje se nalaze tabelirane u MIRD pamfletu br. 3 [32]. M. G. Stabin je godine objavio tzv. MIRDOSE softver za procjenu internih doza u nuklearnoj medicini na vlastitom računaru [30]. Ovaj program procjenjuje interne doze sumiranjem apsorbiranog zračenja u raznim tkivima uzrokovane značajnim nakupljanjem radioaktivnog materijala u nekim tjelesnim organima. Program koristi standardne i neke najnovije modele interne dozimetrije. Postoji dinamički model mokraćnog mjehura, specifični model skeleta i koštane srži, model za tumore i male organe. Uprkos značajnoj doradi modela za pojedine dijelove sistema u onom najsloženijem dijelu primjenjuje se pojednostavljen pristup [3] OLINDA EXM R OLINDA EXM R (Organ Level INternal Dose Assessment EXponential Modeling) je kompjuterski program koji vrši proračun doze i kinetičko modeliranje radiofarmaceutika. To je softver koji je napravljen kao zamjena za MIRDOSE 3.1. softver, koji se već dugo koristi. OLINDA EXM R je jednostavniji program od MIRDOSE 3.1. u šta se možemo uvjeriti već u prvom kontaktu sa ovim programom. Ovaj softver je vrlo koristan program za standardizaciju i automatizaciju interne dozimetrije (proračun doze), a koristi se u procjeni doze na kliničkim ispitivanjima radiofarmaceutika, prilikom teoretskih proračuna za postojeće radiofarmaceutike, u nastavi i u razne druge svrhe [33]. MIRDOSE softver je, dakle, razvijen ranih 1990-tih godina i distribuiran je širom svijeta. Napisan je u osnovnom programskom jeziku Visual Basic. Svoju primjenu je našao u Nuklearnoj medicini pri proračunu doza i kao nastavno sredstvo tih godina trebalo je napisati novi kod za ovaj softver zbog nekoliko loših karakteristika. Prepis koda trajao je oko deset godina. Kod je potpuno izmjenjen u Java (Sun Microsystems) programski jezik i preimenovan u OLINDA (Organ Level INternal Dose Assessment). Većina glavnih funkcija MIRDOSE su zadržani, ali je dodano i nekoliko novih modela. Osim toga, novi dio koda je omogućio korisnicima i dodavanje eksponencijalnih funkcija za potrebe modeliranja, te je zbog toga taj dio nazvan EXM (Exponential Modeling). U junu godine je ovaj kod prihvaćen i distribuiran kroz Vanderbilt University [33]. OLINDA/EXM kod koristi iste tehničke baze (fantome, organ mase, jednačine i druge detalje) kao i MIRDOSE kod i RADAR sistem (poglavlje 2.4.4) [31] RADAR softver Odbor RADAR (RAdiation Dose Assessment Resource) je početkom ovog stoljeća pokrenuo internetsku stranicu koja omogućava lahku dostupnost dozimetrijskih veličina i podataka (link: doseinfo-radar.com). Stranica daje pristup brojnim publikacijama i metodama korištenim od strane sistema. RADAR sis-

76 64 POGLAVLJE 2. MATERIJALI I METODE RADA tem na jednostavan način daje jednačinu kumulativne doze [34] D = N DF, gdje je N broj dezintegracija (raspada) koji se očekuju u izvornom organu, i DF je DF = k i y ie i Φ i. m DF je konceptualno sličan S-vrijednosti definiranoj u MIRD sistemu. Broj dezintegracija je integral krivulje vrijeme aktivnost za regiju izvora. Članovi Odbora RADAR su proizveli sažet pregled podataka raspada, faktora konverzije doze i katalogiziranih standardiziranih doznih modela za ozračene radnike i pacijente nuklearne medicine. Također su proizveli OLINDA/EXM personalni kompjuterski softverski kod, koji koristi jednačine prikazane ovdje i ulazne podatke sa RADAR web stranice. Ovaj kod je u osnovi revidirana verzija vrlo popularnog MIRDOSE softvera, koji provodi MIRD metod za proračune interne doze. RADAR internetska stranica i OLINDA/EXM softver provode sve najaktuelnije i široko prihvaćene modele i metode za proračune interne doze i stalno se ažuriraju kako bi odražavale promjene koje se javljaju u nauci procjene interne doze. RADAR je sada službeno odobren Odbor, kao MIRD i ICRP, i njegovi članovi objavljuju brojne dokumente, setove podataka... [34]. RADAR je softver pomoću koga se vrše proračuni interne i eksterne dozimetrije, date na internetskoj stranici (link: doseinfo-radar.com) i u brojnoj literaturi. Na navedenoj stranici se nalazi obrazac koji treba popuniti kako bismo dobili traženu dozu zračenja. Pri tome se može izabrati Radiodijagnostički pregled i Pregled u nuklearnoj medicini. Kao što je prikazano na slici 2.32 izborom Pregled u nuklearnoj medicini pojavi se polje sa spiskom radiofarmaceutika koji se koriste u nuklearnoj medicini i izaberemo jedan od njih (npr. 99m Tc). Sa desne strane tog polja upisujemo injektiranu aktivnost u jedinicama mci. Ispod popunjenog obrasca dobijemo izračunatu efektivnu dozu u jedinici msv ili mrem (slika 2.33). Pri tome se ovaj proračun temelji na MIRD fantomu Raspodjela vjerovatnoće Dvije najvažnije raspodjele diskretne slučajne promjenljive su binomna raspodjela i njena generalizacija Poissonova raspodjela. Binomna raspodjela vezana je za Bernoullijeve eksperimente. Bernoullijevi eksperimenti su niz nezavisnih eksperimenata, sa dva moguća ishoda, koji se izvode pod istim uslovima. U datim eksperimentima događaj A se ili može ili ne može realizirati. Vjerovatnoća realizacije događaja A je ista u svim ponavljanjima eksperimenta [35].

77 2.5. RASPODJELA VJEROVATNOĆE 65 Slika 2.32: Obrazac RADAR-a Slika 2.33: Proračun efektivne doze na RADAR-u