Klínískar leiðbeiningar um sýklalyfjameðferð hjá sjúklingum með hita og kyrningafæð

Transcription

1 Desember 2008 Klínískar leiðbeiningar um sýklalyfjameðferð hjá sjúklingum með hita og kyrningafæð Inngangur Þessar klínísku leiðbeiningar eru unnar úr leiðbeiningum Infectious Disease Society of America (IDSA) (1) og klínískum leiðbeiningum vinnuhóps um smitsjúkdóma á vegum German Society of Hematology and Oncology og German Cancer Society (2). Í vinnuhópnum voru Sigurður B. Þorsteinsson, Agnes Smáradóttir, Anna S. Þórisdóttir, Magnús Gottfreðsson, Rannveig Einarsdóttir og Vilhelmína Haraldsdóttir. Leitast var við að laga leiðbeiningarnar að íslenskum aðstæðum. Þar sem stöðugar framfarir eru í meðferð sjúklinga með hvítkornafæð og hita er nauðsynlegt að klínískar leiðbeiningar séu í stöðugri endurskoðun og stefnt er að heildarendurskoðun í ársbyrjun Hvítkornafæð er algengur fylgikvilli hjá sjúklingum á frumueyðandi lyfjameðferð gegn illkynja sjúkdómum og er mikilvægur áhættuþáttur sýkinga. Aðrir þættir sem auka marktækt hættu á sýkingum eru sködduð húð og slímhúðir í munni, hálsi og meltingarvegi sem geta stafað af eituráhrifum lyfja- eða geislameðferðar eða sjálfri hvítkornafæðinni. Hiti er oft eina vísbendingin um sýkingu hjá sjúklingum með hvítkornafæð. Aðeins um þriðjungur þessara sjúklinga hefur staðfesta sýkingu í upphafi, hjá hinum er ekki hægt að staðsetja sýkingu eða sanna sýkingarvald. Þrátt fyrir að sýkingarstaður sé ekki þekktur skal hefja sýklalyfjameðferð tafarlaust til þess að koma í veg fyrir að sýkingin verði lífshættuleg. Þetta þýðir að í upphafi verður að beita reynslumeðferð (empírísk) og byggist hún á niðurstöðum rannsókna og staðbundinni reynslu. Forspárþættir sem auka líkur á versnandi sýkingu eru einkum alvarleg hvítkornafæð, slímhúðasköddun, aðrir alvarlegir sjúkdómar og mótefnaskortur. Kafli 1. Skilgreiningar Hvítkornafæð: Kyrningafjöldi <500/mm 3 eða <1000/mm 3 ef búist er við að þeim fækki í <500/mm 3 á næstu tveimur sólarhringum. Hiti: Stök munnmæling 38.3 C eða 38.0 C sem varir í að minnsta kosti eina klukkustund og engin önnur ástæða hitahækkunar en sýking er til staðar. 1

2 Áhættuhópar Hætta á lífshættulegri sýkingu er háð því hversu langvinn hvítkornafæðin er, (sjá töflu 1). Nánari skilgreining á lítilli áhættu er í töflu 2. Skilmerki fyrir sjúklinga í lágri áhættu: Ótal rannsóknahópar hafa reynt að flétta inn í ákvarðanatöku um reynslumeðferð ýmis áhættuaðlöguð hugtök. Hjá hópnum sem metinn er í lágri áhættu þarf að velta fyrir sér tveimur spurningum: 1. Er óhætt að meðhöndla sjúklinginn utan spítala? 2. Er unnt að meðhöndla hann með sýklalyfjum til inntöku? Ennþá eru skilgreiningarnar ekki allskostar fullnægjandi en þær má nota til viðmiðunar. Í óvöldu sjúklingaþýði með hita og hvítkornafæð flokkast 30-40% í lágri áhættu (tafla 1). Upphaflega flokkunin getur breyst síðar í sjúkdómsganginum. Ástand sjúklings sem upphaflega féll ekki í hópinn með lága áhættu getur orðið stöðugt eftir meðferð í klst. og því mögulegt að gefa meðferð utan sjúkrahúss með sýklalyfjum til inntöku. Að öllu jöfnu eru sjúklingar með undirliggjandi illkynja blóðsjúkdóma ekki flokkaðir í hópinn með lága áhættu þótt það sé hugsanlegt í undantekningartilfellum. Tafla 1 Skilgreining áhættuhópa Lítil áhætta Lengd hvítkornafæðar 5 dagar og sjúklingur klínískt stöðugur Áhættuþátta stig 21 samkv. töflu 3 Meðal áhætta Lengd hvítkornafæðar 6-9 dagar Áhættuþátta stig 20 samkv. töflu 3 Mikil áhætta Lengd hvítkornafæðar 10 dagar Áhættuþátta stig 20 samkv. töflu 3 2

3 Tafla 2 Skilgreining á lágri áhættu Lengd hvítkornafæðar Almennt Sýklalyf um munn Meðferð utan spítala *Eastern Cooperative Oncology Group Áætluð lengd 5 dagar Enginn grunur um miðtaugakerfissýkingu, alvarlega lungnabólgu eða æðaleggssýkingu Skor á ECOG* færniskala 0,1,2 Engin merki um sýklasótt eða lost Ekkert af eftirfarandi: alvarlegur undirliggjandi sjúkdómur, miklir kviðverkir (+/- niðurgangur), stuðningsmeðferð gefin í æð, vökvaþurrð, endurtekin uppköst, nauðsyn á viðvarandi nánu eftirliti (t.d. vanstýrð sykursýki, hypercalcemia) Engin fyrirbyggjandi meðferð með cíprófloxacíni á síðustu 4-7 dögum Meðferð um munn verjandi Meðferðarheldni metin góð Umönnun sjúklings tryggð Sjúklingur býr ekki einn Sjúklingur/sambýlisfólk hefur síma Sjúklingur getur komist á sjúkrahús innan einnar klst. Sjúklingur er með fulla meðvitund, veit um og skilur áhættuna Áhættuskor 21 Tafla 3 Stigun áhættuþátta Stig Sjúkdómsbyrði: Engin eða væg einkenni 5 Meðalslæm einkenni 3 Ekki lágþrýstingur 5 Ekki langvinnur teppusjúkdómur í lungum 4 Vefjaæxli og ekki saga um sveppasýkingu 4 Ekki vökvaþurrð 3 Ekki inniliggjandi 3 Aldur <60 ára 2 Athugið: Skor sem tengist breytunni sjúkdómsbyrði má ekki leggja saman og er því hæsta hugsanlega skor 26. Sjúklingar með 21 eða fleiri stig flokkast í lítilli áhættu. Áhættu skilmerkið sem oft er notað væntanleg lengd hvítkornafæðar hefur ekki reynst áreiðanlegt og er því ekki stuðst við það. 3

4 Staðfesting sýkingarvalds Aðeins hjá u.þ.b. þriðjungi sjúklinga er hægt að sýna fram á sýkingarvald á fyrstu stigum sýkingar. Hjá 20-30% finnst sýkingarvaldur á síðari stigum. Þeir sýklar sem taldir eru upp í töflu 3 taka til um 90% af öllum sönnuðum sýkingarvöldum, þótt sveppasýkingar valdi ef til vill stærri hluta tilvika með lungnaíferðir. Ef sýkingavaldar greinast eftir meira en 5 daga eru sveppir orsök í 30-40% tilfella. Kafli 2. Flokkun sýkinga Flokka má sýkingar í sjúklingum með hita og hvítkornafæð samkvæmt ráðleggingum samráðsfundar International Immunocompromised Host Society og Infectious Diseases Society of America. Óútskýrður hiti Óútskýrður hiti eða hiti af óþekktum uppruna er skilgreindur sem nýr hiti án klínískrar eða sýklafræðilegrar staðfestingar á sýkingu: Hiti 38.3 C án þekktrar orsakar eða 38.0 C sem stendur í að minnsta kosti eina klukkustund eða mældur tvisvar sinnum innan 12 klukkustunda. Klínískt staðfest/skilgreind sýking Klínískt staðfest sýking er skilgreind sem hiti ásamt óyggjandi staðbundnum einkennum svo sem lungnabólga eða húð/mjúkvefjasýking, þegar ekki er unnt að sýna fram á sýkingarvald eða ná sýni til ræktunar. Sýklafræðilega staðfest/skilgreind sýking með eða án blóðsýkingar Sýklafræðilega staðfest sýking er þegar sýkingin hefur verið staðsett og sýkill fundinn eða sýnt hefur verið fram á sýkil í blóðræktun þótt staðbundinn sýkingarstaður hafi ekki greinst. Kóagúlasa-neikvæðir stafýlókokkar og Corynebacterium verða að finnast í a.m.k. tveimur aðgreindum blóðræktunum. Ef þessar bakteríur hafa einungis ræktast úr einni blóðræktun er líklegt að um mengun sé að ræða. Þegar til staðar eru lungnaíferðir og meinvaldur hefur ræktast úr blóði eða berkjuskoli telst það áreiðanleg greining. Hálsstrok, hráki, munnvatn eða munnskol geta aðeins talist áreiðanleg sýni ef sannir meinvaldar ræktast í tímalegu samhengi við myndun lungnaíferða. Ef einkenni eru frá kviðarholi og sýnt er fram á Clostridium difficile toxín í hægðum telst það staðfesting á sýkingu. Í sýkingum tengdum æðaleggjum er þess krafist að sama bakteríutegund ræktist úr blóði og úr sýni dregnu úr leggnum eða stroki frá íkomustað leggsins. Í þvagfærasýkingum er krafist marktæks vaxtar; í sárasýkingum er strok eða ástungusýni ásættanlegt. 4

5 Tafla 4 Líklegir sýkingarvaldar Algengir Gram- jákvæðar bakteríur: Kóagúlasa neikvæðir stafýlókokkar Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Enterococcus faecalis/faecium Corynebacterium spp. Fátíðir Gram neikvæðar bakteríur: E. coli Enterobacter spp. Klebsiella Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp. Haemophilus influenzae Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Citrobacter spp. Loftfælur: Clostridium difficile Sveppir: Candida spp. Aspergillus spp. Bacteroides spp. Clostridium spp. Fusobacterium spp. Propionibacterium spp. Mucor spp. Kafli 3. Greining uppvinnsla Áður en sýklalyfjameðferð hefst skal framkvæma nákvæma klíníska skoðun sem tekur til: Húð- og slímhúðabreytinga Íkomustaða mið- og útlægra bláæðaleggja, stungustaða Efri og neðri öndunarvega Þvag- og kynfæra Kviðar og endaþarmssvæðis (Líkamsskoðun eins og að ofan greinir skal endurtaka daglega ef hiti er enn til staðar.) Fylgst með blóðþrýstingi, hjartsláttar- og öndunartíðni. Taka röntgen mynd af lungum (með hliðarmynd), aðrar myndgreiningarannsóknir eins og einkenni og skoðun benda til, t.d. afhol nefs með tölvusneiðmyndun eða segulómun. Greiningarrannsóknir eiga ekki að tefja sýklalyfjagjöf. 5

6 Sýklarannsóknir Taka skal að minnsta kosti tvær aðskildar blóðræktanir sem teknar eru strax eftir hitahækkun áður en sýklalyfjameðferð er hafin og einnig skal rækta þvag. Ef bláæðaleggur er til staðar skal taka tvær aðskildar blóðræktanir frá leggnum. Önnur sýni til ræktunar (aðeins ef einkenni benda til viðkomandi sýkingarstaðar): Saurræktun, einnig leit að Clostridum difficile toxíni ef niðurgangur eða grunur um þarmabólgu eða þarmaristilbólgu Strok frá sári (nefkoki, endaþarmssvæði) Mænuvökvaræktun (bakteríur, sveppir) Ástungusýni Ef sýkingarvaldur finnst í einhverri ræktun skal endurtaka sýnatöku síðar jafnvel þó meðferð sé árangursrík til að staðfesta upprætingu. Blóðrannsóknir Eftirfarandi blóðrannsóknir skal gera a.m.k. tvisvar í viku fyrir og meðan á meðferð stendur. Blóðhagur og deilitalning hvítra blóðkorna, ASAT, ALAT, LDH, alkalískur fosfatasi, gamma GT, bilirúbín, þvagsýra, kreatínín, natríum, kalíum, APTT, CRP og endurteknar laktat mælingar ef einkenni eru um sýklasótt. Hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með amínóglýkósíði er mælt með að mæla lággildi a.m.k. tvisvar í viku og oftar ef þurfa þykir. Hjá sjúklingum með nýrnabilun, einkum hjá þeim sem eru samtímis á meðferð með öðrum lyfjum sem geta haft áhrif á nýrnastarfsemi skal hafa skemmri tíma á milli mælinga ef ekki er hægt að nota önnur lyf. Mælt er með að kreatínín úthreinsun sé áætluð í upphafi til leiðbeiningar við skömmtun lyfja og til viðmiðunar við mat á hugsanlegum áhrifum á nýrnastarfsemi. Ef sjúklingur svarar ekki sýklalyfjameðferð eftir klst skal endurtaka fulla skoðun og lungnamyndatöku. Reynist hún eðlileg er mælt með: Háskerputölvusneiðmynd af lungum Tölvusneiðmynd af kviðarholi Kafli 4. Hvenær hefja skal sýklalyfjameðferð Sýklalyfjameðferð skal hefja án tafar ef: a) Hvítkornafæð, kyrningafjöldi <500/mm 3 eða <1000/mm 3 þegar búist er við að þeim fækki í <500/mm 3 á næstu tveimur sólarhringum. Hiti, stök munnhitamæling 38.3 C eða 38.0 C í að minnsta kosti eina klukkustund eða mældur tvisvar sinnum innan 12 klukkustunda og engin önnur ástæða hitahækkunar en sýking er til staðar. Undantekning: hiti sem vitað er að stafar af annarri ástæðu en sýkingu. 6

7 b) Sýkingareinkenni eru til staðar hjá sjúklingi með hvítkornafæð jafnvel þótt hiti sé ekki hækkaður. Þetta tekur einnig til þess þegar einkenni eða merki um sýkingu eru til staðar eða klínísk greining á sýklasótt eða sýklasóttarlosti liggur fyrir. Sýklalyfjameðferð við hita af óþekktri orsök Upphafsmeðferð Um er að ræða reynslumeðferð því ekki er hægt að bíða eftir niðurstöðum ræktana. Meðferð skal hafin tafarlaust eftir að blóðræktanir hafa verið teknar. Lyfjaval Í raun kemur bæði til greina að beita einu lyfi eða samsettri meðferð. Sýklalyf verða að hafa sannað virkni í vel gerðum rannsóknum og skilyrði er að þau hafi góða virkni gegn Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus og streptókokkum. Sjúklinga þarf að skoða reglulega og fylgjast vel með teiknum um meðferðarbrest, viðbótarsýkingum, aukaverkunum og ónæmum sýklum. Taka verður tillit til staðbundins næmis gegn helstu meinvöldum þegar sýklalyf eru valin. Til þess að minnka valbundinn þrýsting til ónæmismyndunar er ekki rétt að binda sýklalyfjaval við eitt eða tvö lyf heldur nýta fleiri valkosti. Til margra ára hafa 60-70% allra staðfestra sýkinga stafað af Gram-jákvæðum bakteríum einkum kóagúlasa-neikvæðum stafýlókokkum og ýmsum tegundum streptókokka. Horfur við þessar sýkingar eru góðar jafnvel þótt upphafsmeðferð sé ekki beint gegn þeim ólíkt því sem gerist við lífshættulegar sýkingar af völdum Gram-neikvæðra baktería, Staphylococcus aureus, viridans streptókokka og pneumókokka. Frjálsleg notkun vankómýcíns er umdeild vegna hættu á aukinni útbreiðslu vankómýcín ónæmra enterókokka og er því ekki mælt með vankómýcíni sem hluta af upphafsmeðferð. Við ákveðnar aðstæður kemur þó til greina að gefa vankómýcín án þess að sýklafræðileg greining liggi fyrir: 1) Sterkur grunur um sýktan æðalegg. 2) Þekkt sýklun með penicillín- og cefalóspórín ónæmum pneumókokkum eða methicillín ónæmum S. aureus. 3) kvæðar blóðræktanir fyrir Gram-jákvæða bakteríu án þess að endanleg greining sýkilsins og næmi liggi fyrir. 4) Lágþrýstingur eða önnur merki um hjarta- eða blóðrásarbilun. Þá má einnig benda á að alvarleg slímubólga í munni eða hálsi eykur líkur á sýkingum af völdum Gram-jákvæðra sýkla t.d. víridans streptókokka sem geta verið penicillín ónæmir og á þetta einkum við þar sem beitt hefur verið fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð með cíprófloxacíni. Streptókokkar af virridans flokki sem ræktaðir voru úr blóði á LSH , alls 136 stofnar, voru 17,6% með skert næmi fyrir penicillíni og 6,6% voru ónæmir. 7

8 Tafla 5 Skömmtun sýklalyfja Sýklalyf gefin í æð: Betalaktamlyf: Ceftazidím 2 g x 3/dag, cefepím 2 g x 3/dag, píperacillín/tazóbactam 4 g x 4/dag. Carbapenem: Ímipenem/cílastatín 1 g x 3 eða 0,5 g x 4/dag, merópenem 1 g x 3/dag. Amínóglýkósíð: Eftirfarandi amínóglýkósið má gefa einu sinni á dag: gentamícín eða tóbramýcín 5 mg/kg; amikacín 15 mg/kg (hámark 1,5 g /dag) athuga að fylgjast þarf reglulega með blóðgildum. Sneiða ætti hjá gjöf amínóglýkósíða hjá sjúklingum sem eru á lyfjum sem hafa áhrif á nýrnastarfsemi t.d. cýclósporín A, amfótericín B og hjá þeim sem hafa skerta nýrnastarfsemi fyrir. Kínólón: Cíprófloxacín 400 mg x 2/dag. Glýkópeptíð: Vankómýcín 1 g x 2/dag (athuga blóðgildi), gefist í hægu dreypi á a.m.k. einni klst.. Aðeins ef alvarleg slímubólga ( gráða III IV), grunur um æðaleggstengda sýkingu eða alvarlega sýkingu af völdum streptókokka af viridans flokki. Sýklalyf til inntöku í kjölfar gjafar í æð: Cíprófloxacín 500 mg x 2/dag, klindamýcín 600 mg x 3/dag. Skömmtun sýklalyfja í inntöku fyrir sjúklinga í lítilli áhættu: Cíprófloxacín 750 mg x 2/dag ásamt amoxicillíni/klavúlansýru 1 g x 3/ dag, ef penicillín ofnæmi: klindamýcín 600 mg x 3/dag í stað amoxicillíns/klavúlansýru. Sveppalyf: Flúkónazól: mg x 1 i.v. lípósómal amfótericín B: 3 mg/kg i.v. lípíðkomplex amfótericín B: 5 mg/kg i.v. vórikónazól: hleðsluskammtur á degi 1, 6mg/kg x 2 i.v. eða 400 mg x 2 po, síðan 4 mg/kg x2/dag i.v. eða 200 mg po x 2/dag eftir þriggja daga meðferð í æð, pósakónazól 400 mg po (10ml) x 2/á dag caspófungín: upphafsskammtur 70 mg/dag i.v. síðan 50 mg/dag i.v. gefist í hægu dreypi á a.m.k. einni klst. 8

9 Meðferð sjúklinga í lágri áhættu Fyrir sjúklinga í lágri áhættu ( sjá töflu 1 og 2) sem til greina kemur að meðhöndla með sýklalyfjum til inntöku er mælt með cíprófloxacíni ásamt amoxicillín/klavúlansýru (mynd 1). Þessi sýklalyfjasamsetning er einnig hentug til framhaldsmeðferðar eftir meðferð með sýklalyfi í æð. Taka ber tillit til umtalsverðrar tíðni aukaverkana frá meltingarvegi við þessa meðferð. Einlyfja meðferð með cíprófloxacíni hefur ekki verið nægjanlega rannsökuð. Ef penicillín ofnæmi er til staðar er mögulegt að gefa klindamýcín eða cefalexín (lítil reynsla) í stað amoxicillín/klavúlansýru. Hjá sjúklingum þar sem meðferðarheldni er óviss eða frábendingar eru til staðar fyrir meðferð um munn skal beita meðferð í æð eins og mælt er með fyrir sjúklinga í meðal- eða mikilli áhættu. Sjá töflu 5 fyrir skammtastærðir. 9

10 Óútskýrður hiti hjá sjúklingum í lágri áhættu Hentar meðferð um munn? Lyf um munn: Cíprófloxacín + amoxicillín /klavúlansýra Klínískt ástand versnandi? Hiti eftir klst? Endurmat: klínísk skoðun, lungnamynd 1) Einlyfjameðferð: ceftazídím, cefepím, carbapenem* 2) Tveggjalyfjameðferð: píperacillín/tazobactam + amínóglýkósíð eða þriðju-/fjórðu kynslóðar cefalóspórín + amínóglýkósíð Meðferð hætt eftir 3 daga án hita Hiti eftir klst? Engin lyfjabreyting, nema ef klínískt ástand er versnandi Endurmat: klínísk skoðun, lungnamynd Staðfest sýking? Viðeigandi meðferð *Carbapenemlyf: Meropenem, ímipenem/cílastatín. Mynd 1. Flæðiskema um meðferð sjúklinga í lágri áhættu 10

11 Meðferð sjúklinga í meðal eða mikilli áhættu Athugið: Lyfjaval skal miðast við að virkni sé tryggð gegn Pseudomonas aeruginosa og streptókokkum Einlyfjameðferð: Ceftazídím, cefepím (óskráð lyf), carbapenem: ímipenem/cílastatín eða merópenem. Sjá töflu 5 fyrir skammtastærðir. Tveggjalyfjameðferð: Eftirtalin sýklalyf má gefa ásamt amínóglýkósíði: ceftazídím, cefepím, ceftríaxón eða píperacillín/tazóbactam. Fyrrnefnd cefalóspórín má gefa með einu penicillínlyfi (tveggja lyfja betalaktam meðferð) ef ekki er unnt að gefa amínóglýkósíð. Sjá töflu 5 fyrir skammtastærðir. 11

12 Óútskýrður hiti hjá sjúklingum í meðal áhættu 1) Einlyfjameðferð: Ceftazidím, cefepím, carbapenem* 2) Tveggjalyfjameðferð: amínóglýkósíð ásamt píperacillíni/tazóbactam eða þriðju/fjórðu kynslóðar cefalóspóríni Klínísk versnun Hiti eftir klst? Endurmat: klínísk skoðun, lungnamynd ef neikvæð þá háskerpu TS, blóðræktanir, sveppaleit. Klínískt ástand stöðugt? Engin lyfjabreyting Eftir einlyfjameðferð amínóglýkósíði bætt við. Eftir carbapenem, cíprófloxacín + vankómýcín. Eftir tveggjalyfjameðferð hætta báðum lyfjum og gefa carbapenem* í staðinn. Ef carbapenem hluti af fyrri meðferð þá cíprófloxacín +/- vankómýcín Hiti eftir klst? Heildar meðferðarlengd: 7 dagar án hita; eftir að kyrningafjöldi >1000: 2 dagar án hita Heildarlengd meðferðar 10 dagar Bætt við: flúkónazóli eftir aðrar 72 klst. með hita skipt í AmB, VOR, POS eða CAS Ef staðfest sýking: viðeigandi meðferð Vankómýcíni bætt við aðeins ef slímubólga eða æðaleggstengd sýking Mynd 2 Hiti af óþekktum uppruna hjá sjúklingum í meðal áhættu Upphafs meðferðarskema fyrir sjúklinga í meðal og mikilli áhættu er það sama *Carbapenemlyf: Meropenem, ímipenem/cílastatín. AmB: lípíðformat af amfótericíni B, VOR: vórikónazól, POS: pósakónazól, CAS: caspófungín 12

13 Óútskýrður hiti hjá sjúklingum í mikilli áhættu 1) Einlyfjameðferð: Ceftazidím, cefepím, carbapenem* 2) Tveggjalyfjameðferð: amínóglýkósíð ásamt; píperacillíni/tazóbactam eða þriðju/fjórðu kynslóðar cefalóspóríni Klínísk versnun Hiti eftir klst? Endurmat: klínísk skoðun, lungnamynd, ef neikvæð þá háskerpu TS, blóðræktanir, sveppaleit. Klínískt ástand stöðugt? Engin lyfjabreyting Carbapenem* + flúkónazól, AmB, VOR eða CAS eftir fyrri meðferð með carbapenem*: einnig cíprófloxacín + vankómýcín + flúkónazól, AmB, ITRA, VOR, POS eða CAS Meðferðarlengd: 7 dagar án hita. Eftir að kyrningafjöldi >1000; 2 dagar án hita Hiti eftir klst? Heildarlengd meðferðar 10 dagar Ef staðfest sýking: viðeigandi meðferð Ef flúkónazól eftir 72 klst með hita skipt í: AmB, VOR, POS eða CAS Vankómýcíni bætt við aðeins ef slímubólga eða æðaleggstengd sýking Mynd 3 Uppvinnsla og meðferð sjúklinga í mikilli áhættu *Carbapenemlyf: Meropenem, ímipenem/cílastatín. AmB: lípíðformat af amfótericíni B, VOR: vórikónazól, POS: pósakónazól CAS: caspófungín 13

14 Aðstæður sem krefjast meðferðaraðlögunar Fyrri saga um ífarandi sveppasýkingu Til viðbótar sýklalyfjameðferð gegn bakteríum skal bæta við lípíðformi af amfótericíni B eða einhverju af nýrri sveppalyfjunum (vórikónazóli, pósakónazóli eða caspófungíni (cave amínóglýkósíð)). Sjá töflu 5 fyrir skammtastærðir klukkustunda meðferð án svörunar Hiti getur verið viðvarandi vegna eftirtalinna ástæðna: Sýking ekki af völdum baktería Bakteríusýking sem stafar af ónæmum sýklum gegn upphafsmeðferðinni Ofanísýking Of lág blóð- eða vefjaþéttni sýklalyfja Sýking í svæði sem er illa blóðnært (æðaleggur, ígerð) Viridans streptókokka sýking Hiti ekki af völdum sýkingar (t.d. lyfjahiti, segamyndun, hiti vegna sjúkdóms í miðtaugakerfi o.s.fr.) Ef hiti >38,3 C er enn til staðar eftir klukkustunda meðferð skal meðferðinni breytt. Ef klínískt ástand er versnandi skal breyta meðferðinni fyrr. Breytingarnar eru háðar því hversu lengi búast má við að hvítkornafæðin standi og öðrum þáttum svo sem útbreiðslu slímhúðarbólgu/-sára og sögu um ífarandi sveppasýkingu. Sýnu viðaminni rannsóknir liggja fyrir á breytingum á upprunalegri sýklalyfjameðferð en á reynslumeðferðinni. Ef hvítkornafæð stendur 6-9 daga (meðal áhætta) a) Ef einlyfjameðferð, bæta við amínóglýkósíði b) Ef tveggjalyfjameðferð, kemur til greina að hætta gjöf beggja lyfjanna og gefa í staðinn carbapenem: imipenem/cílastatín eða merópenem c) Ef carbapenem meðferð, kemur til álita að hætta henni og gefa í staðinn cíprófloxacín með eða án vankómýcíns. Þegar hiti er orðin eðlilegur og sýking ekki verið staðfest má breyta cíprófloxacín einlyfjameðferð í gjöf til inntöku. Einnig má íhuga samsetta meðferð með klindamýcíni og cíprófloxacíni í inntöku. Þegar aðlöguð sýklalyfjameðferð bregst Ef hiti >38,3 C er til staðar klukkustundum eftir fyrstu meðferðarbreytingu og búist er við langvinnri hvítkornafæð skal íhuga almenna sveppalyfjameðferð. Ef klínískt ástand er versnandi má breyta meðferðinni fyrr. Ef ekki eru til staðar aðrar klínískar vísbendingar svo sem lungnaíferðir, má gefa flúkónazól ef sjúklingur hefur ekki verið á því en annars lípíðform af amfótericíni B eða nýrri sveppalyf (vórikónazól, pósakónazól eða caspófungín). Ef hvítkornafæð 10 dagar (mikil áhætta) Ef engin svörun hefur náðst eftir klukkustunda meðferð skal henni breytt og fyrr ef klínískt ástand er versnandi. Breytingin miðast að því að gefa 14

15 lyf sem er virkt gegn hugsanlegum Gram-neikvæðum bakteríum sem fyrri meðferð er ekki virk gegn. Að bæta við vankómýcíni án staðfestingar með bakteríuræktun skal aðeins gera ef svæsin slímhúðarbólga er til staðar eða grunur er um sýktan æðalegg. Þegar búist er við langvinnri hvítkornafæð skal bæta við sveppalyfi í æð. Kafli 5. Mat á meðferð og lengd hennar (a) Upphafssvörun: klukkustundum eftir að meðferð er hafin (b) Lokasvörun: Við lok sýklalyfjameðferðar (c) Eftir hæfilega langa eftirfylgni t.d. 7 daga Eftirfarandi matsskilmerki byggjast á ráðleggingum samráðsfundar International Immunocompromised Host Society og Infectious Diseases Society of America. Hjá sjúklingum þar sem sýkingavaldur finnst ekki og eru í lítilli áhættu og skilmerkjum um árangursríka meðferð er fullnægt innan 72 klukkustunda sýklalyfjameðferðar og kyrningafjöldi er stöðugur en <1000/mm 3 skal halda meðferðinni áfram þar til sjúklingurinn hefur verið hitalaus í 7 daga. Ef kyrningafjöldi hefur aukist í >1000/mm 3 eru tveir dagar án hita nægjanlegt. Meðferð ætti ekki að vara skemur en 7 daga. Eftir að sýklalyfjameðferð lýkur er eftirlit í 7 daga nauðsynlegt (mynd 2). Kafli 6. Val á sveppalyfi Hefðbundin sveppalyfjameðferð hefur verið flúkónazól, amfótericín B lípíðkomplex eða lípósómal amfótericín B en tekur nú einnig til nýrri sveppalyfja sem eru virk gegn blastomyces og þráðlagasveppum. Þessi lyf eru: Vórikónazól (iv og síðan po), pósakónazól (po) og caspófungin (iv). Rannsóknir sýna að eiturverkanir séu minni af lípósómal eða lípíðkomplex amfótericíni B en af hefðbundnu amfótericíni B en virkni hins vegar svipuð. Misviðamiklar rannsóknir hafa verið gerðar á virkni eftirtalinna lyfja við hita hjá sjúklingum með hvítkornafæð: lípíðform af amfótericíni B, vórikónazól og pósakónazól. Virkni caspófungíns hefur verið staðfest í sjúklingum með hvítkornafæð í einni rannsókn. Eindregið er ráðlagt að leita ráðgjafar hjá smitsjúkdómalækni um lyfjaval. Meðferðarleiðbeiningar Hjá sjúklingum í meðaláhættu og enn með hita er mælt með að bæta við sveppalyfi eftir 6-8 daga sýklalyfjameðferð (mynd 2) en eftir klukkustundir hjá sjúklingum í mikilli áhættu (mynd 3). Í flestum rannsóknum var lyfjabreytingin gerð eftir 96 klst. þ.e. á 5. degi meðferðar. Eftir 3ja sólarhringa árangurslausa flúkónazólmeðferð er ráðlagt að beita meðferð með einhverju eftirtalinna lyfja: lípíðform af amfótericíni B, vórikónazóli, pósakónazóli eða caspófungíni. Á sjúkrahúsi þar sem há tíðni er af sýkingum með flúkónazól ónæmum sveppum svo sem C. krusei eða Aspergillus ætti ekki að nota flúkónazól og rétt að hefja meðferð með amfótericíni B eða öðru sveppalyfi. 15

16 Hafi sjúklingur verið á fyrirbyggjandi flúkónazól meðferð er vafasamt að halda þeirri meðferð áfram vegna hættu á ónæmi og íhuga ætti alvarlega gjöf annars sveppalyfs við þær aðstæður. Skert líffærastarfsemi Skert lifrarstarfsemi: Lípíðform af amfótericíni B heppilegt Skert nýrnastarfsemi: Lyf af azól flokki heppileg Kafli 7. Ábendingar um meðferð með veirulyfi Oftast er engin ábending fyrir reynslumeðferð með veirulyfjum í meðferð á hvítkornafæð með hita ef engar vísbendingar eru um veirusýkingu. Ef húð- og slímhúðarsár/-rof vegna herpes simplex eða varicella zoster veiru eru til staðar, jafnvel þótt það sé ekki orsök hitans skal þó gefa meðferð með acýclóvíri eða skyldum lyfjum svo sem valacýclóvíri. Tilgangur meðferðarinnar er að flýta fyrir að sár grói og minnka þar með líkur á að bakteríur og sveppir nýti sárin sem inngangsport meðan á hvítkornafæðinni stendur. Almenn sýking vegna cýtómegalóveiru er sjaldgæf orsök hita hjá sjúklingum með hvítkornafæð nema eftir beinmergsígræðslu. Ef tilteknar veiru öndunarfærasýkingar eru staðfestar meðan á hvítkornafæð með hita stendur er mælt með viðeigandi veirulyfjum ( dæmi; ríbavírin fyrir RSV og zanamivír eða óseltamivír fyrir inflúensuveiru sýkingu). Veirulyf skal því aðeins gefa ef klínískur grunur eða rannsóknarniðurstöður benda til veirusýkingar. Kafli 8. Gjöf á kyrningavaxtarþáttum Samkvæmt nýlegum klínískum leiðbeiningum frá European Organisation for Reasearch and Treatment of Cancer (EORTC) og American Society of Clinical Oncology (ASCO) er ekki mælt með venjubundinni gjöf kyrningavaxtarþátta (G-CSF) hjá sjúklingum með kyrningafæð og hita. Hugleiða ber þó slíka gjöf hjá sjúklingum með hita og kyrningafæð sem hafa slæma forspáráhættuþætti varðandi líkur á sýkingum. Þessir áhættuþættir eru m.a. líkleg langvarandi kyrningafæð (>10 dagar), mikil kyrningafæð (<0,1 x 10 9 /l) aldur >65 ára og undirliggjandi sjúkdómur sem ekki hefur náðst stjórn á, lungnabólga, lágþrýstingur, fjöllíffærakerfa bilun og fengið hita í legunni. Kafli 9. Immúnóglóbulín Engin ábending er fyrir viðbótarreynslumeðferð með immúnóglóbulíni hjá sjúklingum með hvítkornafæð og hita. Slíka meðferð á að takmarka við sjúklinga með sannaðan immúnóglóbulínskort. 16

17 Kafli 10. Varnandi sýklalyfjameðferð hjá sjúklingum með hvítkornafæð án hita Það hefur ekki verið sýnt fram á að meðferð með fyrirbyggjandi sýklalyfjum hjá þessum hópi sjúklinga lengi líf en innlögnum vegna hitasóttar og sýkinga fækkar. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að mikil notkun sýklalyfja í þessu augnamiði leiðir til aukins ónæmis bæði hjá bakteríum og sveppum. Því er ekki almennt mælt með fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð við þessar aðstæður. Rétt er þó að taka tillit til einstaklingsbundinna þátta sem auka líkur á sýkingu og má þar nefna mjög mikla hvítkornafæð (kyrningafjöldi <100/mm 3 ), sár í slímhúðum og húð, æðaleggi, slæman tannholdssjúkdóm, sögu um lungnabólgu handan æxlis og ónæmisbælingu af öðrum toga en hvítkornafæð. Einstök lyf: Trímetóprím/súlfametoxazól: eingöngu er mælt með fyrirbyggjandi meðferð með TMP/SMZ ef sjúklingur er í aukinni hættu á Pneumocystis jiroveci (áður: carinii) sýkingu. Kínólón: Kínólón í inntöku hafa verið mjög mikið notuð í fyrirbyggjandi augnamiði hjá sjúklingum með hvítkornafæð. Slík meðferð minnkar til muna líkur á sýkingum af völdum Gramneikvæðra baktería en hefur leitt til aukins ónæmis hjá Gramjákvæðum bakteríum og Gram-neikvæðum stöfum. Hefur það leitt til þess að mjög hefur dregið úr notkun þeirra. Vankómýcín: Sterklega er varað við gjöf vankómýcíns í fyrirbyggjandi augnamiði vegna hættu á myndun ónæmis gegn því. Sama máli gegnir um nýtt lyf línezólíð. Sveppalyf: Tíðni sveppasýkinga hefur aukist marktækt á síðari árum. Þar sem þessar sýkingar eru oft erfiðar í greiningu og meðferð væri virk fyrirbyggjandi sveppalyfjameðferð því viðeigandi á stofnunum þar sem tíðni sveppasýkinga er há en svo er ekki a.m.k. enn sem komið er á LSH. Flúkónazól hefur lækkað tíðni bæði yfirborðs- og almennra sveppasýkinga hjá sjúklingum sem hafa undirgengist beinmergsígræðslu. Flúkónazól hefur litla virkni gegn C. krusei, sumum stofnum C. glabrata og myglusveppum. Skýrt hefur verið frá aukinni tíðni af sýklun með C. krusei og C. glabrata á stofnunum þar sem flúkónazól meðferð hefur verið mikið beitt. Mælt er með gjöf flúkónazóls 400 mg á dag frá beinmergsígræðsludegi þar til mergurinn hefur tekið, til að koma í veg fyrir candida sýkingar. Tvær stórar tvíblindar slembaðar rannsóknir hafa sýnt að fyrirbyggjandi meðferð með ítrakónazóli lækkaði tíðni sveppasýkinga vegna candida stofna marktækt. Almennt er viðurkennt að fyrirbyggjandi sýklalyfjagjöf ætti að beita í eins skamman tíma og unnt er og gefa eins fáum sjúklingum og framast er mögulegt. 17

18 Heimildir: 1) Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin infect dis 2002;34: ) Link H, Böhme A, Cornely OA et al. Antimicrobial therapy og unexplained fever in neutropenic patients. Ann Hematol 2003;82(Suppl2):S105-S117 3) EORTC, International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989;86: ) Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocyopenia. Am J Med 1982;72: ) Malik IA, Moid I, Aziz Z et al. A randomised comparison of fluconazol with amphotericin B as empiric anti-fungal agents in cancer patients with prolonged fever and neutropenia. Am J Med 1998;105: ) Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT et al. Fluconazol versus amphoterisin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: A pragmatic multicentre, prospective and randomised clinical trial. Eur J Cancer 1996;32A: ) Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG et al. A multicenter randomised trial of fluconazol versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med 2000;108: ) Walsh TJ, Finberg RW,Arndt C et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patient with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy of Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340: ) Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ et al. Intravenous an oral itraconazol versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy. A randomised controlled trial. Ann Intern Med 2001;135: ) Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ et al. Voriconasol compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346: ) Wingard JR, White MH, Anaissie E et al. A randomised, double blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2000;31: ) Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:

19 13) Cornely OA, Hiddemann W, Link H et al. Interventional antimicrobial therapy in febrile neutropenic patients. Paul-Ehrlich- Society for Chemotherapy (PEG) study II. Plunkett W(ed) Acute Leukemias VII; Experimental approaches and novel therapy. Springer, Berlin Heidelberg New York, 1998 PP ) Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR et al. Caspofungin versus liposomal amphotercin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351: ) Cornely OA, Maertens J, Winston BJ et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356: ) Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chetherapy- induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumors. Eur J Cancer 2006;42: ) Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: An evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006;24: