Retinoide sisaldav pehme želatiinkapselpreparaat Leiutis käsitleb põhiliselt uudset retinoidide preparaati pehmete želatiinkapslite kujul. 1 Retinoidid on struktuurilt A-vitamiinile lähedaste ühendite klass, mis hõlmab looduslikke ja sünteetilisi ühendeid, millel on leitud kliiniliselt kasulikud omadused dermatoloogiliste, onkoloogiliste ja immunoloogiliste haiguste korral. Arvatakse, et retinoidide toime on vahendatud tuuma retinoidretseptoritega, näiteks tuntud retinoidretseptoritega RARα, β ja γ või RXRα, β ja γ. Retinoidide toime võib olla agonistlik või antagonistlik. Retseptorile agonistlikult toimivad retinoidid seonduvad retseptoritega ja aktiveerivad neid, samal ajal retseptorile antagonistlikult toimivad retinoidid seonduvad retseptoritega, kuid ei aktiveeri neid. Kliiniliselt kasulike retinoidide konkreetsed näited on näiteks kogu-trans-retinoolhape, mis on tuntud efektiivsena akne ravis, 13-cis-retinoolhape, mida võib kasutada akne tõsiste juhtude korral (vaadake Römpps Chemie Lexikon, 1987) või 9-cis-retinoolhape, 9-cis-retinaal ja 9-cis-retinool ning ka nende derivaadid, mille kohta on teateid kliinilise efektiivsuse kohta 1. tüüpi T-helperrakkude poolt vahendatud immuunhaiguste ravis (WO 99/09969). Retinoide või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid derivaate võib tavaliselt manustada toopiliselt või süsteemselt. 20 2 Retinoidide suukaudsed farmatseutilised preparaadid on tuntud näiteks patendidokumentide EP-A-0 2 624 A1, WO 00/2772 ja WO 99/24024 põhjal, milles kirjeldatakse tablette, kotikesi, inhaleeritavaid aerosoole, pehmeid ning kõvu želatiinkapsleid. Eelistatav suukaudne annustamisvorm on pehme želatiinkapsel, sest selle materjal lahustub kergesti seedekulglas. Ülevaade pehmetest želatiinkapslitest on toodud näiteks töös Soft Gelatin Capsules Development, Tabibi, S. E. and Gupta, S. L., Editor: Liu, Rong, Water-Insoluble Drug Formation (2000), pp. 609 633, Interpharm Press, Buffalo Grove, Ill., USA. Lisaks on need preparaadid tavaliselt eelistatavad seetõttu, et need maskeerivad ebameeldiva maitse ja vastumeelse
2 lõhna, mis võib seostuda farmatseutilise toimeaine endaga. Samuti võivad need kaitsta toimeainet hapnikust ja valgusest indutseeritud lagunemise eest. 1 Patendidokumendis EP-A-0 2 624 A1 avalikustatakse näiteks pehme želatiinkapsel, mis on täidetud koostise massiga, mis sisaldab 0 mg 9-cis-retinoolhapet, 1 3 osa õli ja 1 osa vahasegu. Lisaks on patendidokumendis WO 99/24024 avalikustatud spetsiifiline retinoide sisaldav pehme želatiinkapselpreparaat, mis sisaldab 20 mg toimivat retinoidühendit koos 0,028 mg DL-α-tokoferooli, 4,2 mg hüdrogeenitud riitsinusõli, 6,00 mg kaprüül-/kapriin-/stearhappe triglütseriidide ja 199,772 mg keskmise ahelapikkusega triglütseriididega. Selle preparaadi otsustavaks puuduseks on siiski väga väike lahustumismäär, mis on tingitud kelmete moodustumisest pikaajalisel hoidmisel temperatuuridel üle C. See nähtus süveneb ravimpreparaadi hoidmisel kõrgematel temperatuuridel. Lisaks täheldatakse, et täitemass ei dispergeeru vesikeskkonnas ja mõnedel juhtudel moodustuvad nõelad. Tehnika tasemest lähtudes on leiutise objektiks välja pakkuda retinoide sisaldav täiustatud pehme želatiinkapselpreparaat, millel on märgatavalt paremad lahustumisomaduses ja/või millel puudub tendents kelmete moodustumiseks ja/või mittedispergeeruva täitemassi või nõelte tekkeks. 20 2 Vastavalt leiutisele pakutakse välja uudne ravimpreparaat nõudluspunkti 1 kohaselt, mis hõlmab pehmet želatiinkapslit, mis on täidetud täitemassiga, mis sisaldab retinoidi kui toimeainet, looduslikku taimeõli, osaliselt hüdrogeenitud looduslikku taimeõli ja keskmise ahelapikkusega triglütseriide ning lisaks sisaldab täitemass looduslikku vaha. Sellisel uudsel preparaadil on suurepärane lahustumisprofiil ja selle korral ei täheldata ei kelme ega mittedispergeeruva täitemassi või nõelte moodustumist, nagu esineb varem kasutatud preparaadi korral, mida on kirjeldatud eespool mainitud patendidokumendi WO 99/24024 leheküljel 19 ridades 14 jj. Leiutise eelistatava teostuse korral sisaldab täitemass lisaks looduslikku vaha,
3 eelkõige on eelistatav kollane vaha, mis suurendab selle viskoossust ja takistab suspendeeritud ravimi settimist kapslis. Lisaks sisaldab täitemass eelistatavalt ka antioksüdanti, mis väldib ühest küljest toimeaine ja teisest küljest ka looduslike õlide oksüdeerumist ja suurendab seega preparaadi püsivust. Uues preparaadis kasutatav looduslik taimeõli on eelistatavalt valitud sojaõli, maisiõli, päevalilleõli, rapsiõli, linaõli, seesamiõli, oliiviõli, kookosõli, maapähkliõli, värvisaflooriõli, riitsinusõli ja puuvillaseemneõli või nende kahe või enama õli segud. Eelkõige eelistatav on sojaõli, sest see on hästi talutav ja laialt tunnustatud. Osaliselt hüdrogeenitud looduslikke taimeõlisid võib samuti valida eespool mainitud õlide hulgast. Keskmise ahelapikkusega triglütseriidid valitakse tavaliselt 8 kuni süsinikuaatomit sisaldavate küllastunud rasvhapete triglütseriidide hulgast, eelkõige kaprüülhappe ja/või kapriinhappe triglütseriidide hulgast. 1 Antioksüdant valitakse eelistatavalt DL-α-tokoferooli, butüülhüdroksütolueeni (BHT) ja butüülhüdroksüanisooli (BHA) hulgast. Pehme želatiinkapsli kest sisaldab tavaliselt želatiini, üht või mitut plastifikaatorit ja vett. 20 Plastifikaator valitakse eelistatavalt rühmast, kuhu kuuluvad glütserool, sorbitool, propüleenglükool ja nende koostisosade segud. Eelistatavalt sisaldavad plastifikaatorid glütserooli ja sorbitooli segu. Plastifikaatorid on olulised pehmele želatiinkapslile elastsuse andmisel. Pehme kapsli kestas kasutatav želatiin on eelistatavalt sigadest saadav želatiin, mis on eelkõige valmistatud sea nahast. 2 Leiutisekohaselt leiti, et farmatseutilise preparaadi lahustumisomaduste korral ilmnes ootamatu sünergistlik toime juhul, kui kapsli kestas kasutatakse sigadest saadud želatiini kombinatsioonis täitemassi uue koostisega. Seda toimet ei täheldatud siis, kui kasutati veistest saadud želatiini koos uue täitemassiga või
4 sigadest saadud želatiini koos eelnevalt patendidokumendis WO 99/24024 toodud täitemassiga. Siiski oli ka uue täitemassi ja veistest saadud želatiini kombinatsioon veistest saadud želatiini ja vana täitemassi kombinatsiooniga võrreldes märgatavalt parem. 1 20 2 30 Lisaks on selles preparaadis sigadest saadud želatiini kasutamisel eeliseks see, et siis ei ole vaja arvestada määrust veistest saadud želatiini kasutamise kohta, nimelt veiste spongiformse entsefalopaatia esinemist. Farmatseutilises preparaadis toimeainena sisalduvat retinoidi võib valida rühmast, kuhu kuuluvad retinool, retinaal, retinoolhape ja nende derivaadid. Konkreetsed näited on kogu-trans-retinool, kogu-trans-retinoolhape, 13-cis-retinoolhape ja 9-cis-retinoolhape. Retinoidid võivad samuti esineda farmatseutiliselt vastuvõetavate derivaatide, näiteks soolade, estrite või eelravimite kujul. Pehme želatiinkapsli täitemass sisaldab eelistatavalt 0 kuni 80 massiprotsenti, eelkõige 60 kuni 70 massiprotsenti, eriti eelistatavalt 62 kuni 64 massiprotsenti looduslikku taimeõli, 1 kuni 3 massiprotsenti, eelkõige 20 kuni 30 massiprotsenti, eriti eelistatavalt 24 kuni 2 massiprotsenti hüdrogeenitud looduslikku taimeõli ja 3 kuni 20 massiprotsenti ning 3 kuni 20 massiprotsenti, eelkõige 6 kuni 12 massiprotsenti, eriti eelistatavalt 8 kuni 9 massiprotsenti keskmise ahelapikkusega triglütseriide. Kui täitemass sisaldab ka looduslikku vaha, siis sisaldab täitemass eelistatavalt 1 kuni massiprotsenti, eelkõige 3 kuni 6 massiprotsenti, eriti eelistatavalt ligikaudu 4 massiprotsenti looduslikku vaha, kõige eelistatavamalt kollast vaha. Tingituna eespool mainitud in vitro lahustumisomadusi puudutavast sünergistlikust toimest täitemassi ja kapsli kesta vahel on eelkõige eelistatav leiutisekohane farmatseutiline preparaat selline preparaat, mille kapsli pehmest želatiinist kest sisaldab sigadest saadud želatiini, glütserooli, sorbitooli ja vett ning täitemass sisaldab toimeainena retinoidi, eelkõige 9-cis-retinoolhapet, sojaõli, hüdrogeenitud sojaõli, keskmise ahelapikkusega triglütseriide, kollast vaha ja DL-α-tokoferooli. Soovi korral võib samuti lisada muid farmatseutiliselt vastuvõetavaid lisaaineid, nagu värvained, lõhna- ja maitseained, emulgeerivad ained ja nii edasi.
Nüüd kirjeldatakse leiutist üksikasjalikumalt viidetega järgnevatele mittepiiravatele näidetele. NÄITED 1 20 Tehnika tasemele vastavad ja leiutisekohased pehmed želatiinkapslid valmistati alljärgnevalt kirjeldatud standardse valmistamisprotsessi kohaselt kooskõlas hea tootmistava nõuetega. Iga tootmisetapp toimus (vajaduse korral) kollase valguse käes inertses atmosfääris (lämmastik). Täitemassi valmistamiseks kaaluti täitemassi koostisosadeks olevad triglütseriidid ja õlid sobivatesse roostevabast terasest anumatesse, kuumutati maksimaalselt temperatuurini 70 C ja jahutati pidevalt segades toatemperatuurini. Vajaduse korral lisati saadud segule antioksüdant, näiteks DL-α-tokoferool, ja seejärel segati toatemperatuuril ligikaudu 30 minutit. Seejärel lisati eeltoodud segusse retinoid, näiteks 9-cis-retinoolhape, ja segati kuni homogeense suspensiooni saamiseni. Suspensiooni hoiti roostevabast terasest anumas inertgaasi atmosfääris vähendatud rõhul hermeetiliselt suletuna ja valguse eest kaitstuna kuni kapslite täitmiseni. Seejärel želatiinkestaga kapslid homogeense suspensiooniga tehnika tasemes hästi tuntud rotatsioonvärvimismasinaga (vaadake näiteks Bauer, K. H. jt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th ed., pp. 343 348, Stuttgart, 1999). Võrdlusnäide 1 (partii A) 2 Patendidokumendis WO 99/24024 kirjeldatud tehnika tasemele vastav pehme želatiinkapsliga preparaat valmistati eeltoodu kohaselt, kasutades täitemassi ja kapsli kesta jaoks järgmisi koostisosi.
6 Vana täitemass: Ühend mg/kapsel Alitretinoiin (9-cis-retinoolhape) 20,00 DL-α-tokoferool 0,028 Hüdrogeenitud riitsinusõli 4,200 Keskmise ahelapikkusega triglütseriidid (Miglyol 812, MCT) 199,772 Kaprüül-/kapriin-/stearhappe triglütseriid (Softisan 378, 6,00 sünteetilised triglütseriidid) Miglyol 812 ja Softisan 378 saadi Saksamaal Wittenis asuvast ettevõttest Sasol. DL-α-tokoferool pärines Šveitsis Sisselnis asuvast ettevõttest Roche Vitamins. Hüdrogeenitud riitsinusõli ja alitretinoiin saadi Šveitsis Baselis asuvast ettevõttest Hoffmann La-Roche. Kapsli kest: Ühend mg/kapsel Veistest saadud želatiin 80,8 Glütserool (98 1%) 24,3 Sorbitool, vedel, mittekristalluv 1,09* Vesi, puhastatud 13,33** Raudoksiid, punane (E172) 0,9 Raudoksiid, kollane (E172) 0,9 (* arvutatud kuivainena, ** arvutatud kogusena kestas pärast kuivatamist) Näidetes ja võrdlusnäidetes kasutatud kõik želatiinid saadi Saksamaal Eberbachis asuvast ettevõttest DGF Stoess, glütserool Saksamaal Emmerichis asuvast ettevõttest Uniquema, vedel mittekristalluv sorbitool Saksamaal Darmstadtis asuvast ettevõttest Merck, punane ja kollane raudoksiid saadi Saksamaal Ludwigshafenis asuvast ettevõttest BASF, kollane vaha Saksamaal Trittaus asuvast ettevõttest Kahl, sojaõli ja osaliselt hüdrogeenitud sojaõli Šveitsis
Muttenzis asuvast ettevõttest Florin. 7 Lahustumiskatsed viidi läbi tehnika tasemele vastava preparaadiga võrdlusnäitest 1. Leiti, et segu Miglyol 812 / Softisan 378 / hüdrogeenitud riitsinusõli tekitas lahustumiskatsetes probleeme tingituna kelmete moodustumisel pärast hoidmist kõrgematel temperatuuridel. Juba pärast 1 nädala jooksul hoidmist temperatuuril 40 C kattus lahustumiskatses täitemass nähtava kilega. Lisaks täheldati mittedispergeerunud täitemassi klompe. Võrdlusnäitele 1 (partii A) vastava pehme želatiinkapsli lahustumiskõver on kujutatud joonisel fig 1. Isegi optimeeritud tingimustes läbiviidud lahustumiskatse korral lameneb profiil kõrgematel temperatuuridel, peamiseks põhjuseks on ülalmainitud nähtused. Temperatuuril 40 C hoitud proovikehade lahustumismäär ületas juba 1 kuu pärast harva 20% (siin mittetoodud andmed). Näide 2 (partii D) 1 Leiutisekohane pehme želatiinkapsel valmistatid vastavalt ülalkirjeldatud protsessile, kasutades järgmisi koostisaineid. Leiutisekohane uus täitemass: Ühend mg/kapsel Alitretinoiin (9-cis-retinoolhape) 20 Sojaõli 162,00 Osaliselt hüdrogeenitud sojaõli 6,00 Keskmise ahelapikkusega 23,00 triglütseriidid (Miglyol 812) Kollane vaha,00 DL-α-tokoferool 0,028
8 Kapsli kest: Ühend mg/kapsel Sigadest saadud želatiin 82,0 Sorbitool, vedel, mittekristalluv 22,3* Glütserool (98 1%) 16, Vesi, puhastatud 13,6** Raudoksiid, punane (E172) 0,60 Raudoksiid, kollane (E172) 0,60 (* arvutatud kuivainena, ** arvutatud kogusena kestas pärast kuivatamist) Näide 3 (partii C) Järgmine leiutisekohane pehme želatiinkapselpreparaat valmistati näite 2 kohaselt. Kuigi täitemass oli identne näite 2 täitemassiga, sisaldas kapsli kest veistest saadud želatiini asemel sigadest saadud želatiini ja kesta koostis oli järgmine. Kapsli kest: Ühend mg/kapsel Veistest saadud želatiin 82,0 Sorbitool, vedel, mittekristalluv 1,3* Glütserool (98 1%) 26,4 Vesi, puhastatud 14,6** Raudoksiid, punane (E172) 0,60 Raudoksiid, kollane (E172) 0,60 (* arvutatud kuivainena, ** arvutatud kogusena kestas pärast kuivatamist) Näide 4 (partii E) Valmistati järgmine leiutisekohane pehme želatiinkapselpreparaat, kasutades näite 2 täitemassi selle erinevusega, et see sisaldas üksnes mg alitretinoiini ja selle
9 asemel lisati täiendavalt 1 mg sojaõli ning kapsli kest oli järgmise koostisega: Kapsli kest: Ühend mg/kapsel Sigadest saadud želatiin 82,0 Sorbitool, vedel, mittekristalluv 16,* Glütserool (98 1%) 22,3 Vesi, puhastatud 13,6** (* arvutatud kuivainena, ** arvutatud kogusena kestas pärast kuivatamist) Leiti, et näidete 2 kuni 4 preparaadid olid piisava püsivusega vähemalt 12 kuu jooksul temperatuuridel kuni 30 C. Võrdlusnäide (Partii B) Valmistati järgmine pehme želatiinkapselpreparaat, mis põhines võrdlusnäite 1 vanal täitemassil ja kapsli kesta jaoks kasutati näites 2 toodud koostist. 1 20 Lahustumiskatsed näidete 2 kuni 4 (partiid D, C ja E) ja võrdlusnäite (partii B) preparaatidega viidi läbi proovikehadega, mida hoiti variantide lahustumisprofiilide võimalike erinevuste kiiremaks väljaselgitamiseks tingimustes 40 C / suhteline niiskus 7 %. Näidete 2 kuni 4 preparaatide lahustumiskõverad on toodud joonistel fig 2 ja võrdlusnäite preparaadi lahustumiskõver joonisel fig. Kui võrdlusnäite preparaadi, milles kasutati vana täitemassi, lahustumiskõver oli samasuguse halva lahustuvusega kui võrdlusnäite 1 oma, siis näidete 2 kuni 4 preparaatide lahustumiskõverad olid märgatavalt parema lahustumisprofiiliga. Leiutisekohastest uutest preparaatidest vabanes ravim samades tingimustes läbi viidud lahustumiskatses lühikese aja jooksul peaaegu täielikult. Neid tulemusi õnnestus korrata isegi pärast 12 kuud kestnud hoidmist samades kiirendatud vananemisele vastavates hoidmistingimustes. Lõpuks uuriti nii võrdlusnäite 1 kui ka näite 2 preparaatide korral täitemassis suspendeeritud toimeaine keemilist püsivust pärast 6 kuud kestnud hoidmist ja määrati lagusaaduste (sealhulgas selliste lagusaaduste nagu 13-cis-retinoolhape
ja kogu-trans-retinoolhape ja ka määratlemata lagusaadused) kogus. Püsivuskatse võrdlevad tulemused on toodud allolevas tabelis. Hoidmistingimused 6 kuu jooksul, 40 C / suhteline niiskus 7% Lagusaaduste kogus summaarne Võrdlusnäite 1 täitemass 1,49% 0,98% Näite 2 täitemass 1 Nagu tabelist näha, on võimlaik lagusaaduste summaarset kogust vähendada 1,49% tehnika tasemele vastava preparaadi korral kuni 0,98% leiutisekohase preparaadi korral. Lisaks võib eespool kirjeldatud püsivuse määramise katset läbi viia ka võrdlusnäite 1 ja näite 2 täitemasside koostistega, mis sisaldasid 20 mg asemel üksnes mg toimeainet koos 1 mg täiendava sojaõliga (võrdlusnäide 1) või 1 mg täiendavat Miglyol 812 (näide 2). Sel juhul võib lagusaaduste summaarset kogust vähendada 2,93% isegi kuni 1,64% (mis vastab vähenemisele ligikaudu 0%). See parendatud keemiline püsivus on uue leiutisekohase preparaadi täiendavaks eeliseks.
11 Patendinõudlus 1. Retinoidide farmatseutiline preparaat, mis hõlmab pehmet želatiinkapslit, mis on täidetud täitemassiga, mis sisaldab toimeainena retinoidi, looduslikku taimeõli, osaliselt hüdrogeenitud taimeõli ja keskmise ahelapikkusega triglütseriide, mis erineb selle poolest, et täitemass sisaldab täiendavalt looduslikku vaha. 2. Farmatseutiline preparaat vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et täitemass sisaldab täiendavalt antioksüdanti. 3. Farmatseutiline preparaat vastavalt punktile 1 või 2, mis erineb selle poolest, et looduslik taimeõli on valitud sojaõli, maisiõli, päevalilleõli, rapsiõli, linaõli, seesamiõli, oliiviõli, kookosõli, maapähkliõli, värvisaflooriõli, riitsinusõli ja puuvillaseemneõli või nende kahe või enama õli segu hulgast. 4. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 3, mis erineb selle poolest, et looduslik taimeõli on sojaõli. 1. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 4, mis erineb selle poolest, et keskmise ahelapikkusega triglütseriidid on valitud 8 kuni süsinikuaatomit sisaldavate küllastunud rasvhapete triglütseriidide hulgast, eelkõige kaprüülhappe ja/või kapriinhappe triglütseriidide hulgast. 6. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni, mis erineb selle poolest, et looduslik vaha on kollane vaha. 20 2 7. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 2 kuni 6, mis erineb selle poolest, et antioksüdant on valitud DL-α-tokoferooli, butüülhüdroksütolueeni (BHT) ja butüülhüdroksüanisooli (BHA) hulgast. 8. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 7, mis erineb selle poolest, et kapsli kest sisaldab želatiini, üht või mitut plastifikaatorit ja vett. 9. Farmatseutiline preparaat vastavalt punktile 8, mis erineb selle poolest, et plastifikaator(id) on valitud rühmast, kuhu kuuluvad glütserool, sorbitool, propüleenglükool ja nende koostisosade segud.
12. Farmatseutiline preparaat vastavalt punktile 8 või 9, mis erineb selle poolest, et plastifikaator on glütserooli ja sorbitooli segu. 11. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 8 kuni, mis erineb selle poolest, et želatiin on sigadest saadud želatiin, eelkõige sea nahast saadud želatiin. 12. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 11, mis erineb selle poolest, et retinoid on valitud rühmast, kuhu kuuluvad retinool, retinaal, retinoolhape ja nende derivaadid. 1 13. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 12, mis erineb selle poolest, et retinoid on 9-cis-retinoolhape. 14. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 13, mis erineb selle poolest, et täitemass sisaldab 0 kuni 80 massiprotsenti, eelkõige 60 kuni 80 massiprotsenti looduslikku taimeõli, 1 kuni 3 massiprotsenti, eelkõige 20 kuni 30 massiprotsenti hüdrogeenitud looduslikku taimeõli ja 3 kuni 20 massiprotsenti, eelkõige 6 kuni 12 massiprotsenti keskmise ahelapikkusega triglütseriide. 1. Farmatseutiline preparaat vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 14, mis erineb selle poolest, et täitemass sisaldab 1 kuni massiprotsenti, eelkõige 3 kuni 6 massiprotsenti looduslikku vaha. 20 16. Farmatseutiline preparaat vastavalt punktile 14 või 1, mis erineb selle poolest, et looduslik taimeõli on sojaõli. 17. Farmatseutiline preparaat vastavalt punktile 1 või 16, mis erineb selle poolest, et looduslik vaha on kollane vaha.
EP 1 680 096 B1
EP 1 680 096 B1 11
EP 1 680 096 B1 12
EP 1 680 096 B1 13