REGULATIVA KLINIČKIH ISPITIVANJA I DRUGI PRAVNI ASPEKTI PROVOĐENJA KLINIČKIH ISPITIVANJA Modul 11 Dr. sc. M. Boban Centar za onkologiju KBC Split
Zakonodavstvo lijekova različitim mjerama pokušavalo se kontrolirati izradu i kvalitetu ljekovitih tvari od antičkog doba postojali su popisi medicinskih tvari i recepti za njihovu pripremu početci zakonske regulative područja lijekova u moderno doba - posljedica medicinskih, terapijskih tragedija XX. stoljeća
Reguliranje kliničkih ispitivanja ICH GCP Lokalni propisi zemlje u kojoj se ispitivanje provodi Lokalni propisi druge zemlje u kojoj se lijek želi staviti u promet Globalno multicentrično kliničko ispitivanje
ICH International Conference on Harmonisation-ICH zajednička inicijativa regulatornih tijela i proizvođača iz Europe, Japana i SAD-a CILJ: brže stavljanje lijekova u promet uz očuvanje dobrobiti bolesnika
ICH E6: Good Clinical Practice Guideline EU: Europska agencija za lijekove usvojila 1996. putem smjernice CPMP/ICH/135/95 Republika Hrvatska: Prijevod smjernice CPMP/ICH/135/95 čini sastavni dio Pravilnika o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi
Smjernice za dobru kliničku praksu Sadržaj: 1. Pojmovnik 2. ICH načela Dobre kliničke prakse 3. Povjerenstvo (vijeće) za klinička ispitivanja/nezavisno etičko povjerenstvo 4. Ispitivač 5. Naručitelj ispitivanja 6. Plan kliničkoga ispitivanja i njegove izmjene i dodaci 7. Upute za ispitivača 8. Osnovni dokumenti za provođenje kliničkog ispitivanja
Zakonodavstvo EU u području kliničkih ispitivanja - pojmovi Uredba (regulation) obvezuje (u svim dijelovima) direktno primjenjivo u svim zemljama članicama EU ne donose se nacionalni zakoni kako bi stupilo na snagu (jače od nacionalnih zakona!) najsnažniji oblik EU zakona Direktiva (directive) kolektivna odluka zemalja članica svaka zemlja članica odgovorna za stupanje na snagu uz propisani rok: držati se donesenih odluka = obveza kako će se to postići (oblik i metodologija) = izbor
Zakonodavstvo EU u području kliničkih ispitivanja - pojmovi Smjernica (Guideline) nije zakonski obvezujuća pomoć pri ispunjavanju zakonskih obveza
Zakonodavstvo EU u području kliničkih ispitivanja Eudralex skup propisa kojima se regulira područje lijekova u Europskoj uniji podijeljeno u 10 Volumena Volume 10 Guidelines for clinical trials http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuti cals/eudralex/eudralex_en.htm
Volume 10 Guidelines for clinical trials Chapter I : Application and Application Form Chapter II : Monitoring and Pharmacovigilance Chapter III : Information on the Quality of the Investigational Medicinal Product Chapter IV : Recommendation on Inspections Chapter V : Additional Information Chapter VI : Legislation Direktiva 2001/20/EC Direktiva 2005/28/EC Direktiva 2003/94/EC
Direktiva 2001/20/EC EU Clinical Trials Directive Daje zakonski okvir za implementaciju Dobre kliničke prakse u svim ispitivanjima koja se provode u EU Direktivom se prihvaćaju osnovni ciljevi ICH procesa kako bi se: Postigao konsenzus o načelima kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti Smanjile razlike u primjeni GCP-principa među zemljama Smanjile razlike između nacionalnih regulatornih tijela Razvili zajednički standardi za provođenje kliničkih ispitivanja Podržala farmaceutska industrija uz istovremenu zaštitu ispitanika
Direktiva 2001/20/EC Primjenjuje se za: Klinička ispitivanja faze I-IV Ispitivanja bioekvivalencije i bioraspoloživosti Akademska ispitivanja
Direktiva 2001/20/EC Ispitivanja faze I regulirana su na sličan način kao ispitivanja kasnijih faza Propisuje obvezu pridržavanja principa Dobre proizvođačke prakse za ispitivani lijek Maksimalno 60 dana za davanje mišljenja etičkog povjerenstva i regulatornog tijela Za multicentrično ispitivanje daje se jedno mišljenje etičkog povjerenstva po zemlji članici Sva ispitivanja bilježe se u EudraCT elektronsku bazu podataka
Better medicines for children REGULATION (EC) No 1901/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 REGULATION (EC) No 1902/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 20 December 2006 amending Regulation 1901/2006 on medicinal products for paediatric use 26. siječnja 2007. godine u EU stupila je na snagu PEDIJATRIJSKA UREDBA
Zakonodavstvo SAD-a u području kliničkih ispitivanja The Code of Federal Regulations (CFR) Zbirka svih propisa izdanih od strane vladinih agencija Podijeljeno u 50 naslova CFR naslov 21 FDA propisi
21 Code of Federal Regulations Na koga se odnosi? Naručitelje, ispitivače, etička povjerenstva (Independent Review Board, IRB) Na što se odnosi? Ispitivanja provedena u SAD-u i drugim zemljama koja će se upotrijebiti za dobivanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u SAD-u
21 Code of Federal Regulations Najvažniji dijelovi za klinička ispitivanja: Dio 11: Elektronički zapisi Dio 50: Zaštita ispitanika Dio 54: Iskazivanje financijskog sukoba interesa ispitivača Dio 56: Institutional review boards Dio 312: Podnošenje zahtjeva za provođenje kliničkog ispitivanja
21 Code of Federal Regulations 11 elektronički zapisi i potpisi Svrha: Osigurati usklađenost računalnih sustava koji se koriste u provođenju i izvješćivanju o kliničkim ispitivanjima s regulatornim zahtjevima Osigurati da je kakvoća podataka elektroničkog zapisa jednaka papirnatom zapisu Ubrzava proces registracije i smanjuje količinu papira Primjeri elektroničkih zapisa: elektronički izvorni podaci, elektronička test lista, sustav randomizacije putem web-a
21 Code of Federal Regulations 54 iskazivanje financijskog sukoba interesa ispitivača Svrha: Osigurati iskazivanje svih ispitivačevih financijskih interesa i dogovora koji bi mogli utjecati na pouzdanost podataka dobivenih ispitivanjem Odnosi se na: Ispitivače Pomoćne ispitivače Supružnike i djecu
21 Code of Federal Regulations 54 iskazivanje financijskog sukoba interesa ispitivača Podnositelj zahtjeva za stavljanje lijeka u promet obvezan je FDA-u priopćiti mogući financijski sukob interesa ispitivača Što treba priopćiti? Naknadu ovisnu o ishodu ispitivanja Isplate u iznosu većem od US$25,000 Vlasnički udio u ispitivanom proizvodu Udio u kapitalu naručitelja u iznosu većem od US$25,000 Provedene mjere za smanjenje moguće pristranosti Sve izmjene u navedenim podacima koje se dogode do 1 godine po završetku ispitivanja
Code of Federal Regulations vs. ICH-GCP CFR je većinom u skladu s ICH- GCP smjernicama U odnosu na ICH-GCP smjernice, detaljniji je u dijelu: elektronički zapisi zaštita ispitanika iskazivanje financijskog sukoba interesa ispitivača (ICH ne definira)
Zakon o lijekovima Zakon o lijekovima (N/N 71/07): stupio na snagu 1. listopada 2007. Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (N/N 121/03) i Zakon o izmjenama i dopunama Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima (N/N 177/04)
Zakon o lijekovima Zakon o lijekovima donesen u skladu s odukama Vlade RH o usklađivanju s pravnom stečevinom EU za prvo polugodište 2007.
Zakon o lijekovima I. OPĆE ODREDBE II. LIJEKOVI 1. ISPITIVANJE LIJEKA 2. STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 3. PROIZVODNJA 4. OZNAČAVANJE I UPUTA O LIJEKU 5. KLASIFIKACIJA LIJEKOVA 6. PROMET LIJEKOVA 7. FARMAKOVIGILANCIJA 8. PROVJERA KAKVOĆE LIJEKA 9. OGLAŠAVANJE I INFORMIRANJE O LIJEKU 10. OPSKRBA HRVATSKOG TRŽIŠTA LIJEKOVIMA 11. NADZOR (farmaceutska inspekcija) III. HOMEOPATSKI PROIZVODI IV. AGENCIJA ZA LIJEKOVE I MEDICINSKE PROIZVODE V. KAZNENE ODREDBE
ISPITIVANJE LIJEKA Kliničko ispitivanje lijeka jest svako ispitivanje na ljudima koje se provodi u skladu s planom ispitivanja, namijenjeno otkrivanju ili provjeri farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava jednog ili više ispitivanih lijekova i/ili otkrivanju nuspojava ili interakcija jednog ili više ispitivanih lijekova, a u svrhu utvrđivanja sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti. (Zakon o lijekovima, 2007.)
Postupak odobravanja kliničkog ispitivanja u RH Pozitivno mišljenje Središnjeg etičkog povjerenstva Odobrenje ministra ZAKON O LIJEKOVIMA (lipanj, 2007.)
Dokumentacija za istraživanje (Research file) Protokol i informacija za bolesnika + Brošura za istraživača (IB) i podaci o istraživanom med. tvari (IMPD) Središnje etičko povjerenstvo MEDICINSKO- ZNANSTVENA I ETIČKA PROCJENA Pozitivno mišljenje 60 dana Regulatorno tijelo Ministarstvo zdravstva i soc. skrbi DJELOMIČNA PROCJENA
Postupak odobravanja kliničkog ispitivanja Članak 7. Odobrenje ministra potrebno je za provođenje kliničkog ispitivanja za: 1. gotov lijek koji nema odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, a odobrena mu je uporaba u drugoj državi, (30 dana) 2. gotov lijek koji nema odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj niti u drugoj državi, (60 dana) 3. gotov lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, a lijek se ispituje u vezi s novim indikacijama, novim načinom uporabe, novim predloženim kombinacijama djelatnih tvari, različitim doziranjem u odnosu na prije odobreno ili stjecanjem novih potrebnih kliničkih iskustava, (30 dana) 4. gotov lijek kojem se želi ispitati biološka raspoloživost u usporedbi s gotovim lijekom koji je odobren za promet u Republici Hrvatskoj ili u usporedbi s gotovim lijekom koji nije odobren za promet u Republici Hrvatskoj, (30 dana) 5. gotov lijek namijenjen za gensku terapiju, liječenje somatskim stanicama, uključujući i ksenogenične i liječenje lijekovima koji sadrže genetski modificirane organizme. (90 dana) ZAKON O LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM PROIZVODIMA (srpanj, 2003.; lipanj 2007.)
ŠTITITI PRAVA, SIGURNOST I DOBROBIT ISPITANIKA UKLJUČENIH U KLINIČKA ISPITIVANJA SREDIŠNJE ETIČKO POVJERENSTVO ZAKON O LIJEKOVIMA (srpanj, 2003.; lipanj 2007.)
Središnje etičko povjerenstvo jest samostalno tijelo koje se sastoji od zdravstvenih radnika i drugih članova nemedicinske struke čija je zadaća štititi prava, sigurnost i dobrobit ispitanika uključenih u klinička ispitivanja te pružiti jamstvo u pogledu te zaštite, između ostaloga, izražavajući mišljenje o planu ispitivanja, podobnosti ispitivača, pravne osobe u kojoj se provodi ispitivanje, opreme te metodama i dokumentima koji će se koristiti za obavještavanje ispitanika i dobivanje njihovih suglasnosti na temelju informiranoga pristanka. Središnje etičko povjerenstvo imenuje ministar nadležan za zdravstvo. ZAKON O LIJEKOVIMA (srpanj, 2003.; lipanj 2007.)
Funkcije etičkog povjerenstva Štititi prava, dobrobit i sigurnost ispitanika kroz: Postupak ocjene kliničkog ispitivanja Davanja mišljenja Praćenja istraživanja Sve aktivnosti vezane uz kliničko ispitivanje koje uključuje ljude kao ispitanike. Dokumenti koji su dostavljeni nadležnom etičkom povjerenstvu moraju sadržavati dovoljno informacija kako bi bilo omogućeno donošenje neosporne procjene o znanstvenosti i etičnosti istraživanja.
PRAVILNIK O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA I DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI (26. studeni, 2007.; NN 121) Članak 12. Središnje etičko povjerenstvo u postupku odobravanja kliničkog ispitivanja treba utvrditi: prikladnost plana kliničkoga ispitivanja i opravdanja predvidivih opasnosti i rizika u odnosu prema pretpostavljenoj koristi za ispitanike, prihvatljivost ispitivača te pravnih osoba predloženih za kliničko ispitivanje, prihvatljivost motritelja, prihvatljivost načina odabira i uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje, prihvatljivost i potpunost podataka navedenih u uputi za ispitivače, potpunost, primjerenost i razumljivost svih informacija koje se daju ispitanicima, kao i postupaka koji se primjenjuju u svrhu dobivanja informiranog pristanka te opravdanost ispitivanja na osobama koje nisu u stanju samostalno dati pristanak,
PRAVILNIK O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA I DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI (26. studeni, 2007.; NN 121) Članak 12. (nastavak) Središnje etičko povjerenstvo u postupku odobravanja kliničkog ispitivanja treba utvrditi: postojanje zaštite privatnosti ispitanika te zaštite podataka o ispitaniku, prihvatljivost naknada ispitivačima i ispitanicima, prihvatljivost ugovorenih obveza između naručitelja ispitivanja te pravne osobe u kojoj se provodi kliničko ispitivanje, postojanje osiguranja naknade u slučaju ozljede, smrti, odnosno liječenja ispitanika koje je u vezi s kliničkim ispitivanjem, postojanje osiguranja za slučaj odgovornosti ispitivača ili naručitelja, prihvatljivost izmjena i dodataka kliničkom ispitivanju (ako postoje).
PRAVILNIK O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA I DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI (26. studeni, 2007.; NN 121) Članak 16. U postupku odobravanja kliničkog ispitivanja namijenjenog djeci, podnositelj zahtjeva/naručitelj, obvezan je Središnjem etičkom povjerenstvu priložiti i pozitivno mišljenje povjerenstva za pedijatriju Ministarstva i pravobranitelja/ice za djecu. U postupku odobravanja kliničkog ispitivanja namijenjenog liječenju psihijatrijskih bolesnika, podnositelj zahtjeva/naručitelj, obvezan je Središnjem etičkom povjerenstvu priložiti i pozitivno mišljenje povjerenstva za psihijatriju Ministarstva. Mišljenja iz stavka 1. i 2. ovoga članka Povjerenstva su obvezna dati u roku od 15 dana. Ako mišljenje ne dostave u navedenom roku, smatrat će se da je isto dano.
PRAVILNIK O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA I DOBROJ KLINIČKOJ PRAKSI (26. studeni, 2007.; NN 121) Članak 4. Kliničko ispitivanje provodi ispitivač: koji ima visoku stručnu spremu zdravstvenog usmjerenja određene naobrazbe predviđene planom ispitivanja, koji ima dokumentiranu naobrazbu o dobroj kliničkoj praksi, koji istodobno vodi najviše pet kliničkih ispitivanja koja su u fazi aktivnog uključivanja bolesnika. Članak 5. Motritelj kliničkih ispitivanja jest osoba imenovana od strane naručitelja ispitivanja koja: je zdravstveni radnik visoke stručne spreme s najmanje dvije godine iskustva u obavljanju poslova motrenja kliničkih ispitivanja na području Republike Hrvatske ili u državama Europske unije, ima odgovarajuće kvalifikacije za obavljanje poslova motritelja kliničkih ispitivanja, ima naobrazbu o dobroj kliničkoj praksi, je državljanin Republike Hrvatske ili stranac s dozvolom,odnosno suglasnošću sukladno posebnim propisima o strancima te s dokazom o poznavanju hrvatskog jezika. Prihvatljivost motritelja procjenjuje Središnje etičko povjerenstvo. Očevidnik motritelja vodi Ministarstvo.
Informirani pristanak (Informed Consent) jest suglasnost za sudjelovanje u kliničkome ispitivanju dana na temelju primljenih i pravilno dokumentiranih obavijesti o prirodi i važnosti, posljedicama i rizicima ispitivanja, u pisanome obliku, potpisana od ispitanika i s navedenim datumom. Ako je osoba nesposobna za davanje takve suglasnosti ili je maloljetna, suglasnost potpisuje zakonski zastupnik ili skrbnik. ZAKON O LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM PROIZVODIMA (srpanj, 2003.,lipanj, 2007.) A process by which a subject voluntarily confirms his or her willingness to participate in a particular trial, after having been informed of all aspects of the trial that are relevant to the subject's decision to participate. Informed consent is documented by means of a written, signed, and dated informed consent form. ICH GCP [1.28]
Informirani pristanak (Informed Consent) Dva motrišta Informirani pristanak je autonomna odluka pojedinca u svezi medicinskih intervencija ili uključenja u istraživanje. Informirani pristanak je pravilo koje treba zadovoljiti kako bi se dobio zakonski valjan pristanak bolesnika ili ispitanika prije započinjanja terapijskih intervencija ili istraživanja.
Informirani pristanak Informirani pristanak ima središnje mjesto u zaštiti ispitanika. PROCES Informirani pristanak PROCEDURA
Informirani pristanak PROCES Informirani pristanak PROCEDURA Proces informiranog pristanka je razmjena informacija koja se odvija između ispitanika (prospektivnog) i istraživača i članova istraživačke skupine prije započinjanja studije tijekom i ponekad nakon studije. Procedura informiranog pristanka uključuje oblikovanje i potpisivanje dokumenta informiranog pristanka. Proces i procedura informiranog pristanka su jednako značajni i potrebni u osiguranju zaštite ispitanika.
BMJ 2006 Sep 9;333(7567):528. 732 patients who had undergone surgery in obstetrics and gynaecology over a six month period. Nearly half (46%, 95% confidence interval 43% to 50%) of patients believed the primary function of consent forms was to protect hospitals and 68% (65% to 71%) thought consent forms allowed doctors to assume control. Only 41% (37% to 44%) of patients believed consent forms made their wishes known. CONCLUSIONS: Many patients seem to have limited awareness of the legal implications of signing or not signing consent forms, and they do not recognise written consent as primarily serving their interests. Current consent procedures seem inadequate as a means for the expression of autonomous choice, and their ethical standing and credibility can be called into question.
INFORMIRANI IZBOR INFORMIRANI PRISTANAK PATERNALIZAM
Informirani izbor pod sintagmom informirani izbor podrazumijeva se nova kvaliteta odnosa liječnik bolesnik više nije u pitanju samo suglasnost, odnosno pristanak, već volja pacijenta da sam izabere između npr. više mogućnosti liječenja ili više dijagnostičkih postupaka... to znači da se doktrina informiranog pristanka razvija u pravcu maksimalne zaštite pacijenta, odnosno ispitanika, koji postaje aktivnim subjektom medicinskog tretmana
Korisne web-stranice RH: www.almp.hr ICH: www.ich.org EU: ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudr alex/eudralex_en.htm SAD: www.fda.gov/oc/gcp/regulations.html