SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Donefar 10 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna tableta sadrži 10 mg donepezilklorida što odgovara 9,12 mg donepezila u obliku slobodne baze. Pomoćne tvari: 182,50 mg laktoze po jednoj filmom obloženoj tableti. Za potpuni popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložene tablete. Donefar 10 mg filmom obložene tablete su žute, okrugle i obostrano zaobljene tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Donefar tablete indicirane su za simptomatsko liječenje blagog do umjereno teškog oblika Alzheimerove bolesti. 4.2 Doziranje i način primjene Odrasli i starije osobe Liječenje počinje s 5 mg/dan (jednokratna dnevna doza). Donefar se mora primijeniti peroralno, navečer, neposredno prije odlaska na spavanje. Doza od 5 mg na dan mora se održavati najmanje jedan mjesec, tako da se može procijeniti početni odgovor na liječenje i da se postigne dinamička ravnoteža koncentracije donepezilklorida. Nakon kliničke procjene jednomjesečnog liječenja dozom od 5 mg na dan, doza lijeka Donefar može se povećati na 10 mg na dan (jednokratna dnevna doza). Maksimalna preporučena dnevna doza je 10 mg. Doze veće od 10 mg na dan nisu se ispitivale u kliničkim ispitivanjima. Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju demencije Alzheimerovog tipa. Dijagnoza se mora postaviti prema važećim smjernicama (na primjer DSM IV, ICD 10). Liječenje donepezilom smije se započeti samo ako zdravstveni djelatnik, skrbnik ili osoba zadužena da se brine za bolesnika mogu redovito nadzirati bolesnika da uzima lijek. Terapija održavanja može se nastaviti sve dok bolesnik ima koristi od terapije, pa se stoga klinička korist uzimanja donepezila mora redovito provjeravati. Kad se dokaže da terapijska korist više ne postoji, potrebno je 1
razmotriti prekid liječenja. Odgovor pojedinog bolesnika na donepezil ne može se predvidjeti. Nakon prekida liječenja vidi se postupno smanjenje korisnih učinaka lijeka Donefar. Zatajenje funkcije jetre i bubrega Slično doziranje može se primijeniti u bolesnika sa zatajenjem bubrega, budući da to stanje ne utječe na klirens donepezilklorida. Zbog mogućeg povećanja koncentracije ovog lijeka u bolesnika s blagim do umjerenim zatajivanjem jetre (vidjeti dio 5.2), povećanje doze mora se propisati prema podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Nema dostupnih informacija za bolesnike s teškim zatajenjem jetre. Djeca: Ne preporučuje se primjena lijeka Donefar u djece. 4.3 Kontraindikacije Donefar je kontraindiciran u bolesnika s preosjetljivošću na donepezilklorid, derivate piperidina ili neku pomoćnu tvar u ovom lijeku. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Primjena donepezila u bolesnika s teškom Alzheimerovom bolešću, nekim drugim oblikom demencije ili drugim vrstama promjena pamćenja (npr. kognitivno propadanje povezano s dobi) nije se ispitivala. Anestezija: Donepezil, kao inhibitor kolinesteraze, može pojačati mišićnu relaksaciju sukcinilkolinskog tipa tijekom anestezije. Kardiovaskularne bolesti: Zbog svog farmakološkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze mogu imati vagotoničke učinke na srčani ritam (npr. bradikardija). Mogućnost ovakvog djelovanja osobito je važna u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora (eng. sick sinus syndrome) ili drugim poremećajima supraventrikularne provodljivosti, kao što su sinus-atrijski ili atrioventrikularni blok. Zabilježeni su slučajevi sinkope i konvulzija. Mogućnost srčanog bloka ili produženih sinusnih stanki moraju se uzeti u obzir za vrijeme ispitivanja ovih bolesnika. Gastrointestinalni poremećaji: Bolesnici s visokim rizikom od razvoja ulkusa, na primjer, koji u povijesti bolesti imaju ulkus ili koji istodobno uzimaju lijekove poput nesteroidnih proutuupalnih lijekova (NSAIDs) moraju se nadzirati zbog moguće pojave simptoma. Međutim, klinička ispitivanja s donepezilom nisu pokazala da postoji povećana incidencija peptičkog ulkusa ili gastrointestinalnog krvarenja u usporedbi s placebom. Urogenitalni sustav: Premda to nije bilo primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, kolinomimetici mogu prouzročiti simptome mokraćne opstrukcije. 2
Neurološke bolesti: Konvulzije: vjeruje se da kolinomimetici donekle mogu izazvati generalizirane konvulzije. Međutim, same konvulzije mogu biti manifestacija Alzheimerove bolesti. Kolinomimetici mogu pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. Plućne bolesti: zbog svog kolinomimetičkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze moraju se propisivati s oprezom bolesnicima koji boluju od astme ili opstruktivne bolesti pluća. Primjena lijeka Donefar istodobno s drugim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičkog sustava mora se izbjegavati. Teško zatajenje jetre: Nema dostupnih podataka za bolesnike s teškim zatajenjem jetre. Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Mortalitet u kliničkim ispitivanjima vaskularne demencije Tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci provedena su u ispitanika koji su zadovoljili NINDS-AIREN kriterije za vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VD). NINDS-AIREN kriteriji služe prepoznavanju bolesnika čija se demencija čini isključivo povezana s vaskularnim uzrocima, te tako isključuju bolesnike s Alzheimerovom bolešću. U prvom ispitivanju, stope smrtnosti bile su 2/198 (1,0%) u skupini koja je uzimala donepezilklorid od 5 mg, 5/206 (2,4%) u skupini koja je uzimala donepezilklorid od 10 mg i 7/199 (3,5%) u skupini koja je uzimala placebo. U drugom ispitivanju, stope smrtnosti bile su 4/208 (1,9%) u skupini koja je uzimala donepezilklorid od 5 mg, 3/215 (1,4%) u skupini koja je uzimala donepezilklorid od 10 mg i 1/193 (0,5%) u skupini koja je primala placebo. U trećem ispitivanju, stopa smrtnosti iznosila je 11/648 (1,7%) u skupini koja je uzimala donepezilklorid od 5 mg i 0/326 (0%) u skupini na placebu. Stopa smrtnosti u sva tri ispitivanja vaskularne demencije u skupini koja je uzimala donepezilklorid (1.7%) bila je brojčano veća od one u skupini koja je primala placebo (1,1%). Međutim, ta razlika nije bila statistički značajna. Većina smrti u bolesnika koji su uzimali donepezilklorid ili placebo čini se da je posljedica različitih vaskularnih uzroka, kao što se moglo i očekivati u ove starije populacije s postojećim vaskularnim bolestima. Analiza svih ozbiljnih vaskularnih incidenata, kako onih sa smrtnim ishodom, tako i onih koji nisu završili smrću, pokazala je da ne postoji razlika u njihovoj pojavnosti između skupine koja je uzimala donepezilklorid i skupine koja je uzimala placebo. Kad se analiziraju ispitivanja Alzheimerove bolesti (n=4146) u kombinaciji s drugim ispitivanjima demencije, uključujući ispitivanja vaskularne demencije (ukupni n = 6888), stopa smrtnosti u skupini koja je primala placebo brojčano je bila veća od smrtnosti u skupini koja je primala donepezilklorid. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Donepezilklorid i/ili bilo koji njegov metabolit ne inhibiraju metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina u ljudi. Na metabolizam donepezilklorida ne utječe 3
istodobna primjena digoksina ili cimetidina. In vitro ispitivanja su pokazala da su izoenzimi citokroma P-450 3A4, te u manjoj mjeri 2D6, uključeni u metabolizam donepezila. In vitro ispitivanja interakcije s drugim lijekovima pokazala su da ketokonazol i kinidin, inhibirajući izoenzime CYP3A4 i CYP2D6, inhibiraju metabolizam donepezila. Stoga ti i drugi inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i eritromicin, i CYP2D6 inhibitori, kao što je fluoksetin, mogu inhibirati metabolizam donepezila. U ispitivanju na zdravim ispitanicima, ketokonazol je povećao prosječnu koncentraciju donepezila za oko 30%. Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu smanjiti koncentraciju donepezila. Uzimajući u obzir da veličina inhibicijskog ili indukcijskog učinka nije poznata, ove kombinacije lijekova moraju se primjenjivati s oprezom. Donepezilklorid može interferirati s lijekovima koji imaju antikolinergičko djelovanje. Također postoji mogućnost sinergističkog djelovanja kod istodobnog liječenja lijekovima kao što su sukcinilkolin, drugi neuromuskularni blokatori, kolinergički agonisti ili beta blokatori koji utječu na provodni sustav srca. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća: Ne postoji dovoljno podataka o uporabi donepezila u trudnoći. Ispitivanja provedena u životinja nisu pokazala nikakav teratogeni učinak, ali su pokazala da postoji perinatalna i postnatalna toksičnost (vidjeti dio 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Mogući rizik za ljude nije poznat. Donefar se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim kad je to neupitno potrebno. Dojenje: Donepezil se izlučuje u mlijeko ženki štakora. Nije poznato izlučuje li se donepezilklorid u majčino mlijeko u ljudi, jer se nisu provela ispitivanja u žena koje doje. Zbog toga žene koje uzimaju donepezil ne bi smjele dojiti. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Donepezil ima slab ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Demencija može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Štoviše, donepezil može izazvati umor, omaglicu i grčeve u mišićima uglavnom na početku terapije ili uslijed povećanja doze. Sposobnost bolesnika koji se liječe Donepezilom da nastave voziti ili koristiti složene strojeve mora rutinski procjenjivati nadležni liječnik. 4.8 Nuspojave Najčešće nuspojave su proljev, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica. Nuspojave zabilježene u više od jednog izoliranog slučaja navedene su u sljedećoj tablici prema klasi organskog sustava i učestalosti. Učestalost se definirala na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100, <1/10), manje često ( 1/1000, <1/100), rijetko 4
( 1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Klasifikacije Vrlo često Često Manje često Rijetko organskih sustava Infekcije i prehlada infestacije Poremećaji anoreksija metabolizma i prehrane Psihijatrijski poremećaji halucinacije** agitacija** agresivno ponašanje** abnormalni snovi i noćne more** Poremećaji živčanog sustava sinkopa* omaglica konvulzije ekstrapiramidalni simptomi nesanica Srčani poremećaji bradikardija sinusno-atrijski blok atrioventrikularni blok Poremećaji probavnog sustava Poremećaji jetre i žuči Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene proljev mučnina glavobolja povraćanje probavne tegobe osip svrbež mišićni grčevi urinarna inkontinencija umor bol 5 gastrointestinal no krvarenje želučani i duodenalni ulkusi zatajenje jetre uključujući hepatitis***
Pretrage Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije nezgode minimalno povećanje mišićne kreatin kinaze u serumu *Mogućnost srčanog bloka ili dužih sinusnih stanki mora se uzeti u obzir u bolesnika u kojih se ispitivao uzrok konvulzija i sinkopa (vidjeti dio 4.4) **Zabilježeni slučajevi halucinacija, agitiranosti i agresivnog ponašanja riješili su se smanjenjem doze ili prestankom liječenja. ***U slučajevima neobjašnjenog zatajenja jetre, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Donefar. 4.9 Predoziranje Procijenjena prosječna smrtonosna doza donepezilklorida nakon primjene jednokratne peroralne doze u miša iznosi 45 mg/kg, a u štakora 32 mg/kg. U miša je 225 puta veća, a u štakora 160 puta veća od maksimalne dnevne doze od 10 mg koja se preporučuje u ljudi. Znakovi kolinergičke stimulacije povezani s dozom primijećeni su u životinja, uključujući smanjenje spontanih pokreta, pronacijski položaj, nesiguran hod, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, fascikulaciju i sniženje tjelesne temperature. Predoziranje inhibitorima kolinesteraze može izazvati kolinergičku krizu čije su značajke jaka mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Može nastupiti pojačana mišićna slabost, koja može biti fatalna ako budu zahvaćeni respiratorni mišići. Kao i u svim slučajevima predoziranja, moraju se primijeniti opće suportivne mjere. Tercijarni antikolinergici, kao što je atropin, mogu se koristiti kao antidoti u predoziranju donepezilom. Preporučuje se intravenska primjena atropin sulfata, u dozi koja ima učinak: početna doza od 1,0 do 2,0 mg IV i nakon toga doze na temelju kliničkog odgovora. Zabilježene su atipične reakcije u arterijskom tlaku i srčanom ritmu s drugim kolinomimeticima kad su se primjenjivali istodobno s drugim kvarternim antikolinergicima, kao što je glikopirolat. Nije poznato mogu li se donepezilklorid i/ili njegovi metaboliti ukloniti dijalizom (hemodijalizom, peritonejskom dijalizom ili hemofiltracijom). 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici, lijekovi protiv demencije, inhibitori kolinesteraze (kolinergici). ATK oznaka: N06DA02. 6
Donepezilklorid je specifični i reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze, koja je predominantna kolinesteraza u mozgu. In vitro donepezilklorid inhibira taj enzim oko 1000 puta jače od butiril kolinesteraze, enzima koji je uglavnom prisutan izvan središnjeg živčanog sustava. Alzheimerova bolest U bolesnika s Alzheimerovom bolešću koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima primjena jednokratne dnevne doze donepezila od 5 mg i 10 mg izazvala je u stanju dinamičke ravnoteže inhibiciju aktivnosti acetilkolinesteraze (izmjerenu u membranama eritrocita) od 63,6% i 77,3%, prema mjerenju nakon primijenjene doze. Pokazalo se da inhibicija acetilkolinesteraze (AChE) u eritrocitima donepezilkloridom korelira s promjenama u ADAS-cog ljestvici (Alzheimer s Disease Assessment Scale cognitive subscale) za procjenu mentalnog stanja ispitanika. Sposobnost donepezilklorida da promijeni tijek postojećeg neurološkog poremećaja nije se ispitivala. Stoga se ne može smatrati da donepezil ima ikakvog učinka na napredovanje bolesti. Djelotvornost liječenja donepezilom ispitivala se u četiri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, dva u trajnju od 6 mjeseci i dva u trajanju od godine dana. U šestomjesečnim kliničkim ispitivanjima, napravila se analiza nakon završetka liječenja donepezilom na temelju kombinacije tri kriterija djelotvornosti: ADAS-cog ljestvice (procjena kognitivnih sposobnosti), Utiska o promjeni na temelju kliničkog intervjua uz iskaz skrbnika (engl. the Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) (mjera globalne funkcije) i podljestvice za ocjenu dnevnih aktivnosti u ljestvici za procjenu kliničke demencije (engl. the Clinical Dementia Rating Scale) (procjena sposobnosti u društvenim situacijama, kod kuće, hobiji i osobna higijena). Smatralo se da bolesnici koji su zadovoljili dolje navedene kriterije imaju terapijski odgovor na liječenje. Odgovor uz poboljšanje od najmanje 4 boda na ADAS-Cog ljestvici = bez smanjenja CIBIC bodova i bez smanjenja bodova na podljestvici: Svakodnevne aktivnosti Ljestvice za procjenu kliničke demencije. % odgovora Populacija s Prikladna populacija namjerom liječenja n = 365 n = 352 Skupine Placebo 10% 10% donepezil 5mg 18%* 18%* donepezil 10mg 21%* 22%** * p < 0,05 ** p < 0,01 Donepezil je prouzročio statistički značajno o dozi ovisno povećanje u postotku bolesnika za koje se smatralo da imaju odgovor na liječenje. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija: Maksimalne razine u plazmi postigle su se otprilike 3 do 4 sata nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje povećavaju se 7
proporcionalno dozi. Poluvijek donepezila iznosi otprilike 70 sati, pa stoga višestruka primjena jednokratnih dnevnih doza dovodi do postupnog uspostavljanja stanja dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se u roku od tri tjedna nakon početka liječenja. Kad se postigne stanje dinamičke ravnoteže, koncentracije donepezilklorida u plazmi i odgovarajuće farmakodinamičko djelovanje malo variraju tijekom dana. Hrana nije utjecala na apsorpciju donepezilklorida. Raspodjela: Otprilike 95% donepezilklorida veže se za proteine plazme u ljudi. Nije poznato veže li se za proteine plazme u ljudi djelatni metabolit 6-O-dezmetil donepezil. Raspodjela donepezilklorida u raznim tkivima organizma nije se ciljano ispitivala. Međutim, u ispitivanju prema tjelesnoj težini koje se provelo u zdravih muških ispitanika 240 sati nakon primjene jednokratne doze od 5 mg donepezilklorida označenog s 14 C, nije bilo moguće detektirati otprilike 28% lijeka. Ova činjenica ukazuje da se donepezilklorid i njegovi metaboliti mogu zadržati u tijelu i dulje od 10 dana. Metabolizam/izlučivanje: Donepezilklorid se izlučuje mokraćom u neizmijenjenom obliku i metaboliziran izoenzimima citokrom P450 obliku više različitih metabolita, od kojih još nisu svi identificirani. Nakon primjene jednokratne doze 5 mg donepezilklorida označenog s 14 C, radioaktivnost u plazmi, izražena u postotku primijenjene doze, primarno je bila prisutna u obliku neizmijenjenog donepezilklorida (30%), 6-O-dezmetil donepezila (11% - jedini metabolit koji pokazuje slično djelovanje donepezilkloridu), donepezil-cis-n-oksida (9%), 5-O dezmetil donepezila (7%) i glukuronidnog konjugata 5-O-dezmetil donepezila (3%). Otprilike 57% ukupne radioaktivnosti primijenjene doze izmjereno je u mokraći (17% u obliku neizmijenjenog donepezila) i 14,5% u stolici, što pokazuje da su biotransformacija i izlučivanje mokraćom glavni putevi eliminacije. Nema dokaza da postoji enterohepatička cirkulacija donepezilklorida i/ili njegovih metabolita. Koncentracije donepezila u plazmi opadaju uz poluživot od oko 70 sati. Čimbenici poput spola, rase i pušačkog statusa nemaju značajan utjecaj na koncentracije donepezilklorida u plazmi. Farmakokinetika donepezila nije se formalno ispitivala u zdravih starijih ljudi ili u bolesnika s Alzheimerovom ili vaskularnom bolešću. Međutim, prosječne koncentracije u plazmi određene u bolesnika bile su vrlo slične onima u zdravih mladih dobrovoljaca. Bolesnici s blagim do umjerenim zatajivanjem jetre imali su povišene koncentracije donepezila u stanju dinamičke ravnoteže, prosječni AUC od 48% i prosječnu C max od 39% (vidjeti dio 4.2). 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Opsežna ispitivanja provedena na životinjskim modelima pokazala su da ovaj spoj ima vrlo malo drugih učinaka osim očekivanih farmakoloških učinaka u skladu s njegovim djelovanjem kao kolinergičkog stimulatora (vidjeti dio 4.9). Donepezil nije imao mutageno djelovanje u ispitivanjima mutacija na stanicama bakterija i sisavaca. Nešto klastogenih učinaka primijećeno je in vitro u koncentracijama koje su bile jasno toksične za stanice i više od 3000 puta veće od koncentracija u plazmi u stanju dinamičke 8
ravnoteže. Klastogeni učinci ili drugi genotoksični učinci nisu bili primijećeni na mikronukleusnom modelu miša in vivo. U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti u miša i štakora nije bilo dokaza da postoji onkogeni potencijal. Donepezilklorid nije utjecao na plodnost u štakora i nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali pokazao je blagi učinak na broj mrtvorođenog potomstva i preživljenje živorođenog potomstva kad se primijenio u trudnih ženki štakora u dozama koje su bile pedeset puta veće od onih koje se koriste u ljudi (vidjeti dio 4.6). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra: Laktoza hidrat Celuloza, mikrokristalična Hidroksipropilceluloza Magnezijev stearat Kukuruzni škrob Ovojnica: Talk Makrogol Hipromeloza Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, žuti 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 30 mjeseci 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek nije potrebno čuvati u posebnim uvjetima. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 28 tableta obloženih filmom, pakiranih u prozirnom blisteru od PVC/PVdC/Aluminija. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uvjeta. 9
7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Clinres farmacija d.o.o. Srebrnjak 61 10 000 Zagreb 8. KLASA I DATUM RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/10-01/612 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET ILI OBNOVE ODOBRENJA 27. lipnja 2013./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA / 10