EHA scientific conference Bleeding disorders 14-17 september 2016, Barcelona Frosina Krstanoska 7.10.2016 Podčetrtek
Pacient P.K. 68 let 68 - letni pacient - dva meseca je imel teţave s krvavitvami iz dlesni po ekstrakciji zoba, hujšanje V krvni sliki - makrocitna anemija z vrednostjo hemoglobina 98 g/l, MCV 102 fl, povišan je bil deleţ retikulocitov 102,4 x 10 9 /L. Vrednosti levkocitov in trombocitov so bili v mejah normalnega. Testi koagulacije so pokazali podaljšan aptč 56,1 s, PČ 30,2 s, zapiralni čas 117 s, vrednost INR 2,51. Jetrni testi in testi ledvične funkcije so bili v mejah normalnega.
POTEK ZDRAVLJENJA KLINIČNA SLIKA - hematurija, epistaxis in anemija, sprejet v bolnišnico novembra 2015, dva dni po ambulantnem pregledu. Testi hemostaze : močno zniţan koagulacijski faktor X z vrednostjo 0,06 IE/ml (referenčna vrednost: 0,60 1,60 IE/ml). Imunoelektoforeza seruma je pokazala monoklonski zobec IgA / kapa v višini 25,3g/L, monoklonski imunoglobulini in monoklonske verige kapa so bili prisotni tudi v urinu. Proste kapa verige v serumu so znašale 134 mg/l, količnik kapa/lambda je bil 14,60. Plazmocitomska serija je prikazala strukturno atrofijo skeleta, brez tipičnih osteolitičnih žarišč. Dg - plazmocitom tipa IgA kapa, ISS drugi razred s srednjim tveganjem Zaradi krvavitve je prejemal pripravke sveţe zmrznjene plazme v odmerku 20ml /kg, transfuzijo KER in antifibrinolitik Premeščen na Klinični oddelek za hematologijo v UKC Ljubljana. Biopsija koţe in podkoţnega maščevja je potrdila amiloidozo maščevja. Dokazana je bila aseptična nekroza glave desnega humerusa - OSM Avtonomna nevropatija Bolniku je bilo uvedeno zdravljenje po shemi VCD
OCENA Po 6 ciklusih VCD je bil doseţen zelo dober delni odgovor (VGPR). Marca 2016 je opravil zbiranje matičnih celic za presaditev.
PONOVNE KRVAVITVE Po ekstrakciji zoba, ki je bil ocenjen kot moţni fokus vnetja pred TKM je nastala v maju 2016 huda krvavitev iz zgornje čeljusti, kljub ustrezni pripravi pred posegom. Opravljena je bila lokalna hemostaza s šivi, prejemal je SZP, traneksamično kislino in antibiotike zaradi lokalnega vnetja. V času krvavitve smo terapijo z Zometo prekinili.
AVTOLOGNA TRANSPLANTACIJA KM Opravljena je bila avtologna transplantacija KM julija 2016 brez večjih zapletov. Monoklonski zobec avgusta 2016 IgA kapa 2,3 g/l, proste kapa 17 mg /L, INR-1,5, TČ15,6s APTČ - 38,2 s, zapiralni čas z EPI 157s, faktor X v porastu 0,16 IE / ml Sedaj ne krvavi več, nima okuţb in B simptomov. Prejema lamivudin, zoledronsko kislino, valaciklovir, SMX/TMP, pantoprazol in pregabalin. Predvidena kontrola pri kliničnem hematologu 26.10.16 za mnenje glede prihodnega zdravljenja
Pridobljeno izolirano pomanjkanje faktorja X je v literaturi opisano le pri amiloidozi, saj pride do inaktivacije in odstranjevanja faktorja zaradi vezave na amiloid, kar pojasni klinično sliko in vzrok pomanjkanja faktorja X pri našem pacientu. Obstaja teorija, da naj bi odlaganje amiloida v ţilne stene pripomoglo k hemoragični diatezi. Pri našem bolniku smo kontrolirali serumske koncentracije faktorja X po TKM in je še vedno zniţana. Še vedno ugotavljamo motnjo koagulacije (zvišan INR in podaljšan aptč). Preţivetje je v veliki meri odvisno tudi od prizadetosti tarčnih organov ob amiloidozi. Temelj zdravljenja je zavora klona plazmatk s kombinacijo citostatikov in podporno zdravljenje prizadetih organov.
FAKTOR X : Stuart - Prower faktor Faktor Xa substrati in regulacija Substrati -protrombin -Faktor V, VII in VIII Regulacija -Antitrombin -TFPI -faktor VIIIa inaktivacija
Faktor X Zymogen Sinteza faktorja X poteka v jetrih V obtoku ga najdemo v koncentraciji 10 ug/ ml Od vitamina K odvisna beljakovina, serinska endopeptidaza, t ½ - 40 h Pre propeptid, glikolizacija in beta hidroksilacija Prvič je bila struktura identificirana v letu 1993 Aktivira se v začetni fazi koagulacije s TF F VIIa in v času amplifikacije s kompleksom tenaz Vloga v koagulaciji aktivirani faktor X je F Xa in njegov kofaktor F Va sta del protrombinskega kompleksa, glavnega fiziološkega aktivatorja protrombina
Deficit faktorja X Razdelitev TIP 1 antigen in funkcija zmanjšani TIP 2 funkcija zmanjšana z normalnim nivojem antigena Kompleksna klasifikacija: RVVT, PT, aptt Prirojena in pridobljena PRIROJEN DEFICIT F X Avtosomno recesivna bolezen s prevalenco v Evropi 1 : 500 000-1 000 000 v splošni populaciji, bolj pogosto se pojavlja v deţelah s konsangvinimi zakoni (Turčija) M : F = 1 :1 1 : 500 heterozigoti, asimptomatski
Pridobljene oblike deficita faktorja X Pridobljen deficit f X Deficit vitamina K / jetrne bolezni Amiloidoza, mielom Infekcije Mycoplasma pneumoniae, gobavost Zdravila - varfarin Malignomi Pridobljeni inhibitorji faktorja X Klinična slika / oponaša hemofilijo A / B Odvisno od koncentracije f X Huda (< 0,10 IU/ ml) Zmerna ( 0,10 0,40) Blaga ( > 0,40 IU/ ml) Spontane in izzvane krvavitve Epistaksa, menoragija, GIT in CŢS krvavitve Mukokutane, hematomi in hemoartroze
Diagnostika bolezni Testi koagulacije aptč podaljšan PČ podaljšan INR zvišan TČ normalen Fibrinogen normalen FX : C vrednosti zmanjšane Drugi testi RVVT Russell Viper Venom čas koagulacije, F X : Ag imunološki in kromogeni FX test Molekularna biologija mutacijska identifikacija
Zdravljenje Individualno odvisno od fenotipa mesto krvavitve, pogostost in spontana/izzvana krvavitev Zaţeljene - target vrednosti F X - Operacija > 0,2 ali > 0,5 IE / ml - Profilaksa do 0,1 IE / ml - V času nosečnosti se zvišajo, vendar ne normalizirajo vrednosti F X - Brez nadomeščanja faktorja X terapija: Traneksamična kislina za mukozne krvavitve in ekstrakcijo zob, fibrinsko lepilo in estrogen / progesteron za menstrualno krvavitev
Druge moţnosti zdravljenja PCC PROTROMBINSKI KOMPLEKS koncentrat za krvavitve 20-30 IU/ kg bolus in dnevno 10-20 UI/kg SVEŢE SMRZNJENA PLAZMA za krvavitev 15 20 ml / kg load, 3-6 ml / kg 2 x dan NADOMEŠČANJE F X Visoko prečiščen plazemski koncentrat faktorja X (COAGADEX BPL, Velika Britanija) FDA odobritev oktober 2015 EMA odobritev januar 2016 KONCENTRAT F IX intermediate purity
Zaključek Deficit faktorja X prirojena in pridobljena oblika je redka bolezen Fenotip krvavitve je heterogen in diagnoza se teţko določa zaradi večih oblik, ki so različno občutljivi na tromboplastin Pomislimo na deficit F X, ko je klinična slika podobna hemofiliji A & B Obvezno je potrebno izključiti deficit K vitamina in pridobljene oblike deficita.