ISPITIVANJE KVALITETA VODE 1 Gde se sve koristi voda u farmaceutskoj industriji? 1. Ekscipijens (za izradu farmaceutskih preparata) 3. Tokom procesa sinteze 4. Tokom procesa proizvodnje finalnog proizvoda 2. Za rekonstituisanje (na primer sirupa) 5. Za pranje posuđa, opreme, materijala za primarno pakovanje... U zavisnosti od primene, zahteva se voda različitog kvaliteta. 2 1. Zahtevi Evropske agencije 2. Oficinalne vode u Ph. Eur. 3. Primer kontrole kvaliteta vode u bolničkoj apoteci Kliničkog centra Srbije 3 1
1. Zahtevi Evropske agencije Evropska agencija (eng. European Medicines Agency - EMA) daje smernicu za kvalitet vode za farmaceutsku upotrebu (jun 2002. godine). Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use 4 Kvalitet vode za farmaceutsku upotrebu 1. Kada je voda ekscipijens u gotovom proizvodu 2. Voda koja se koristi u proizvodnji aktivne farmaceutske supstance i gotovih proizvoda, ne računajući vodu kao ekscipijens u gotovom proizvodu 3. Voda koja se koristi za čišćenje/pranje opreme, kontejnera i sistema za zatvaranje 5 1. Kada je voda ekscipijens u finalnoj formulaciji Sterilni lekoviti preparati Parenteralni Oftalmološki preparati Rastvori za hemofiltraciju Rastvori za peritonealnu dijalizu Rastvori za irigaciju Preparati za nos i uši Preparati za lokalnu primenu na kožu Najniži zahtevani kvalitet vode 6 2
Nesterilni lekoviti preparati Preparati za oralnu primenu Preparati za inhalaciju Preparati za lokalnu primenu na koži Preparati za nos i uši Preparati za rektalnu i vaginalnu primenu Najniži zahtevani kvalitet vode 7 2. Voda koja se koristi u proizvodnji aktivne farmaceutske supstance i gotovih proizvoda, ne računajući vodu kao ekscipijens u gotovom proizvodu Voda koja se koristi za proizvodnju aktivne farmaceutske supstance Voda koja se koristi za proizvodnju gotovog proizvoda, a nije prisutna u gotovom proizvodu 8 Voda koja se koristi za proizvodnju aktivne farmaceutske supstance Vrsta proizvodnje Zahtevi za proizvod Najniži zahtevani kvalitet vode Sinteza svih intermedijera API pre finalne izolacije i prečišćavanja Medijum za fermentaciju Ekstrakcija iz biljnog materijala Finalno izolovanje i prečišćavanje Finalno izolovanje i prečišćavanje Nema zahteva za sterilnost API ili apirogenost API ili za gotov proizvod za čiju proizvodnju se koristi API API nije sterilna ali će se koristiti za izradu sterilnih proizvoda koji nisu za parenteralnu primenu API je sterilna i neće se koristiti za parenteralnu primenu API nije sterilna ali će se koristiti za izradu sterilnih parenteralnih proizvoda API je sterilna i apirogena Voda za piće sa određenom granicom za endotoksine 9 Farmaceutski aktivna supstanca eng. Active Pharmaceutical Ingredient (API) 3
Voda koja se koristi za izradu gotovih proizvoda, a nije prisutna u gotovom proizvodu Granulacija Proizvodnja Oblaganje tableta Upotreba u formulaciji pre nesterilne liofilizacije Upotreba u formulaciji tokom sterilne liofilizacije Najniži zahtevani kvalitet vode 10 3. Voda koja se koristi za čišćenje/pranje opreme, kontejnera i sistema za zatvaranje Čišćenje/pranje opreme, kontejnera i sistema za zatvaranje Vrsta proizvoda Početno pranje Intermedijeri i API Voda za piće Najniži zahtevani kvalitet vode Finalno pranje API Nesterilni farmaceutski proizvodi Sterilni proizvodi Sterilni proizvodi koji nisu za parenteralnu primenu Sterilni proizvodi za parenteralnu primenu Koristiti isti kvalitet vode kao i za proizvodnju API ili voda istog kvaliteta kao što se koristi za proizvodnju gotovog proizvoda, ili voda većeg kvaliteta ili voda istog kvaliteta kao što se koristi za proizvodnju gotovog proizvoda, ili voda većeg kvaliteta 11 Polazna sirovina za dobijanje svih vrsta oficinalnih voda je voda za piće. Voda za piće mora biti kvaliteta koji propisuje Svetska zdravstvena organizacija. Kvalitet vode za piće je različit i zavisi od godišnjeg doba, vrste prirodnog izvora vode mora, jezera, reka... 12 4
Šta se sve može naći u prirodnoj vodi? U prirodi se ne nalazi čista vode, ona može sadržati i do 90 različitih neprihvatljivih kontaminanata! Grupe kontaminanata: 1. Neorganske komponente 2. Organske komponente 3. Čvrste supstance 4. Gasovi 5. Mikroorganizmi 13 Posebno je značajno prisustvo: 1. Jona kalcijuma i magnezijuma 2. Jona gvožđa i mangana 3. Silikata 4. Ugljen-dioksida 5. Vodonik-sufida 6. Fosfata 14 Zatim prisustvo: Bakra Aluminijuma Teških metala Arsena, olova, kadmijuma Nitrata 15 5
Kod mikroorganizama posebna pažnja se obraća na: 1. Alge 2. Protozoe (Cryptosporidium i Giardia) 3. Bakterije (Pseudomonas, gram negativne bakterije, Escherichia coli) 16 U cilju dobijanja vode za piće odgovarajućeg kvaliteta primenjuju se sledeći postupci: 1. Filtriranje 2. Koagulacija 3. Uklanjanje soli 4. Omekšavanje vode Šema aparature za omekšavanje vode 17 2. Oficinalne vode u Evropskoj farmakopeji Prečišćena voda Visoko prečišćena voda Voda za injekcije Kvalitet vode za piće nije definisan u Ph. Eur. ali mora odgovarati odgovarajućim propisima koje definišu regulatorna tela. 18 6
Kvalitet vode mora da odgovara sledećim zahtevima: 1. Organoleptička ispitivanja (izgled, miris i ukus) 2. Fizičko-hemijske konstante (ph vrednost, temperatura ključanja, provodljivost) 3. Stepen hemijske čistoće (prisustvo kalcijuma, magnezijuma, nitrata, oksidativnih supstanci...) 4. Mikrobiološki kvalitet Aqua purificata in bulk u kontejnerima Voda za izradu svih drugih preparata sem onih koji zahtevaju upotrebu sterilne i apirogene vode Prećišćena voda in bulk koja je punjena u odgovarajuće kontejnere i čuvana pod uslovima koji obezbeđuju odgovarajući mikrobiološki kvalitet Dobija se: -destilacijom - izmenom jona - reverznom osmozom 20 Ispitivanja Izgled bistar bezbojan rastvor Ukupan organski ugljenik najviše 0,5 mg L -1 Provodljivost Nitrati najviše 0,2 ppm In bulk Aluminijum najviše 10 ppb Teški metali najviše 0,1 ppm Bakterijski endotoksini manje od 0,25 i. j. ml -1 ako se koristi za izradu rastvora za dijalizu u kontejnerima Izgled bistar bezbojan rastvor Kiselost ili baznost Oksidujuće supstance Hloridi Sulfati Amonijum najviše 0,2 ppm Kalcijum i magnezijum Ostatak nakon isparavanja najviše 0,001 % Mikrobiološka čistoća Označavanje: supstanca je pogodna za izradu rastvora za dijalizu 21 7
Visoko prečišćena voda Aqua valde purificata Koristi se za izradu preparata za koje je potrebna voda visokog biološkog kvaliteta, izuzev za preparate za koje je potrebna. Izgled bistar bezbojan rastvor Ukupan organski ugljenik najviše 0,5 mg L -1 Provodljivost Nitrati najviše 0,2 ppm Aluminijum najviše 10 ppb Označavanje: supstanca je pogodna za izradu rastvora za dijalizu Teški metali najviše 0,1 ppm Bakterijski endotoksini manje od 0,25 i. j. ml -1 22 Aqua ad iniectabilia in bulk Sterilna voda za injekcije Za izradu preparata za parenteralnu primenu in bulk pakovana i distribuirana u odgovarajućim kontejnerima, zatvorena i sterilisana grejanjem pod uslovima koji obezbeđuju da proizvod odgovara zahtevima za bakterijske endotoksine Za rastvaranje ili razblaživanje preparata za parenteralnu primenu 23 Ispitivanja in bulk Izgled - bistar bezbojan rastvor Ukupan organski ugljenik - najviše 0,5 mg L -1 Provodljivost Nitrati najviše 0,2 ppm Aluminijum najviše 10 ppb Teški metali najviše 0,1 ppm Bakterijski endotoksini manje od 0,25 i. j. ml -1 Kiselost ili baznost Provodljivost Sterilna voda za injekcije Oksidujuće supstance Hloridi najviše 0,5 ppm Nitrati najviše 0,2 ppm Sulfati Aluminijum najviše 10 ppb Amonijum najviše 0,2 ppm Kalcijum i magnezijum Teški metali najviše 0,1 ppm Ostatak nakon isparavanje najviše 0,004 % Subvidljive čestice Sterilnost 24 Bakterijski endotoksini manje od 0,25 i. j. ml -1 8
Ukupan organski ugljenik Ukupan Ukupni ugljenik - Ukupan neorganski ugljenik = Ukupan organski ugljenik Ukazuje nam na prisustvo bakterija, metaboličke aktivnosti živih organizama, neke hemijske supstance, Itd. 25 Postupak kojim se vrši indirektno određivanje sadržaja organskih supstanci prisutnih u vodi koja se koristi za farmaceutsku upotrebu. Princip: Određivanje ukupnog ugljenika prema Ph. Eur. Bitan parametar koji karakteriše kvalitet vode! 1. Oksidacija organskih molekula do ugljen-dioksida 2. Određivanje sadržaja ugljen-dioksida 3. Na osnovu dobijenog sadržaja ugljen-dioksida izračuna se sadržaj ugljenika u vodi 26 Aparatura koja se koristi razlikuje neorganski ugljenik i organski ugljenik i to na sledeće načine: 1. od ukupnog sadržaja ugljenika oduzme se sadržaj neorganskog ugljenika 2. uklanjanjem neorganskog ugljenika pre oksidacije i određivanjem ukupnog ugljenika 27 9
3. Primer ispitivanje kvaliteta vode koja se proizvodi u Kliničko-bolničkom centru Beograd SPECIFIKACIJA POLUPROIZVODA OS Šifra: SPE105 Datum:19.08.2009. Izdanje: 2 Naziv materijala: Aqua pro injectione in bulk Strana: 1 od 1 Broj specifikacije: 105-001/1 A: Opis materijala Aqua pro injectione in bulk R.br. Opis Napomena 1. Proizvod usaglašen sa Aqua pro injectione in bulk, Ph Eur 2. Proizvođač KCS Služba za farmaceutsku delatnost i snabdevanje-odsek za izradu injekcionih I infuzionih rastvora-sterilizacija Višegradska 26,Beograd,Srbija B: Uputstvo za uzorkovanje i ispitivanje/referenca R.br. Parametar Opis/Referenca Napomena 1. Uputstvo za uzorkovanje UP007 2. Referenca za ispitivanje Interni propis prema Ph Eur C: Kvalitativni i kvantitativni zahtevi R.br. Parametar Opis/Granice Metoda 1. Osobine Bistra, bezbojna tečnost Vizuelno 2. Oksidabilne supstance Svetlo tužičasta boja KMnO4 EP 3. Specifična provodljivost 5,1 µs/cm na 25 C EP 4. ph 5,0 7,0 Ph Jug V 5. Nitrati Najviše 0,2 ppm EP 6. Teški metali Najviše 0,1 ppm EP Napomena: 28 SPECIFIKACIJA GOTOVOG PROIZVODA Šifra: SPE105 Datum:19.08.2009. Izdanje: 1 Naziv materijala: AQUA PRO INJECTIONE Strana: 1 od 1 sterilizata Broj specifikacije: 110-001/1 A: Opis materijala Aqua pro injectione sterilizata R.br. Opis Napomena 1. Proizvod usaglašen Aqua pro injectione,sterilizata Ph Eur, Ph Jug V 2. 3. Pakovanje: Proizvođač Staklena boca za infuziju a 500 ml KCS Služba za farmaceutsku delatnost i snabdevanje- Odsek za izradu injekcionih i infuzionih rastvora-sterilizacija Višegradska 26,Beograd,Srbija B: Uputstvo za uzorkovanje i ispitivanje/referenca R.br. Parametar Opis/Referenca Napomena 1. Uputstvo za uzorkovanje UP007 2. Referenca za ispitivanje Interni propis prema Ph Eur 29 C: Kvalitativni i kvantitativni zahtevi Aqua pro injectione sterilizata R.br. Parametar Opis/Granice Metoda 1. OPŠTA ISPITIVANJA 1.1 Izgled bistra, bezbojna tečnost u boci od VIZ bezbojnog staka od 500 ml 1.2 Volumen punjenja najmanje 500 ml EP 1.3 Bistrina bistra EP 1.4 Boja bezbojna EP 1.5 Mehanička onečišćenja nisu prisutna EP 1.6 ph vrednost 5,0 7,0 Ph Jug V 1.7 Specifična provodljivost 5,1µS/cm na 25 C EP 2. ISPITIVANJA 2.1 Oksidabilne supstance svetlo ružičasta boja KMnO4 EP 2.2 Nitrati najviše 0,2 ppm EP 2.3 Teški metali najviše 0,1 ppm EP 3. BIOLOŠKI TESTOVI 3.1 Sterilnost sterilno EP 3.2 Pirogene supstance apirogeno EP 3.3 Bakterijski endotoksini najviše 0,25 i.j.endotoksina /ml Ph Jug V D: Rok upotrebe R.br. Parametar Godina Napomena 1. upotrebe Rok 2 godine E: Uslovi čuvanja R.br. Parametar Zahtev/opis Napomena 1. Temperatura do 25 C u orginalnom pakovanju 2. Vlažnost vazduha na suvom mestu 3. Prisustvo svetla na tamnom mestu 4. Mere predostrožnosti izdati na ruke odgovorne osobe Napomena: 30 10
Aqua pro injectione, 500 ml sterilizata 31 Kristali vode 32 11