Nýgengi sarkmeina á Íslandi

Háskóli Íslands, Læknadeild Nýgengi sarkmeina á Íslandi Kristín Jónsdóttir Halldór Jónsson jr. Bjarni A. Agnarsson Kristrún R. Benediktsdóttir Jóhannes Björnsson 1

2

Nýgengi sarkmeina á Íslandi Kristín Jónsdóttir 1, Bjarni A. Agnarsson 1,2, Kristrún R. Benediktsdóttir 1,2, Jóhannes Björnsson 1,2, Halldór Jónsson jr 1,3. Læknadeild Háskóla Íslands 1, Rannsóknarstofa Háskólans í meinafræði 2, Bæklunarskurðdeild Landspítala háskólasjúkrahúss 3. Inngangur: Samkvæmt tveimur íslenskum rannsóknum á nýgengi sarkmeina, mjúkvefjasarkmeina 1955-1988 og beinsarkmeina 1955-1974, var tíðni þeirra svipuð því sem gerist í nágrannalöndum okkar. Sarkmein eru mun algengari í mjúkvefjum en í beini eða 1,8/100.000 íbúa fyrir karla og 1,6/100.000 fyrir konur, en nýgengi beinsarkmeina er 0,85/100.000. Tilgangur rannsóknarinnar er að skoða hvort breytingar á nýgengi hafi orðið á tímabilinu 1989 2003. Efniviður og aðferðir: Upplýsingar um fjölda sarkmeinatilfella á rannsóknartímabilinu fengust frá Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands. Þar koma fram greiningarár, greiningaraldur, staðsetning og meingerð æxlis. Sarkmein með upptök annars staðar en í mjúkvefjum, t.d. í húð og innri líffærum voru ekki tekin með, né þau sem eru á mörkum þess að vera illkynja t.d. dermatofibrosarcoma protuberans. Þá voru Kaposi sarkmein undanskilin þar sem þau voru ekki í fyrri rannsókn. Stuðst var við vefjaflokkun Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar (World Health Organization, WHO) fyrir sarkmein með þeirri undantekningu að sarkmein með uppruna í taugavef eru tekin með en þau flokkast undir taugaæxli samkvæmt flokkun WHO. Niðurstöður: Undir rannsóknina féllu 136 sarkmein, þar af 104 í mjúkvef og 32 í beini. Ka/ko hlutfallið fyrir bæði mjúk- og beinæxli er 1,8. Meðalaldur við greiningu var 50 ár, 54 ár (0-95 ár) í mjúkvefjahópnum og 38 ár (9-76) í beinahópnum. Aldursstaðlað nýgengi (miðað við 100.000 íbúa) mjúkvefjasarkmeina er 1,4 fyrir konur og 3,0 fyrir karla og nýgengi beinæxla er 0,6 fyrir konur og 0,9 fyrir karla. Algengustu mjúkvefjaæxlin eru liposarcoma (25%), malignant fibrous histiocytoma (MFH) (23%) og leiomyosarcoma (12%). Af beinasarkmeinunum eru chondrosarcoma algengust (50%) en osteosarcoma næst algengust (34%). Ályktun: Samkvæmt þessum niðurstöðum hefur ekki orðið veruleg breyting á nýgengi beinæxla eða mjúkvefjaæxla meðal kvenna. Hins vegar hefur orðið veruleg aukning á mjúkvefjaæxlum hjá körlum (úr 1,8 1955-1988 í 3,0 1989-2002) en tíðni beinæxla er óbreytt. Lykilorð: Sarkmein, beinsarkmein, mjúkvefjasarkmein, nýgengi 3

Efnisyfirlit Skammstafanir Inngangur Flokkun sarkmeina Áhættuþættir Tíðni Efniviður og aðferðir Niðurstöður Fjöldi tilfella Æxlisgerðir Kynjahlutfall Aldursdreifing Staðsetning Nýgengi Gráða sarkmeina Umræður Þakkarorð Heimildaskrá 4

Málfar Í eftirfarandi texta er mikið af alþjóðlegum fræðiheitum sem erfitt er að þýða þannig að textinn haldist skiljanlegur. Komi þessi heiti óþýdd fyrir í textanum eru þau skáletruð. Þar sem heiti og hugtök eru íslenskuð, er alþjóðlega heitið/enska heitið í sviga á eftir. 5

Skammstafanir ALL HHV-8 EBV MFH WHO ICD-10 GIST NOS Ka/ko hlutfall Acute lymphoblastic leukemia (bráðahvítblæði) Human herpes virus Epstein Barr veira Malignant fibrous histiocytoma World Health Organisation (Alþjóðaheilbrigðisstofnunin) International Statistical Classification of Diseases and Related Problems (Alþjóðleg tölfræðiflokkun sjúkdóma og skyldra heilbrigðisvandamála) (10. útgáfa) Gastro-intestinal stromal tumor (æxli í meltingarvegi) Not otherwise specified (ótilgreint) Karl/konu hlutfall 6

Inngangur Flokkun sarkmeina Sarkmein eru illkynja æxlisvöxtur í vef af mesodermal (miðkímlag) eða ectodermal (ysta kímlag) uppruna. Þetta er misleitur hópur æxla sem erfitt er að greina og flokka. Þeim má þó skipta gróflega eftir uppruna í mjúkvefja- eða beinæxli. Mjúkvefjaæxlunum má enn frekar skipta niður eftir staðsetningu, þ.e. æxli upprunnin í útlimum eða bol, húðæxli eða æxli frá innri líffærum(1). Áhættuþættir Sarkmein eru sjaldgæfur og breiður flokkur krabbameina. Því er ekki einfalt að greina áhættuþætti þeirra þar sem mismunandi vefjagerðir geta haft mismunandi áhættuþætti. Helstu þekktu áhættuþættirnir eru erfðir, fyrri saga um krabbamein/krabbameinsmeðferð (lyf og/eða geislameðferð), umhverfisþættir (lyf, tilbúin efni), ónæmisbæling og fyrri saga um áverka eða góðkynja beinsjúkdóma(1). Til eru heilkenni sem lýsa sér m.a. með aukinni tilhneigingu til að fá krabbamein og er mismunandi milli heilkenna hvaða krabbamein eru algengust(2, 3). Li-Fraumeni heilkenni og Werner s heilkenni auka áhættuna á því að fá hvort sem er, beinkrabbamein eða mjúkvefjasarkmein(4-6). Ákveðinn hluti barna með Rothmund-Thomson heilkenni er í aukinni áhættu á að fá beinsarkmein. Börn með fyrri sögu um bráðahvítblæði (acute lymphoblastic leukemia, ALL) eru sjö sinnum líklegri til að greinast með nýtt krabbamein en jafnaldrar þeirra sem ekki hafa greinst með krabbamein. Mestar líkur eru á því að þau fái aftur hvítblæði en þau eru einnig í aukinni hættu að fá mjúkvefjasarkmein(7). Þessi aukna áhætta á sarkmeinum hefur einnig sést eftir önnur krabbamein bæði hjá börnum og fullorðnum, t.d.eftir Ewing sarkmein(8), brjóstakrabbamein(9, 10) og seminoma(11). Þessi aukna tíðni sarkmeina er helst rakin til geislameðferðar þar sem æxlin koma oftast fyrir í því svæði sem fengu mesta geislun eða svæði 7

aðlæg þeim(7-12). Lyfjameðferð er á hinn bóginn frekar talin auka áhættuna á hvítblæði eða lymphoma (eitlaæxli)(8, 12). Rannsóknum ber þó ekki öllum saman. Í stórri rannsókn á tíðni nýrra krabbameina hjá börnum með fyrri sögu um krabbamein virtist vera samband á milli lyfjameðferðar og myndunar sarkmeina(13) en aftur á móti fannst ekki fylgni á milli lyfjameðferðar og krabbameinsmyndunar í nýlegri norrænni rannsókn(14). Þeir þættir sem helst virðast auka áhættuna á öðru krabbameini eru ungur aldur við greiningu fyrra krabbameins, háir geislaskammtar, tegund krabbameinslyfs, kvenkyn og erfð tilhneiging til að mynda krabbamein(15). Hlutverk ónæmiskerfisins í að verja okkur gegn krabbameini kemur fram í aukinni tíðni krabbameina meðal ónæmisbældra einstaklinga. Þessi aukning kemur fram án tillits til ástæðu ónæmisbælingar, þ.e. hvort sem um er að ræða alnæmi, meðfædda sjúkdóma eða ónæmisbælandi lyfjameðferð(16). Þetta samband sést vel ef litið er á aukningu Kaposi sarkmeina í kjölfar alnæmisfaraldursins. Alnæmissmitaðir eru í aukinni hættu að fá Kaposi sarkmein og non-hodgkins lymphoma. Með betri lyfjameðferð og þar með betri ónæmisstarfsemi þessara einstaklinga hefur tíðni þessara krabbameina lækkað, sérstaklega tíðni Kaposi sarkmeina(17). Líffæraflutningar og sú ónæmisbælandi meðferð sem veitt er á eftir eykur líkurnar á krabbameinsmyndun. Líffæraþegar eru í 400-500 sinnum meiri áhættu að fá Kaposi sarkmein en aðrir(18) og greint hefur verið frá 13 tilfellum angiosarcoma (æðasarkmein) í nýrnaþegum en það er mjög sjaldgæft æxli(19). Ásamt ónæmisbælingu virðast veirur gegna hlutverki í myndun krabbameina í ónæmisbældum. Human herpes virus 8 (HHV-8) hefur verið tengdur við myndun Kaposi sarkmeina(20, 21) og e.t.v. annarra krabbameina(22). Nýlega hefur athygli manna beinst að hugsanlegum tengslum milli Epstein Barr veiru (EBV) og leiomyosarcoma (sléttvöðvasarkmeins) hjá ónæmisbældum(23, 24). Þekkt er að efni og lyf auki áhættuna á myndun krabbameina(15, 25). Í rannsóknum hefur komið fram aukin tíðni mjúkvefjasarkmeina meðal þeirra sem vinna með chlorophenoxy illgresiseyði. Ekki hefur þó verið sýnt fram á aukna hættu á öðrum krabbameinum(26, 27). Vinýlklórið, notað við plastvinnslu, er þekkt fyrir að vera einn af áhættuþáttum angiosarcoma í lifur en ekki hafa fundist tengsl við önnur krabbamein(28). Beinkrabbamein er vel þekktur fylgikvilli Paget s beinsjúkdóms (29, 30) en fleiri góðkynja beinsjúkdómar og vefjaáverkar hafa verið nefndir til sögunnar sem mögulegir áhættuþættir(1). Stöðug vefjaviðgerð (chronic tissue repair) hefur verið nefnd sem áhættuþáttur mjúkvefjasarkmeins, þessi tengsl eru þó ekki vel þekkt(25). Þó eru til dæmi um að mjúkvefjasarkmein myndist í örum eftir bruna(31). 8

Hafi viðkomandi fleiri en einn áhættuþátt getur það magnað áhrif þeirra. Þetta á t.d. við um þá einstaklinga sem greinst hafa með arfgengt retinoblastoma. Þeir eru í mun meiri áhættu á að fá annað krabbamein en þeir einstaklingar sem fengu tilviljunarkennd (sporadic) retinoblastoma. Í stórri hóprannsókn á yfir 1600 sjúklingum, greindust 190 af 199 nýjum krabbameinstilfellum hjá þeim sem höfðu erfðatengda afbrigðið. Þar af voru 70 beinkrabbamein og 44 mjúkvefjasarkmein. Þessir sjúklingar reyndust vera í 30 sinnum meiri áhættu að fá annað krabbamein en búast mátti við í heildarþýðinu. Áhættan var mest hjá þeim sem fengu geislameðferð en þó var einnig marktæk hækkun hjá þeim sem ekki höfðu fengið geislameðferð. Ekki var marktækur munur á tíðni krabbameina hjá þeim sem ekki voru með arfgengt retinoblastoma(32). Greining Þar sem sarkmein eru oft einkennalaus getur greining þeirra tafist. Mjúkvefjasarkmein gera oftast fyrst vart við sig sem fyrirferðir án annarra einkenna. Komi fram önnur einkenni, t.d. verkur eða bjúgur, er það yfirleitt vegna þrýstings æxlisins á umliggjandi vef(33). Beinsarkmein gerir oftar vart við sig með verk en fyrstu einkennin geta líka verið fyrirferð eða þreytubrot. Sum æxli greinast fyrir tilviljun á röntgenmyndum sem teknar eru í öðrum tilgangi(34). Vakni grunur um æxli í mjúkvef eða beini er nauðsynlegt að leggja mat á hversu illkynja æxlið er. Einnig þarf að hafa í huga að fyrirferð gæti verið meinvarp. Hægt er að fá mikilvægar upplýsingar með góðri sögutöku og skoðun. Upplýsingar um hvenær einkenni hófust, vaxtarhraða fyrirferðar, hvort verkir eru til staðar og hvernig þeir lýsa sér gefa mikilvægar upplýsingar um eðli æxlisins. Spyrja verðu eftir almennum einkennum krabbameins, t.d. þyngdartapi, breytingum á matarlyst eða almennum slappleika. Við skoðun er mikilvægt að leita eftir fyrirferðum. Þreifist fyrirferð er stærð hennar áætluð, hreyfanleiki, eymsli og viðbrögð umlykjandi vefs metin. Æxli sem stækka hratt, eru hörð viðkomu og illa hreyfanleg eru líklegri til að vera illkynja en lítil, hægt vaxandi, mjúk og hreyfanleg æxli(34). Helstu myndrannsóknaraðferðirnar sem notaðar eru við greiningu sarkmeina eru hefðbundnar röntgenmyndir, tölvusneiðmyndir og segulómmyndir. Þar sem hver rannsókn gefur mismunandi upplýsingar henta þær misvel. Hefðbundin röntgenmynd er gagnleg við greiningu beinæxla en gefur ekki miklar upplýsingar ef grunur er um æxli í mjúkvef. Þó ætti alltaf að taka yfirlitsmynd af lungum, hafi sarkmein greinst, þar sem þau eru algengasti staður 9

fjarmeinvarpa. Ef æxli er af hárri gráðu eða er stærra en 5 sm er tekin tölvusneiðmynd af brjóstgrind í leit að meinvörpum þar sem hún er næmari. Tölvusneiðmyndir henta einnig vel til að meta æxli í retroperitoneum (aftanskinubili). Segulómmyndir eru gagnlegar til að skoða mjúkvefjaæxli í útlimum(33). Endanleg greining kemur þó eingöngu með vefjasýni. Skipuleggja þarf töku vefjasýnis vel til að koma í veg fyrir dreifingu æxlisins við sýnatökuna. Rannsóknir hafa sýnt fram á betri árangur í meðferð ef tilfellum er vísað á sérhæfðar krabbameinsmiðstöðvar(35). Þegar kemur að stigun sarkmeina er oft notast við stigunarkerfi Enneking. Gráða æxlis skiptir meira máli en æxlisgerðin og skiptir Enneking æxlum í tvo hópa, æxli af lágri gráðu og æxli af hárri gráðu. Þá eru æxlin flokkuð eftir því hvort þau séu innan síns vefjahólfs. En það hefur meiri áhrif á horfur en stærð æxlisins. Þá er litið til þess hvort meinvörp séu til staðar eða ekki og þá skiptir ekki máli hvort um nær- eða fjærmeinvörp sé að ræða. Stig I eru þá æxli af lágri gráðu og skiptist í IA (innan hólfs) og IB (utan hólfs). Stig II eru æxli af hárri gráðu og skiptast þau líka niður í tvo flokka eftir því hvort æxlin eru innan hólfs eða hvort þau ná út fyrir það. Stig III er þegar meinvörp eru til staðar.(36) Tíðni Þrjár rannsóknir á tíðni sarkmeina hér á landi hafa verið birtar. Rannsókn á tíðni og horfum beinkrabbameina var birt 1979 og náði hún yfir tímabilið 1955-1974(37). Tvær rannsóknir á mjúkvefjaæxlum birtust svo 1991 þar sem annars vegar var verið að skoða nýgengi og æxlisgerðir(38) en hins vegar horfur(39). Báðar þessar rannsóknir náðu yfir tímabilið 1955-1988. Á árunum 1955-1974 greindust 36 beinæxli, flest þeirra (47%) voru chondrosarcoma (brjóskæxli) en osteosarcoma (beinsarkmein) komu næst á eftir (27%). Þetta var ólíkt niðurstöðum annars staðar frá þar sem osteosarcoma eru yfirleitt algengari (33-42%) en chondrosarcoma (20-30%). Einnig kom á óvart að á Íslandi greindust fimm sinnum fleiri karlmenn með chondrosarcoma en konur. Annars staðar eru kynjahlutföllin jafnari (1-2 karl fyrir hverja konu). Árlegt nýgengi, miðað við 100.000 íbúa, beinkrabbameina á þessu tímabili reyndist vera 0,85 og var það sambærilegt við það sem gerist annars staðar(37). Mjúkvefjarannsóknin náði yfir 129 tilfelli greind á árunum 1955-1988. Fyrir rannsóknina var tíðni þeirra hér á landi talin vera með því hæsta sem gerðist á Vesturlöndum samkvæmt Krabbameinsskrá. Svo reyndist þó ekki vera því að þegar búið var að endurskoða 10

vefjasýnin reyndist tíðnin hér, miðað við 100.000 íbúa, vera svipuð og á hinum Norðurlöndunum eða 1,8 hjá körlum og 1,6 hjá konum. Algengustu mjúkvefjasarkmeinin, í stiglækkandi röð voru malignant fibrous histiocytoma (MFH) (22,5%), liposarcoma (fitusarkmein) (22,5%), leiomyosarcoma (sléttvöðvasarkmein) (16,3%), malignant schwannoma (11,6%) og rhabdomyosarcoma (rákavöðvasarkmein) (9,3%). Samanlagt eru þessi æxli 78,3% allra mjúkvefjasarkmeina(38). Nýgengi sarkmeina hefur ekki verið rannsakað sérstaklega núna síðustu 15 árin og því er ekki vitað hvort einhverjar breytingar hafa orðið á tímabilinu. 11

Efniviður og aðferðir Leyfi fyrir rannsókninni fékkst frá Vísindasiðanefnd auk þess sem tilkynning var send til Persónuverndar. Listi yfir þá einstaklinga sem greindust með sarkmein á rannsóknartímabilinu, frá byrjun 1989 til loka 2003, fékkst frá Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands. Auk þess fundust nokkur viðbótartilfelli í gögnum Rannsóknastofu Háskólans í meinafræði. Farið var yfir meinafræðisvör til að staðfesta eða fá nánari skýringar á upplýsingum úr Krabbameinsskrá en þau fengust hjá Rannsóknastofu Háskólans í meinafræði, Vefjarannsóknarstofunni Álfheimum 74 og meinafræðideild Fjórðungssjúkrahússins á Akureyri. Upplýsingum var einungis safnað frá Krabbameinsskrá og úr meinafræðisvörum; ekki var haft beint samband við einstaklinga né voru sjúkraskrár skoðaðar. Upplýsingum um kyn, greiningarár, aldur við greiningu, vefjagerð æxlis, gráðu þess og staðsetningu var safnað. Greiningarár er ártal fyrsta meinafræðisvars sem staðfestir illkynja æxlisvöxt. Við flokkun æxlanna er stuðst við þann hluta vefjaflokkunarkerfis Alþjóða heilbrigðisstofnunarinnar (WHO) sem snýr að sarkmeinum(40) með einni undantekningu. Sarkmein upprunnin í taugavef flokkast með taugaæxlum samkvæmt flokkun WHO en til að auðvelda samanburð við eldri rannsóknir eru þau tekin með hér. Staðsetning var áætluð út frá þeim upplýsingum sem komu fram í gögnum Krabbameinsskrár (ICD-10) og í meinafræðisvörum. Æxlunum var skipt niður í fimm flokka eftir því hvar í líkamanum þau komu upp, höfuð og háls, brjóstgrind, kviður (þar með talið retroperotoneum (aftanskinubil)), efri útlimur og neðri útlimur. Ekki var tekið tillit til hvar í hrygg beinæxli voru staðsett og voru þau öll flokkuð með æxlum í brjóstgrind. Leitast var við að skrá gráðu æxlanna samkvæmt þriggja gráðu kerfi (I-III). Ekki var í öllum tilfellum hægt að meta gráðu samkvæmt meinafræðisvari en í sumum tilvikum var unnt að áætla gráðu samkvæmt vefjagreiningu þar sem í sumum æxlisgerðum fá æxlin sjálfkrafa ákveðna gráðu. Í nokkrum tilvikum voru upprunalegu sýnin endurmetin til að áætla gráðu æxlis. Tölfræðiútreikningar voru framkvæmdir í Excel auk þess sem aðstoð við nýgengisútreikninga fékkst frá Krabbameinsskrá. 12

Niðurstöður Fjöldi tilfella Samkvæmt gögnum frá Krabbameinsskrá Íslands greindust 338 einstaklingar með sarkmein á rannsóknartímabilinu sem náði frá byrjun 1989 til loka 2003. Þar af var eingöngu hluti sem uppfyllti skilyrði rannsóknarinnar um uppruna í stoðvef. Í byrjun voru tilfellin 144, 108 í mjúkvef og 36 í beini. Eftir athugun á uppruna og vefjagreiningu fækkaði tilfellum um níu, þrjú reyndust vera sarkmein í meltingarvegi (gastrointestinal tumor, GIST), eitt úr legi, eitt í húð, eitt mesothelioma, eitt var epidural (utanbast) og eitt var góðkynja brjóskæxli (enchondroma) auk þess sem eitt brjóskæxli var á mörkum þess að vera illkynja. Í fimm tilfellum reyndist ekki unnt að staðfesta uppruna og vefjagerð með meinafræðsvörum og voru þau því ekki tekin með. Í tveimur tilfellum fundust viðkomandi meinafræðisvör ekki, í þremur tilfellum var upprunaleg greining gerð erlendis, þar af í Svíþjóð í tveimur tilfellum. Við leit í gögnum Rannsóknastofu Háskólans í meinafræði fundust svo sex tilfelli til viðbótar. Í heildina er því um að ræða 136 tilfelli sem eru með í rannsókninni, 104 sarkmein í mjúkvef og 32 í beini. Æxlisgerðir Í töflu 1 má sjá tegundir þeirra mjúkvefjaæxla sem greindust á tímabilinu. Liposarcoma (fitusarkmein) var algengasta æxlið á tímabilinu, alls 26 tilfelli. Þar af voru átta af vel þroskaðri gerð, 11 af myxoid gerð, tvö voru pleomorphic, þrjú dedifferentiated. Tvö tilfelli voru ekki undirflokkuð. Í þeim tilfellum sem æxlin voru blönduð var þeim skipt niður eftir veigamestu undirflokkuninni. Þriðjungur þessara æxla kom upp í læri og þriðjungur í retroperitoneum (aftanskinubili). Næstalgengasta æxlisgerðin var malignant fibrous histiocytoma (MFH) eða alls 23 tilfelli. Þeim var ekki skipt frekar niður í undirflokka. Tæpur helmingur þeirra átti upptök í neðri útlim en þriðjungur í neðri hluta bols. 13

Þriðja algengasta æxlisgerðin var leiomyosarcoma (sléttvöðvasarkmein), 12 tilfelli. Þau voru ekki undirflokkuð. Flest komu upp í kvið, (fimm æxli) eða neðri útlim, (fjögur æxli). Fjórða algengasta æxlisgerðin voru sarkmein upprunnið í taugavef, neurofibrosarcoma (taugatrefjasarkmein). Flest komu æxlin upp í brjóstgrind, tvö í mediastinum (miðmæti) og fjögur í retroperitoneum (aftanskinubil). Tafla 1 Vefjagerðir mjúkvefjasarkmeina ICD-10 1 Karlar Konur ka/ko 2 Fjöldi % Fibrosarcoma 8810/3 0 1-1 1% MFH 8830/3 15 8 1,9 23 23% Liposarcoma 8850/3 19 7 2,7 26 25% Leiomyosarcoma 8890/3 5 7 0,7 12 12% Rhabdomyosarcoma 8900/3 7 2 3,5 9 9% Hemangiosarcoma 9120/3 1 1 1,0 2 2% Synovial sarcoma 9040/3 4 2 2,0 6 6% Neurofibrosarcoma 9540/3 7 3 2,3 10 10% Chondrosarcoma, extraskel. 9229/3 1 0-1 1% Epitheliod sarcoma 8804/3 2 1 2,0 3 3% Clear cell sarcoma 9044/3 3 0-3 3% Ewing s extraskel. 9360/3 3 1 3,0 4 4% Sarcoma NOS 3 8800/3 2 2 1,0 4 4% Öll æxli 69 35 2,0 104 100% 1 International Statistical Classification of Diseases and Related Problems (10. útgáfa) 2 Karlar/konur kynjahlutfall 3 Ótilgreint (not otherwise specified) Á rannsóknartímabilinu greindust níu rhabdomyosarcoma (rákavöðvasarkmein), eitt pleomorpic, þrjú embryonal og fimm af alveolar gerð. Flest þeirra áttu upptök á höfuðsvæði (þrjú æxli) eða neðri útlim (þrjú æxli). Eftir standa sex synovial sarcoma (liðsarkmein) og voru þau flest af neðri útlim (fjögur æxli). Fjögur æxli voru Ewing sarkmein, þrjú clear cell sarcoma (tærfrumusarkmein), þrjú epitheliod sarkmein, tvö hemangiosarcoma (æðasarkmein) og eitt chondrosarcoma (brjósksarkmein). Í fjórum tilfellum var ekki hægt að greina undirflokk æxlis. Tafla 2 Vefjagerðir og kynjahlutfall beinkrabbameina ICD-10 1 Karlar Konur ka/ko 2 Fjöldi % Osteosarcoma 9180/3 8 3 2,7 11 34% Chondrosarcoma 9220/3 9 7 1,3 16 50% Ewing s 9260/3 1 2 0,5 3 9% 14

Fibrosarcoma 8810/3 1 0-1 3% Sarcoma NOS 3 8800/3 0 1-1 3% Öll æxli 18 14 1,5 32 100% 1 International Statistical Classification of Diseases and Related Problems (10. útgáfa) 2 Karlar/konur kynjahlutfall 3 Ótilgreint (not otherwise specified) Tafla 2 sýnir hvernig þau æxli sem komu upp í beini skiptast niður í vefjaflokka. Helmingur æxlanna var chondrosarcoma eða 16 tilfelli. Þau komu flest fyrir í útlimunum, sjö í neðri útlim og fjögur í efri útlim, en fjögur æxli mynduðust í rifi. Næst algengasta beinæxlið var osteosarcoma (beinsarkmein) eða 11 æxli. Þar af voru átta í neðri útlim en aðeins tvö í efri útlim. Eitt æxli myndaðist á höfuðsvæði. Einnig greindust þrjú Ewing æxli og eitt fibrosarcoma (trefjasarkmein) í beini. Eitt æxli reyndist ekki hægt að greina í vefjaflokk. Kynjahlutfall Í töflu 1 og 2 má einnig sjá kynjadreifingu mismunandi æxlisgerða. Af þeim 136 tilfellum sem eru með í rannsókninni eru 87 karlar og 49 konur, kynjahlutfallið (ka/ko hlutfall) er því 1,8. Alls greindust 104 einstaklingar með illkynja mjúkvefjaæxli, 69 karlar og 35 konur (ka/ko hlutfall 2,0) en 32 einstaklingar greindust með beinkrabbamein á rannsóknartímabilinu, 19 karlar og 13 konur (ka/ko hlutfall 1,5). Aldursdreifing Tafla 3 sýnir aldursdreifingu og meðalaldur mismunandi mjúkvefjaæxla ásamt fjölda hverrar gerðar. Meðalaldur við greiningu sarkmeina er 54 ár en yngsti einstaklingurinn greindist tveggja vikna með rhabdomyosarcoma en sá elsti greindist með liposarcoma 95 ára. Tafla 3 Aldursdreifing mjúkvefjaæxla Fjöldi Dreifing Meðaltal Fibrosarcoma 1-6 MFH 23 36-89 68 Liposarcoma 26 26-95 62 15

Leiomyosarcoma 12 36-83 63 Rhabdomyosarcoma 9 0-50 18 Hemangiosarcoma 2 54-60 57 Synovial sarcoma 6 17-77 48 Neurofibrosarcoma 10 12-70 43 Chondrosarcoma, extraskel. 1-70 Epitheliod sarcoma 3 29-66- 42 Clear cell sarcoma 3 39-60 50 Ewing s, extraskel. 4 14-41 25 Sarcoma NOS 1 4 30-69 58 Öll æxli 104 0-95 54 1 Ótilgreint (not otherwise specified) Mikill breytileiki er milli mismunandi vefjagerða. Rhabdomyosarcoma greinist hjá yngri einstaklingum, meðalaldur 18 ár. Í fimm af níu tilfellum eru einstaklingarnir undir 15 ára aldri við greiningu. Meðalaldur þeirra sem greinast með liposarcoma er 62 ár og er meirihluti þeirra sem greinast (14 af 23) yfir sextugt. Myndir sem sýna dreifingu algengustu mjúkvefjasarkmeinanna má finna aftast í viðauka A. Tafla 4 sýnir aldursdreifingu og meðalaldur þeirra sem greindust með illkynja beinæxli á rannsóknartímabilinu. Yngsti einstaklingurinn var níu ára og greindist með osteosarcoma en elsti einstaklingurinn var 76 ára og greindist með chondrosarcoma. Meðalaldur við greiningu beinkrabbameina er 38 ár. Aldursdreifing mismunandi vefjagerða kemur fram í mynd 1 sem sýnir aldursdreifingu osteosarcoma annars vegar og chondrosarcoma hins vegar. Tafla 4 Aldursdreifing beinkrabbameina Fjöldi Dreifing Meðaltal Osteosarcoma 11 9-67 24 Chondrosarcoma 16 18-76 53 Ewing s 3 11-35 22 Fibrosarcoma 1-30 Sarcoma NOS 1 1-18 Öll æxli 32 9-76 38 1 Ótilgreint (not otherwise specified) 16

8 7 6 Fjöldi 5 4 3 Osteosarcoma Chondrosarcoma 2 1 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Greiningaraldur Mynd 1 Aldursdreifing osteosarcoma og chondrosarcoma Staðsetning Mynd 2 sýnir hlutfallslega dreifingu illkynja mjúkvefjasarkmeina og mynd 3 dreifingu beinsarkmeina. Áberandi er að sarkmein koma helst fyrir í útlimum og þá einkum neðri útlimum, 81% allra beinæxla og 52% mjúkvefjaæxla eiga uppruna í efri eða neðri útlim. Mjúkvefjaæxli Hlutfall 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Konur Karlar Höfuð og háls Brjóstgrind Kviður Efri útlimur Neðri útlimur Staðsetning Mynd 2 Staðsetning mjúkvefsarkmeina 17

Hlutfall 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Konur Karlar 0% Höfuð og háls Bolur Efri útlimur Neðri útlimur Staðsetning Mynd 3 Staðsetning beinsarkmeina Nýgengi Reiknað var aldursstaðlað nýgengi miðað við alþjóðlegan staðal (mynd 4). Rannsóknartímabilinu, sem nær yfir 15 ár, var skipt í þrjú fimm ára tímabil og nýgengi reiknað fyrir hvert tímabil. Nýgengið er gefið upp sem fjöldi einstaklinga sem greinist með sarkmein fyrir hverja 100.000 íbúa. Þegar tekið er tillit til skekkjumarka reyndist ekki vera breyting á nýgengi á rannsóknartímabilinu. Nýgengi (p. 100.000) 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 1989-1993 1994-1998 1999-2003 Greiningarár Karlar Konur Mynd 4 Þróun nýgengis sarkmeina kvenna og karla 18

Nýgengi sarkmeina karla á tímabilinu er 3,9 (+/-0,8) og kvenna 2,0 (+/-0,6). Nýgengi mjúkvefjasarkmeina karla er 3,0 (+/-0,7) og kvenna 1,4 (+/-0,5). Nýgengi beinkrabbameina er 0,9 (+/-0,4) meðal karla og 0,6 (+/-0,4) meðal kvenna. Gráða sarkmeina Tafla 5 sýnir skiptingu illkynja mjúkvefjaæxla eftir gráðum. Flest æxlin eru af hárri gráðu við greiningu, 42% eru af gráðu III, 28% af gráðu II og 26% af gráðu I. Í fjórum tilfellum (4%) vantar gráðu, þar af var eitt tilfelli þar sem greining fór fram erlendis og því ekki aðgangur að sýninu. Tafla 5 Gráður mjúkvefjaæxla I II III ekki þekkt Fibrosarcoma 1 MFH 1 10 10 2 Liposarcoma 17 2 6 1 Leiomyosarcoma 5 1 6 Rhabdomyosarcoma 9 Hemangiosarcoma 1 1 Synovial sarcoma 1 3 1 1 Neurofibrosarcoma 1 5 4 Chondrosarcoma, extraskel. 1 Epitheliod sarcoma 2 1 Clear cell sarcoma 2 1 Ewing s, extraskel. 4 Sarcoma NOS 1 3 1 Öll æxli 27 29 44 4 26% 28% 42% 4% 1 Ótilgreint (not otherwise specified) Tafla 6 sýnir að flest beinæxli eru af lágri gráðu við greiningu, 41% þeirra eru af gráðu I, 16% af gráðu II og 25% af gráðu III. Í sex tilfellum var ekki gefin gráða, þar sem hennar var ekki getið í meinafræðisvari. Tafla 6 Gráður beinæxla 19

I II III Ekki þekkt Osteosarcoma 2 5 4 Chondrosarcoma 12 3 1 Ewing s 3 Fibrosarcoma 1 Sarcoma NOS 1 1 Öll æxli 13 5 8 6 41% 16% 25% 18% 1 Ótilgreint (not otherwise specified) 20

Umræður Megin tilgangur þessarar rannsóknar var að athuga hvort að breytingar hafi orðið á nýgengi mjúkvefja- og beinsarkmeina á Íslandi. Leitast var við að athuga öll sarkmein sem greinst hafa á Íslandi á rannsóknartímabilinu sem nær frá byrjun 1989 til loka 2003. Einkum var stuðst við miðlæga skráningu Krabbameinsskrár til að finna tilfellin. Kostur við gagnaöflun er að vefjasýni eru aðeins rannsökuð á þremur stöðum á Íslandi. Helstu ókostirnir voru þeir að ekki var hægt að endurmeta öll sýnin og var því einungis stuðst við meinafræðisvör. Greining sarkmeina og flokkun þeirra hefur þó breyst í gegnum árin og það hefur sýnt sig að þegar litið er til baka og sýni endurmetin þá geta greiningarnar breyst(37, 38, 41). Á tímabilinu greindust alls 136 sarkmein, 104 í stoðvef og 32 í beini. Til samanburðar við þessar niðurstöður eru til tvær eldri rannsóknir, annars vegar á nýgengi og horfum beinkrabbameins 1955-1974(37) og hins vegar nýgengi mjúkvefjasarkmeina 1955-1989(38). Ekki urðu miklar breytingar á hlutfalli mismunandi vefjagerða illkynja mjúkvefjaæxla. Þrjú algengustu mjúkvefjaæxlin voru liposarcoma, MFH og leiomyosarcoma en það eru sömu þrjú æxlin og voru algengust 1955-1989(38). Þetta eru sömu æxlin og eru algengust annars staðar þó hlutföllin séu mismunandi(33, 35). Í fyrri rannsókn á beinkrabbameinum reyndist chondrosarcoma vera algengara en osteosarcoma en það þótti athyglisvert því yfirleitt er þessu öfugt farið(37). Þetta frávik sést ennþá, tæplega helmingi færri osteosarcoma greindust en chondrosarcoma. Þessi munur gæti skýrst af gæðum íslensks heilbrigðiskerfis, fleiri æxli af lágri gráðu greinast fyrir tilviljun. Ef til vill greinast þessi æxli í minna mæli erlendis þar sem þau gefa ekki einkenni. Ekki er nein markverð breyting á nýgengi, hvorki mjúkvefja- né beinæxla, á þeim 15 árum sem rannsóknin nær yfir. En samanburður við eldri rannsóknir sýnir aukningu á nýgengi mjúkvefjasarkmeina karla. Nýgengið var áður 1,8 (af 100.000 íbúum) en er nú 3,0. Þessi þróun hefst eftir 1960 en að svo stöddu hafa ekki fundist skýringar(38). Þessi mikli kynjamunur sést ekki í rannsókn á nýgengi sarkmeina í norðvestur Englandi, 1982-1984, þar sem ekki kom fram munur á kynjunum(41). Þrátt fyrir leit hafa ekki fundist nýrri tíðnitölur annars staðar frá þar sem tíðnin er reiknuð 21

fyrir bæði kynin. Þar sem markmið þessarar rannsóknar var einungis að athuga hvort einhver breyting hefði orðið gefur hún engar vísbendingar um hvað gæti verið að orsaka þessa aukningu. Líklegast eru kynin misútsett fyrir áhættuþáttum. Það er þekkt að mjúkvefjaæxli koma helst fyrir í útlimunum en síst á höfuðsvæðinu með þeirri undantekningu að rhabdomyosarcoma koma oftast upp á höfði(33). Þetta endurspeglast í okkar niðurstöðum. Ef staðsetning er skoðuð út frá kyni kemur í ljós kynjamunur í dreifingu þeirra. 32% beinæxla karla koma í efri útlim á meðan einungis 8% beinæxla kvenna, munurinn er fjórfaldur. Á móti kemur að 77% beinæxla kvenna koma í neðri útlim en einungis 37% beinæxla karla. Einnig er munur á dreifingu mjúkvefjaæxla milli kynjanna. Mun fleiri karlmenn fá mjúkvefjaæxli á höfuð og hálssvæðið en konur eða 16% á móti 3%. Konur fá frekar æxli í neðri útlim (49%) en karlar (35%) Taka verður þó tillit til þess að eingöngu er um fá tilvik að ræða og gæti þessi munur komið til vegna tilviljunar. Flest mjúkvefjaæxli eru af hárri gráðu þegar þau greinast, þessum niðurstöðum ber saman bæði við eldri íslenskar niðurstöður og sænskar niðurstöður(35, 38). Í rannsókn á Mayo Clinic þar sem öll chondrosarcoma er greinst höfðu á 80 ára tímabili, í löngum beinum og mjaðmagrind, voru skoðuð reyndust flest (60,9%) vera af gráðu I við greiningu(42). Þetta var einnig raunin í þessari rannsókn þar sem 75% chondrosarcoma var af gráðu I við greiningu. Ekki fannst samanburður úr öðrum rannsóknum fyrir osteosarcoma. Þessi rannsókn á greindum sarkmeinum í stoðvef og beinum hefur sýnt fram á að nýgengi hefur ekki aukist síðustu 15 árin en þó hefur orðið aukning á nýgengi mjúkvefjasarkmeina hjá körlum. 22

Þakkir Sérstakar þakkir fyrir veitta aðstoð fá: Halldór Jónsson jr. Bjarni A. Agnarsson Kristrún R. Benediktsdóttir Jóhannes Björnsson Jón Gunnlaugsson og starfsfólk Krabbameinsskrár Krabbameinsfélags Íslands Ritarar bæklunarskurðdeildar, E-4 Hildur Hauksdóttir, ritari meinafræðideildar FSA 23

Heimildaskrá 1. Mazanet R, Antman KH. Sarcomas of soft tissue and bone. Cancer 1991;68(3):463-73. 2. Fuchs B, Pritchard DJ. Etiology of osteosarcoma. Clin Orthop 2002(397):40-52. 3. Zahm SH, Fraumeni JF, Jr. The epidemiology of soft tissue sarcoma. Semin Oncol 1997;24(5):504-14. 4. Usui M, Ishii S, Yamawaki S, Hirayama T. The occurrence of soft tissue sarcomas in three siblings with Werner's syndrome. Cancer 1984;54(11):2580-6. 5. Murata K, Hatamochi A, Shinkai H, Ishikawa Y, Kawaguchi N, Goto M. A case of Werner's syndrome associated with osteosarcoma. J Dermatol 1999;26(10):682-6. 6. Birch JM, Hartley AL, Tricker KJ, Prosser J, Condie A, Kelsey AM, et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li- Fraumeni families. Cancer Res 1994;54(5):1298-304. 7. Bhatia S, Sather HN, Pabustan OB, Trigg ME, Gaynon PS, Robison LL. Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood 2002;99(12):4257-64. 8. Fuchs B, Valenzuela RG, Petersen IA, Arndt CA, Sim FH. Ewing's sarcoma and the development of secondary malignancies. Clin Orthop 2003(415):82-9. 9. Schulz U, Gokel JM, Poleska W. Soft tissue sarcomas after radiation treatment for breast cancer. Three case studies and review of literature. Strahlenther Onkol 2000;176(3):144-9. 10. Karlsson P, Holmberg E, Johansson KA, Kindblom LG, Carstensen J, Wallgren A. Soft tissue sarcoma after treatment for breast cancer. Radiother Oncol 1996;38(1):25-31. 11. Jacobsen GK, Mellemgaard A, Engelholm SA, Moller H. Increased incidence of sarcoma in patients treated for testicular seminoma. Eur J Cancer 1993;29A(5):664-8. 12. Rich DC, Corpron CA, Smith MB, Black CT, Lally KP, Andrassy RJ. Second malignant neoplasms in children after treatment of soft tissue sarcoma. J Pediatr Surg 1997;32(2):369-72. 13. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y, Mertens AC, Hammond S, Stovall M, et al. Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2001;93(8):618-29. 14. Garwicz S, Anderson H, Olsen JH, Dollner H, Hertz H, Jonmundsson G, et al. Second malignant neoplasms after cancer in childhood and adolescence: a populationbased case-control study in the 5 Nordic countries. The Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology. The Association of the Nordic Cancer Registries. Int J Cancer 2000;88(4):672-8. 15. Bhatia S, Sklar C. Second cancers in survivors of childhood cancer. Nat Rev Cancer 2002;2(2):124-32. 16. Katariya K, Thurer RJ. Malignancies associated with the immunocompromised state. Chest Surg Clin N Am 1999;9(1):63-77, viii. 17. Gates AE, Kaplan LD. AIDS malignancies in the era of highly active antiretroviral therapy. Oncology (Huntingt) 2002;16(4):441-51, 456, 459. 18. Mendez JC, Paya CV. Kaposi's Sarcoma and Transplantation. Herpes 2000;7(1):18-23. 24

19. Ahmed I, Hamacher KL. Angiosarcoma in a chronically immunosuppressed renal transplant recipient: report of a case and review of the literature. Am J Dermatopathol 2002;24(4):330-5. 20. Buonaguro FM, Tomesello ML, Buonaguro L, Satriano RA, Ruocco E, Castello G, et al. Kaposi's sarcoma: aetiopathogenesis, histology and clinical features. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003;17(2):138-54. 21. Kusenbach G, Rubben A, Schneider EM, Barker M, Bussing A, Lassay L, et al. Herpes virus (KSHV) associated Kaposi sarcoma in a 3-year-old child with non-hivinduced immunodeficiency. Eur J Pediatr 1997;156(6):440-3. 22. Hong A, Lee CS. The emerging role of the human herpesvirus 8 (HHV8) in human neoplasia. Pathology 2001;33(4):461-8. 23. Reyes C, Abuzaitoun O, De Jong A, Hanson C, Langston C. Epstein-Barr virusassociated smooth muscle tumors in ataxia-telangiectasia: a case report and review. Hum Pathol 2002;33(1):133-6. 24. Weiss SW. Smooth muscle tumors of soft tissue. Adv Anat Pathol 2002;9(6):351-9. 25. Froehner M, Wirth MP. Etiologic factors in soft tissue sarcomas. Onkologie 2001;24(2):139-42. 26. Lynge E. Cancer incidence in Danish phenoxy herbicide workers, 1947-1993. Environ Health Perspect 1998;106 Suppl 2:683-8. 27. Saracci R, Kogevinas M, Bertazzi PA, Bueno de Mesquita BH, Coggon D, Green LM, et al. Cancer mortality in workers exposed to chlorophenoxy herbicides and chlorophenols. Lancet 1991;338(8774):1027-32. 28. Simonato L, L'Abbe KA, Andersen A, Belli S, Comba P, Engholm G, et al. A collaborative study of cancer incidence and mortality among vinyl chloride workers. Scand J Work Environ Health 1991;17(3):159-69. 29. Lopez C, Thomas DV, Davies AM. Neoplastic transformation and tumour-like lesions in Paget's disease of bone: a pictorial review. Eur Radiol 2003. 30. Hadjipavlou A, Lander P, Srolovitz H, Enker IP. Malignant transformation in Paget disease of bone. Cancer 1992;70(12):2802-8. 31. Nakanishi H, Tomita Y, Yoshikawa H, Sato N, Ochi T, Aozasa K. Frequent p53 gene mutations in soft tissue sarcomas arising in burn scar. Jpn J Cancer Res 1999;90(3):276-9. 32. Wong FL, Boice JD, Jr., Abramson DH, Tarone RE, Kleinerman RA, Stovall M, et al. Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. Jama 1997;278(15):1262-7. 33. Cormier JN, Pollock RE. Soft Tissue Sarcomas. Ca Cancer J Clin 2004;54:94-104. 34. Enneking WF. Muskuloskeletal Tumor Surgery. New Tork: Churchill Livingstone; 1983. 35. Gustafson P. Soft tissue sarcoma. Epidemiology and prognosis in 508 patients. Acta Orthop Scand Suppl 1994;259:1-31. 36. Enneking WF. Muskuloskeletal Tumor Surgery. New York: Churchill Livingstone; 1983. 37. Sigurjónsson S, Hallgrímsson J, Brekkan Á, Haraldsson S. Tumours in Iceland. 2. Tumours and Tumour-Like Lesions of Bone. Histological Types and Clinical Course. Acta path. microbiol. scand. 1979;87:403-409. 38. Agnarsson BA, Baldursson G, Benediktsdóttir KR, Hrafnkelsson J. Tumours in Iceland. 14. Malignant tumours of soft tissues. Histological classification and epidemiological considerations. Apmis 1991;99(5):443-8. 25

39. Baldursson G, Agnarsson BA, Benediktsdóttir KR, Hrafnkelsson J. Soft tissue sarcomas in Iceland 1955-1988. Analysis of survival and prognostic factors. Acta Oncol 1991;30(5):563-8. 40. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F, editors. Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC Press; 2002. 41. Hartley AL, Blair V, Harris M, Birch JM, Banerjee SS, Freemont AJ, et al. Sarcomas in north west England: II. Incidence. Br J Cancer 1991;64(6):1145-50. 42. Björnsson J, McLeod RA, Unni KK, Ilstrup DM, Pritchard DJ. Primary Chondrosarcoma of Long Bones and Limb Girdles. Cancer 1998;83:2105-19. 26

Viðauki A 7 6 5 Fjöldi 4 3 2 1 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Liposacoma Greiningaraldur Mynd A Aldursdreifing liposarcoma (fitusarkmein) 7 6 5 Fjöldi 4 3 2 1 0 MFH 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Greiningaraldur Mynd B Aldursdreifing malignant fibrous histiocytoma (MFH) 27

6 5 4 Fjöldi 3 2 1 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Leiomyosarcoma Greiningaraldur Mynd C Aldursdreifing leiomyosarcoma (sléttvöðvasarkmein) 4.5 4 3.5 3 Fjöldi 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 Neurofibrosarcoma Greiningarár Mynd D Aldursdreifing neurofibrosarcoma (taugasarcoma) Fjöldi 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0-9 10-19 20-29 Rhabdomyosarcoma 30-39 40-49 50-59 60-69 Greiningaraldur 70-79 80-89 90-99 Mynd E Aldursdreifing rhabdomyosarcoma (rákavöðvasarkmein) 28