TEHNOLOŠKO-METALURŠKI FAKULTET 35/83 (Broj zahteva) 17.04..2011. (datum) Obrazac 2 UNIVERZITET U BEOGRADU VEĆE NAUČNIH OBLASTI PRIRODNIH NAUKA (naziv veća naučne oblasti kome se zahtev upućuje) ZAHTEV za davanje saglasnosti na referat o urađenoj doktorskoj disertaciji Beograd Studentski trg br. 1 Molimo da, shodno članu 46. st.5 Statuta Univerzitetu u Beogradu ( Glasnik Univerziteta broj 131/06), date saglasnost na referat o urađenoj doktorskoj disertaciji kandidata KATICA (Momir) DRLJEVIĆ-ĐURIĆ (ime, ime jednog od roditelja i prezime) KANDIDAT KATICA (Momir) DRLJEVIĆ-ĐURIĆ prijavila je doktorsku disertaciju pod nazivom: (ime, ime jednog od roditelja i prezime) PROUČAVANJE ELEKTROHEMIJSKE AKTIVNOSTI I TRANSFORMACIJA MAKROLIDNIH ANTIBIOTIKA Iz naučne oblasti: HEMIJA I HEMIJSKA TEHNOLOGIJA Univerzitet je dana 26.02.2009.. svojim aktom 02 broj: 612-22/1-III/4 dao saglasnost na predlog teme doktorske disertacije koja je glasila PROUČAVANJE ELEKTROHEMIJSKE AKTIVNOSTI I TRANSFORMACIJA MAKROLIDNIH ANTIBIOTIKA Komisija za ocenu i odbranu doktorske disertacije kandidta: KATICE (Momir) DRLJEVIĆ-ĐURIĆ (ime, ime jednog od roditelja i prezime) obrazovana je na sednici održanoj 16.12.2010. godine Odlukom fakulteta pod br. 35/ 430 u sastavu: Ime i prezime člana komisije Zvanje Naučna oblast 1. Dr Slobodan Petrović Redovni profesor Organska hemija 2. Dr Milka Avramov-Ivić Naučni savetnik Elektrohemija 3. Dr Vlatka Vajs Redovni profesor Organska hemija 4. Dr Sote Vladimirov Redovni profesor Farmaceutska hemija 5. Dr Dušan Mijin Vanredni profesor Organska hemija Nastavno-naučno veće fakulteta prihvatilo je Izveštaj Komisije za ocenu i odbranu doktorske disertacije na sednici održanoj dana 17.03.2011. godine. DEKAN FAKULTETA Prilog: 1. Izeštaj Komisije sa predlogom. 2. Akt Nastavno-naučnog veća Fakulteta o usvajanju izveštaja. 3. Primedbe date u toku stavljanja izveštaja na uvid javnosti, ukoliko je takvih primedbi bili Prof. dr Ivanka Popović 1
DIV Na osnovu čl. 128. Zakona o visokom obrazovanju i čl. 38. Statuta TMF-a, na sednici Nastavno-naučnog veća Tehnološko-metalurškog fakulteta od 17.03.2011. godine, doneta je O D L U K A o prihvatanju Izveštaja o oceni doktorske disertacije Prihvata se Izveštaj Komisije u sastavu: dr Slobodan Petrović, redovni profesor Tehnološko-metalurškog fakulteta, dr Milka Avramov Ivić, naučni savetnik IHTM, dr Vlatka Vajs, redovni profesor Hemijskog fakulteta u Beogradu, dr Sote Vladimirov, redovni profesor Farmaceutskog fakulteta u Beogradu i dr Dušan Mijin, vanredni profesor Tehnološko-metalurškog fakulteta, o pregledu i oceni urađene doktorske disertacije pod nazivom: PROUČAVANJE ELEKTROHEMIJSKE AKTIVNOSTI I TRANSFORMACIJA MAKROLIDNIH ANTIBIOTIKA koju je podnela mr KATICA DRLJEVIĆ-ĐURIĆ, dipl. hem. i upućuje se na saglasnost Veću naučnih oblasti prirodnih nauka. Veće naučnih oblasti prirodnih nauka Univerziteta u Beogradu dalo je saglasnost na predlog teme doktorske disertacije mr Katice Drljević-Đurić, pod nazivom Proučavanje elektrohemijske aktivnosti i transformacija makrolidnih antibiotika Odlukom 02 broj: 612-22/1-III/4 od 02.03.2009. godine. Rad u vrhunskom međunarodnom časopisu (M21): K.M. Drljević-Djurić, V.D. Jović, U.Č. Lacnjevac, M.L. Avramov Ivić, S.D. Petrović, D.Ž. Mijin, S.B. Djordjević, Voltammetric and differential pulse determination of roxithromycin, Electrochimica Acta 56 (2010) 47-52 (IF=3.325) ISSN 0013-4686 Izveštaj o oceni doktorske disertacije dostavlja se na uvid javnosti, a po isteku roka od 30 dana na saglasnost odgovarajućem Veću naučnih oblasti Univerziteta u Beogradu. Odluku dostaviti: Veću naučnih oblasti Univerziteta, doktorantu, Službi za nastavno-studentske poslove, Biblioteci i arhivi fakulteta. D E K A N Prof. dr Ivanka Popović
Nastavno-naučnom veću TEHNOLOŠKO-METALURŠKOG FAKULTETA Univerziteta u Beogradu Na sednici Nastavnog-naučnog veća TEHNOLOŠKO-METALURŠKOG FAKULTETA Univerziteta u Beogradu, održanoj.17.12.2010. godine., određeni smo za članove Komisije za ocenu i odbranu doktorske disertacije pod nazivom " PROUČAVANJE ELEKTROHEMIJSKE AKTIVNOSTI I TRANSFORMACIJA MAKROLIDNIH ANTIBIOTIKA", kandidata Mr Katice Drljević Đurić, diplomiranog hemičara Nakon pregleda doktorske disertacije, komisija podnosi Nastavno-naučnom veću sledeći IZVEŠTAJ A. Prikaz disertacije Doktorska disertacija Mr Katice Drljević-Đurić, diplomiranog hemičara napisana je na 109 strana, sadrži 38 slika i 146 literaturna navoda. Doktorska disertacija sadrži sledeća poglavlja: Uvod, Teorijski deo, Eksperimentalni deo, Rezultati i diskusija, Zaključak i Literatura. U Uvodnom delu predstavljen je značaj i aktuelnost elektrohemijskih ispitivanja makrolidnih antibiotika u cilju proširenja saznanja o njihovom dejstvu, a time i poboljšanja njihovih antimikrobnih i farmakokinetičkih svojstava kao i razvijanja metoda za njihovo kvalitativno i kvantitativno određivanje. Takođe je navedeno da se u okviru disertacije sistematski ispituje elektrohemijsko ponašanje roksitromicina i midekamicina u čistom obliku, kao i u komercijalnom farmaceutskom obliku (tablete), a roksitromicina i u uzorcima humanih tečnosti (urina) i upoređivanje sa ranije proučavanim makrolidnim antibioticima, što bi dalo jasniju sliku o značaju elektrohemije u analitici ove grupe lekova. Za praćenje elektrohemijske aktivnosti makrolidnih antibiotika u ovom radu korišćene su ciklična voltametrija (CV) i diferencijalna pulsna voltametrija (DPV), uz upotrebu radne elektrode od zlata, u neutralnom elektrolitu, a analiza elektrolita posle odvijanja elektrohemijskih reakcija urađena je visoko efikasnom tečnom hromatografijom (HPLC) i masenom spektrometrijom (LC/MS). Teorijski deo disertacije sastoji se od pet delova. U prvom delu sistematizovani su najznačajniji literaturni podaci o makrolidnim antibioticima, njihovoj hemijskoj strukturi, mehanizmu i mestu delovanja kao i farmakokinetičkim i farmakodinamičkim podacima. Posebno su navedeni različiti podaci o azitromicinu, eritromicinu, klaritromicinu, roksitromicinu, midekamicinu, kao i o drugim značajnim makrolidnim antibioticima.u drugom delu navedene su sve metode za kvalitativno i kvantitativno određivanje makrolidnih antibiotika opisane u literaturi. Posebno su opisane oficinalne HPLC metode za kvalitativno odredjivanje odnosno HPLC i TLC metode za kvantitativno odredjivanje. U trećem delu data je opšta podela i princip rada elektrohemijskih metoda. Opisane su voltametrijske metode sa linearnom promenom potencijala, ciklična voltametrija, "stripping" voltametrija kao i pulsne metode diferencijalna i normalna pulsna voltametrija. U četvrtom delu dat je detaljan opis metoda koje su opisane u literaturi, a odnose se na elektrohemijsko odredjivanje makrolidnih antibiotika (azitromicina, eritromicina, klaritromicina, roksitromicinu, midekamicinu), kao i odredjivanja pomoću FTIR-metode (eritromicin, azitromicin, klaritromicin), uz detaljno 1
navodjenje odgovarajućih HPLC analiza. U petom delu navedene su oficinalne farmakopejske metode za određivanje makrolidnih antibiotika (američka, evropska, britanska i japanska) U Eksperimentalnom delu dat je pregled korišćenih standarda i hemikalija, aparata, način pripremanja standardnih i ispitivanih rastvora kao i navođenje parametara svih analitičkih postupaka. U delu Rezultati i diskusija prikazani su rezultati koji su dobijeni u toku elektrohemijskog ispitivanja makrolidnih antibiotika u uslovima ciklične i diferencijalne pulsne voltametrije. Detaljno je prikazano: elektrohemijsko ponašanje roksitromicina, proučavanje elektrohemijske aktivnosti roksitromicina pomoću ciklične voltametrije, proučavanje elektrohemijske aktivnosti roksitromicina pomoću diferencijalne pulsne voltametrije, proučavanje elektrohemijske aktivnosti roksitromicina kod komercijalnih tableta, proučavanje elektrohemijske aktivnosti roksitromicina kod uzoraka urina, preciznost kvantitativnog određivanja roksitromicina, elektrohemijsko ponašanje midekamicina, i na kraju je prikazano poređenje elektrohemijskog ponašanja eritromicina, azitromicina, klaritromicina, roksitromicina i midekamicina.vrednosti strujnih pikova ispitivanih antibiotika koji su linearna funkcija koncentracija u ispitivanom opsegu predstavljeni su cikličnim voltamogramina. Linearnost strujnih pikova u zavisnosti od opsega ispitivanih koncentracija definisana je odgovarajućim regresionim parametrom (koeficijent korelacije). U delu Zaključak su sumirani svi zaključci na osnovu rezultata koji su dobijeni u ovoj doktorskoj disertaciji, koji su prikazani u vidu četiri različite celine (opšti, deo o roksitromicinu, deo o midekamicinu i poredjenje svih do sada ispitivanih makrolidnih antibiotika). U delu Literatura dat je pregled literature korišćene u toku izrade ove doktorske disertacije. B. Kratak opis postignutih rezultata Najvažniji rezultati ove disertacije su: Elektrohemijskim proučavanjem (CV) i (DPV) roksitromicina (čista supstanca, komercijalni oblik i biološki materijal-urin) i midekamicina (čista supstanca) uz simultano praćenje HPLC i MS metodama, pokazano je da se ove metode mogu koristiti kao dopuna oficinalnim metodama. Svi dobijeni rezultati pokazuju da su elektrohemijske metoda za kvalitativno i kvantitativno određivanje midekamicina i roksitromicina na elektrodi od zlata i u 0.05 M NaHCO 3 brze, efikasne i jednostavne. Kao takve mogu u budućnosti da zauzmu značajno mesto u kvalitativnom i kvantitativnom analitičkom odredjivanja makrolidnih antibiotika. Roksitromicin je kvalitativno i kvantitativno elektrohemijski odredjen u čistoj supstanci, komercijalnom roksitromicinu (Runac tablete) i uzorku urina koji je spajkovan sa roksitromicinom, dok je midekamicin kvalitativno i kvantitativno određen u čistoj supstanci Ispitivani opseg koncentracija roksitromicina i midekamicina u praksi se koristi za ispitivanje roksitromicina i midekamicina u sirovini i različitim formulacijama leka. Anodni pik oksidacije roksitromicina kada je u obliku tableta ili u uzorku urina koji je spajkovan sa roksitromicinom se uvek detektuje na odredjenoj vrednosti potencijala i kao takav je jednoznačan za kvalitativno odredjivanje roksitromicina bez obzira na koncentraciju prisutnu u elektrolitu. HPLC analiza glavnine elektrolita, u toku i posle elektrohemijske reakcije, potvrdila je rezultate dobijene analizom vrednosti struje pika koje odgovaraju koncentracijama standarda roksitromicina i roksitromicina kao sadržaja čvrsto doziranog oblika. Dokazana je korelacija između površina pikova roksitromicina i ispitivanih koncentracija. Takodje je uočeno da se anodni pik oksidacije čistog midekamicina uvek detektuje na odredjenoj vrednosti potencijala i kao takav je jednoznačan za kvalitativno odredjivanje 2
midekamicina bez obzira na koncentraciju prisutnu u elektrolitu. HPLC analiza glavnine elektrolita u toku i posle elektrohemijske reakcije je potvrdila rezultate dobijene analizom vrednosti struje pika koje odgovaraju koncentracijama midekamicina. LC-MS analizom glavnine elektrolita u toku voltametrijskog kvantitativnog odredjivanja (svake ispitivane koncentracije) nisu nađeni degradacioni produkti midekamicina. Na osnovu dobijenih masenih spektara uočava se da maseni spektar ima samo jedan pik (m/z [M+H]+ 814.45787) koji se javlja na istom retencionom vremenu i odgovara midekamicinu. Polikristalna elektroda od zlata se pokazala kao optimalna radna elektroda za ispitivanje makrolidnih antibiotika roksitromicina i midekamicina zato što je potpuno definisana i daje apsolutno reproduktivne ciklične voltamograme. Ovo je u skladu sa rezultatima ranije ispitivanih makrolidnih antibiotika (eritromicin, azitromicin, klaritromicin). Za razliku od elektroda na kojima su ranije ispitivani roksitromicin i midekamicin elektroda od zlata se ne mora čistiti pre svakog određivanja naredne koncentracije i sve ispitivane koncentracije se dodaju u kontinuitetu tokom trajanja eksperimenta. Na elektrodi od zlata u 0.05 M NaHCO 3 pod identičnim eksperimentalnim uslovina kvalitativno i kvantitativno su određeni azitromicin, roksitromicin i midekamicin, pri čemu su azitromicin i roksitromicin određeni i u komercijalnom obliku, a roksitromicin i u biološkom uzorku, urinu. Eritromicin i klaritromicin su kvalitativno određeni pri čemu su različitim tehnikama ispitane njihove transformacije do kojih je došlo u toku elektrohemijskog eksperimenta. Kvalitativno su određeni i u svojim komercijalnim oblicima, ali zbog svoje strukture nisu bili pogodni za kvantitativno određivanje. C. Uporedna analiza rezultata kandidata sa rezultatima iz literature Do objavljivanja rezultata istraživanja predstavljenih u ovoj tezi, u naučnoj i stučnoj literaturi nije bilo podataka o elektrohemijskom određivanju roksitromicina i midekamicina na elektrodi od zlata u neutralnom elektrolitu. Radovi koji opisuju odredjivanje roksitromicina u humanoj plazmi, urinu i serumu odnose se na metode tečne hromatografije sa elektrohemijskom i spektrofotometrijskom detekcijom. Optimalni uslovi za amperometrijsku detekciju roksitromicina postignuti su ispitivanjima cikličnom voltametrijom i HPLC elektrohemijskom detekcijom u uslovima različitih temperatura i različitih binarnih, tercijarnih i kvaternernih smeša vodenih pufera ph vrednosti 7 sa metanolom, acetonitrilom i izopropanolom. Kao i ranije pomenuti makrolidni antibiotici, i roksitromicin je ispitivan na raznim elektrodama, ali najčećše na elektrodi od staklastog ugljenika. Na elektrodi od zlata roksitromicin je ispitivan prvi put u okviru rezultata ove teze. Postoji nekoliko metoda za elektrohemijsko odredjivanje midekamicina u vodeno uljanim fazama i vodenim rastvorima kada je korišćena elektroda od žive i elektroda od staklastog ugljenika Midekamicin se takodje ispituje elektrohemijski i kapilarnom elektroforezom sa elektrohemijskom detekcijom na elektrodi od staklastog ugljenika. Ova metoda je našla primenu za odredjivanje u humanom urinu. Na elektrodi od zlata midekamicin je prvi put elektrohemijski ispitan u okviru rezultata ove teze. D. Objavljeni i saopšteni radovi koji čine deo teze Tokom izrade doktorske disertacije, iz ove oblasti kandidat mr.katica Drljević-Đurić je objavila i saopštila sledeća naučna ostvarenja:1 rad u vrhunskom međunarodnom časopisu, 1 rad u časopisu međunarodnog značaja, 1 rad u časopisu nacionalnog značaja, 1 rad saopšten na međunarodnom skupu štampan u izvodu, 3 rada saopštena na skupovima nacionalnog značaja štampana u izvodu, pri čemu treba istaći i 1 priznat patent na nacionalnom nivou. 3
Rad u vrhunskom međunarodnom časopisu (M21) K.M. Drljević-Djurić, V.D. Jović, U.Č. Lacnjevac, M.L. Avramov Ivić, S.D. Petrović, D.Ž. Mijin, S.B. Djordjević, Voltammetric and differential pulse determination of roxithromycin, Electrochimica Acta 56 (2010) 47-52 (IF=3.325) ISSN 0013-4686 Rad u međunarodnom časopisu (M23) K.M. Drljević-Đurić, M.L. Avramov-Ivić, S.D.Petrović, D.Ž. Mijin, M.B. Jadranin, A voltammetric method for quantitative determination of midecamycin compared to its simultaneous HPLC determination. Elektrokhimiya / Russ.J.Electrochem., 2011, vol.47,no.7(july),rad primljen za štampu Rad u časopisu od nacionalnog značaja verifikovan odlukom odbora(m24) M. L. Avramov-Ivic, S. D. Petrovic, P. M. Zivkovic, D. Z. Mijin and K. M. Drljevic, A study of the catalytic role of the gold electrode in the electrochemical activation of four macrolide antibiotics in sodium bicarbonate solution, Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly, 16 (2) (2010),111-116,ISSN 1451-9372. Rad saopšten na međunarodnom skupu štampan u izvodu(m34) M.L.Avramov-Ivić, K.M. Drljević-Đurić, S.D. Petrović, D.Ž. Mijin, S.B.Đorđevic, V.D. Jović, U.Č. Lacnjevac, Voltammetric determination of roxithromycin in human urine and runac tablets compared to its simultaneous HPLC determination,the 61 st Annual Meeting of the International Society of Electrochemistry, Nice, France,2010, s09-p-001. Radovi saopšteni na skupovima nacionalnog značaja štampani uizvodu(m64) K. M. Drljević, M. L. Avramov Ivić, S. D. Petrović, D. Ž. Mijin, Elektrohemijska aktivnost roksitromicina na elektrodi od zlata u neutralnom elektrolitu analiziranom HPLC metodom, XLVII Savetovanje srpskog hemijskog društva,zbornik radova, EH-04, str.35, 21.03.2009., Beograd. K.Drljević, M.Avramov Ivić, Slobodan Petrović, Dušan Ž.Mijin, "Kvantitativno određivanje roksitromicina na elektrodi od zlata u neutralnom elektrolitu", VIII simpozijum "Savremene tehnologije i privredni razvoj", Zbornik izvoda radova str.100, 23-24.10.2009, Leskovac K. Drljević-Đurić, M. Avramov Ivić, S. Petrović, D. Mijin, M. Jadranin, Nova voltametrijska metoda za kvantitativno određivanje midekamicina simultano praćena HPLC metodom, XLVIII savetovanje Srpskog Hemijskog Društva, Novi Sad, 17-18. april 2010., str. 40. Priznat patent na nacionalnom nivou Avramov-Ivić, M., Petrović, S., Mijin, D., Drljević, K.,»Novi postupak elektrohemijskog određivanja azitromicina«, Yu-pat. prijava P- 1161/04, od 30.12.2004. god. Priznat patent br. 51045 od 11. o6. 2010.,Glasnik intelektualne svojine,5(2010)4542-3,beograd E.Zaključak 4
Na osnovu prethodno izloženog Komisija smatra da doktorska disertacija kandidata mr Katice Drljević-Đurić dipl.hem., pod naslovom Proučavanje elektrohemijske aktivnosti i transformacija makrolidnih antibiotika, predstavlja originalni naučni doprinos proučavanju elektrohemijske aktivnosti i kvalitativnom i kvantitativnom analitičkom određivanju makrolidnih antibiotika. Imajući u vidu postignute rezultate i ostvareni naučni doprinos, Komisija predlaže Nastavno-naučnom veću Tehnološko-metalurškog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati ovaj izveštaj i da ga zajedno sa urađenom doktorskom disertacijom mr Katice Drljević-Đurić, dipl.hem., učini dostupnim javnosti, a nakon toga pozove kandidata na usmenu odbranu pred Komisijom u istom sastavu. Beograd, 3.3.2011. Komisija: 1. Dr Slobodan D. Petrović, redovni profesor Tehnološko-metalurški fakultet u Beogradu 2. Dr Milka Avramov Ivić, naučni savetnik IHTM 3. Dr Vlatka Vajs, redovan profesor Hemijski fakultet u Beogradu 4. Dr Sote Vladimirov, redovan profesor Farmaceutski fakulet u Beogradu 5. Dr Dušan Mijin, vanredni profesor Tehnološko-metalurški fakultet u Beogradu 5