NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS

Size: px
Start display at page:

Download "NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS"

Transcription

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== THÁI DOÃN KỲ NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hµ Néi

2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== THÁI DOÃN KỲ NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS Chuyên nghành: Nội Tiêu hoá Mã số: LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Giáo viên hướng dẫn: GS.TS. MAI HỒNG BÀNG GS.TS. PHẠM MINH THÔNG Hµ Néi

3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài này là trung thực, không sao chép và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác. Tác giả luận án Thái Doãn Kỳ

4 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội tiêu hóa đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi để được học tập - nghiên cứu tại Bộ môn của Viện, và hoàn thành công trình luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa và Phòng sau đại học Học viện Quân Y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập các chứng chỉ chuyên ngành. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy và các anh chị trong Bộ môn - Khoa nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Giải phẫu bệnh, Khoa Can thiệp tim mạch, Khoa Nội cán bộ, Khoa Quốc tế, Khoa huyết học lâm sàng, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện TƯQĐ 108 và Khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Việt Xô đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi được học tập và lấy số liệu nghiên cứu. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Mai Hồng Bàng và GS.TS. Phạm Minh Thông là hai người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa nội tiêu hóa Bệnh viện TƯQĐ 108, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp, người thân đã động viên, cổ vũ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh đã gửi gắm niềm tin tới đội ngũ thầy thuốc chúng tôi!

5 MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục hình Danh mục biểu đồ Danh mục bảng ĐẶT VẤN ĐỀ... 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam Tình hình dịch tễ UTTBG gan trên thế giới Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam Những tiến bộ trong chẩn đoán UTTBG hiện nay Siêu âm cản âm Chụp cắt lớp vi tính đa dãy Chụp cộng hưởng từ Chụp PET/CT Một số hướng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTBG dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Các hệ thống phân chia giai đoạn trong UTTBG Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay Phẫu thuật cắt gan Ghép gan Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ Điều trị can thiệp qua đường động mạch Điều trị hệ thống Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads trong điều trị UTTBG...26

6 Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads Cơ chế tác dụng diệt u Áp dụng lâm sàng Hiệu quả lâm sàng và biến chứng sau can thiệp...36 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu nghiên cứu Phương tiện nghiên cứu Các bước tiến hành nghiên cứu Các chỉ tiêu nghiên cứu Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị Các thông số về kỹ thuật can thiệp Các thông số về kết quả điều trị Phân tích và xử lý số liệu Đạo đức nghiên cứu CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN nghiên cứu trước điều trị Một số đặc điểm về kỹ thuật Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp Kết quả lâu dài sau điều trị CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị Triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng Xét nghiệm AFP huyết thanh... 94

7 Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị Đánh giá giai đoạn trước điều trị Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp Số lần can thiệp Mức độ can thiệp tắc mạch Liều lượng hóa chất và kích cỡ hạt DC Beads Điều trị kết hợp Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp Tác dụng phụ và biến chứng Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp Đáp ứng AFP sau can thiệp Đáp ứng u gan sau can thiệp Kết quả lâu dài sau điều trị Các kết quả tái phát, di căn và tử vong Kết quả sống thêm lâu dài Một số yếu tố tiên lượng về kết quả sống thêm lâu dài KẾT LUẬN KIẾN NGHỊ DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

8 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AASLD AJCC AFP ALT AST APASL BANC BCLC BN BV TƯQĐ 108 CĐHA CHT CLVT CLIP CR ĐƯHT DEB ĐM ĐNCT ECOG EF% GOT American Association for the Study of Liver Disease (Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ) American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư của Hoa Kỳ) α-feotoprotein Alanin amino transferase Aspartate amino transferase Asian Pacific Association for the Study of the liver (Hội gan học Châu Á Thái Bình Dương) Bệnh án nghiên cứu Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) Bệnh nhân Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Chẩn đoán hình ảnh Cộng hưởng từ Chụp cắt lớp vi tính Cancer of the Liver Italian Program (Chương trình ung thư gan Italia) Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn) Đáp ứng hoàn toàn Drug-Eluting Beads (các hạt giải phóng hóa chất) Động mạch Đốt nhiệt cao tần Eastern Cooperation of Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông- Hoa Kỳ) Ejection Fraction (Phân số tống máu) Glutamat Oxaloacetat Transaminase

9 TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ GPT HBV HCV JSH KT MELD NC OS PEIT PET/CT PR PD PFS PS RLTH SD TCLS THBH TM TMC TNM TACE UCSF UTTBG Glutamat Pyruvat transaminase Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B) Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C) Japan Society of Hepatology (Hội gan học Nhật Bản) Kích thước Model for end-stage liver disease (Thang điểm cho bệnh gan giai đoạn cuối) Nghiên cứu Overral Survival (Sống thêm toàn bộ) Percutaneous Ethanol Injection Therapy (Liệu pháp tiêm cồn qua da) Positron Emision Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) Partial Response (Đáp ứng 1 phần) Progression Disease (Bệnh tiến triển) Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển) Performance status (Thang điểm tổng trạng) Rối loạn tiêu hóa Stable Disease (Bệnh ổn định) Triệu chứng lâm sàng Tuần hoàn bàng hệ Tĩnh mạch Tĩnh mạch cửa Tumour, Lymp Node, Metastasiss (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) Transcatheter arterial chemoembolization (Hóa tắc mạch) University of California, San Fransisco (Trường đại học California, San Fransisco, Hoa Kỳ) Ung thư biểu mô tế bào gan

10 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình Tên hình Trang 1.1 Siêu âm cản âm UTTBG Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì Hình ảnh UTTBG tại các pha chụp CHT Hình ảnh UTTBG và hạch rốn gan trên CLVT và PET/CT Cơ chế tải hóa chất của hạt vi cầu DC Beads Mô hình gắn kết hóa chất doxorubicin trong khung polymer của hạt DC Beads Thay đổi màu sắc của các hạt DC Beads sau khi gắn hóa chất Biểu đồ tương quan hàm lượng hóa chất (doxorubicin) được tải theo thời gian Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nồng độ muối và kích cỡ hạt Đánh giá sự khuếch tán hóa chất doxorubicin bằng hiển vi huỳnh quang Nồng độ đỉnh huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của Doxorubicin ở 2 nhóm hóa tắc mạch trong 31 nghiên cứu của Varela Hình ảnh giải phẫu bệnh khối u gan được cắt bỏ sau điều trị bằng DEB-TACE Kim chọc động mạch và các dụng cụ luồn mạch Hóa chất doxorubicin và các hạt DC Beads Các bước tải hóa chất doxorubicn vào hạt DC Beads Hình ảnh u gan đa ổ trên chụp CLVT và chụp mạch U gan phải 1 ổ, thể khối, kích thước lớn U gan thể lan tỏa trên CLVT và chụp mạch Huyết khối nhánh TMC Shunt ĐM-TM trong u 63

11 Hình Tên hình Trang 3.6 Các mức độ can thiệp tắc mạch THBH ngoài gan nuôi khối u ĐNCT cho u gan tái phát Điều trị tiêm ethanol qua da bổ sung Biến chứng sau can thiệp U gan giảm kích thước sau điều trị tại các thời điểm theo dõi U gan đáp ứng hoàn toàn (CR) sau can thiệp U gan 2 ổ, đáp ứng một phần (PR) sau can thiệp Bệnh ổn định (SD) Bệnh tiến triển U gan tái phát tại chỗ sau khi đạt hoại tử hoàn toàn Tái phát tại chỗ + khối mới Tái phát khối mới Hình ảnh di căn xương cột sống D2 và xương chậu trên xạ 82 hình xương 3.20 Hình ảnh di căn hạch ổ bụng Hình ảnh di căn phổi trên X quang thường và CLVT 82

12 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1 Phân bố về giới trong nhóm nghiên cứu Các yếu tố nguy cơ của UTTBG trong nhóm nghiên cứu Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị Phân nhóm chức năng gan theo Child- Pugh Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp Tỷ lệ đáp ứng u gan theo loại kích cỡ hạt DC Beads Thay đổi hàm lượng AFP huyết thanh sau 3 tháng điều trị Tỷ lệ đáp ứng AFP huyết thanh ở các BN có tăng AFP trước điều trị Đường cong sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ của cả nhóm nghiên cứu Đường cong sống thêm theo nhóm điều trị trước khi nhập 85 viện lần đầu 3.11 Đường cong sống thêm theo nhóm AFP huyết thanh Đường cong sống thêm theo nhóm KT u Đường cong sống thêm theo tình trạng xâm lấn mạch Đường cong sống thêm theo hình theo hình thái khối u Đường cong sống thêm theo độ biệt hóa tế bào Đường cong sống thêm theo số khối u Đường cong sống thêm theo giai đoạn Okuda Đường cong sống thêm theo giai đoạn BCLC Đường cong sống thêm theo đáp ứng AFP huyết thanh Đường cong sống thêm theo đáp ứng u gan 92

13 DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Thời gian tải (gắn kết) hóa chất phụ thuộc vào liều hóa chất 28 và kích cỡ hạt 2.1 Bảng chỉ số tổng trạng ECOG Đánh giá chức năng gan theo Child Pugh Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC Phân chia giai đoạn bệnh theo CLIP Đặc điểm tuổi, giới Điều trị trước khi nhập viện lần đầu Chỉ số tổng trạng (ECOG) trước điều trị Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị Đánh giá giai đoạn trước điều trị Số lần can thiệp hóa tắc mạch Mức độ can thiệp tắc mạch Liều lượng doxorubicin cho một lần can thiệp Kích cỡ hạt DC Beads Tuần hoàn bàng hệ (THBH) ngoài gan Điều trị kết hợp Diễn biến lâm sàng sau can thiệp Mức độ, thời gian của hội chứng sau tắc mạch Biến đổi các XN cận lâm sàng Biến chứng sau can thiệp Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp 73

14 Bảng Tên bảng Trang 3.19 Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm theo dõi sớm Đáp ứng u gan theo các phân nhóm Tỷ lệ đáp ứng u gan theo kích cỡ hạt Các biến cố tái phát, di căn và tử vong của nhóm điều trị Nguyên nhân tử vong Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của các BN nghiên cứu Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm điều trị trước khi nhập viện lần đầu Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm đặc điểm u gan và AFP trước điều trị Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm mức độ xơ gan và giai đoạn bệnh trước điều trị Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm đáp ứng sớm sau can thiệp lần đầu. 90

15 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt là ung thư tế bào gan - UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi và ung thư dạ dày. Tỷ lệ mắc UTTBG khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do liên quan đến sự khác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm gan B và C mạn tính. Việt Nam nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao [3],[12] [57]. Theo số liệu mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới [57]. UTTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, không phù hợp với các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá hủy khối u qua da. Cho tới nay, phẫu thuật vẫn được xem là phương pháp điều trị tối ưu cho UTTBG. Tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng cho khoảng 20-30% số trường hợp tại thời điểm chẩn đoán, do tình trạng khối u gan cùng với bệnh lý gan tiềm tàng làm cản trở đến chỉ định phẫu thuật [30],[36],[43]. Tắc mạch hóa chất từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các bệnh nhân UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng về khả năng kiểm soát được sự phát triển của khối u cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân, khi so sánh với điều trị hoá chất toàn thân hoặc chỉ điều trị triệu chứng [3],[24],[43],[103]. Tuy nhiên, tỷ lệ hoại

16 2 tử hoàn toàn khối u thấp và có thể gặp các biến chứng nặng lên gan và toàn thân sau can thiệp. Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất được phát triển dựa trên cơ sở kỹ thuật hóa tắc mạch truyền thống, với việc sử dụng các hạt vi cầu không chỉ là tác nhân tắc mạch mà còn là chất mang hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng độ hóa chất cao và lâu dài hơn trong khối, u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở tuần hoàn chung. DC Beads TM (Biocompatibles UK, Surrey, UK) là một dạng hạt vi cầu được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật tắc mạch, có thể được chuyển tải cùng với hóa chất chống ung thư như doxorubicin. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads đã được chứng minh trong một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống [3],[12],[89],[120]. Phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều nước trên thế giới, nhất là ở các nước châu Âu. Ở nước ta hiện nay, chỉ có một số cơ sở y tế lớn mới bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp này này trong điều trị UTTBG, và chưa có một công trình nghiên cứu nào về hiệu quả cũng như độ an toàn của phương pháp. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads với các mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads. 2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn và biến chứng của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.

17 3 Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới. Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng năm khoảng người, tỷ lệ tử vong khoảng ca trên toàn cầu [3],[12],[57],[113]. Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTTBG giữa các khu vực trên thế giới. Phần lớn các trường hợp (hơn 80%) UTTBG xảy ra ở các quốc gia thuộc khu vực châu Á, đặc biệt là ở vùng Đông Á, là nơi có tỷ lệ mắc rất cao (> 30/ dân). Một số quốc gia ở Châu Phi (nhất là Tây Phi) cũng có tỷ lệ UTTBG cao. Trong khi đó, tỷ lệ mắc UTTBG thấp hơn nhiều ở các quốc gia phát triển thuộc khu vực Châu Mỹ và Châu Âu (trừ Nam Âu). Sự khác biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh rất gần sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này giữa các vùng trên thế giới. Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B (HBV) và virút viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan cao. Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [57]. Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN (năm 2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư ở nam giới, với số mới mắc là người (chiếm 7,5% trong tổng số các loại ung thư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là người (chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới). Tỷ lệ nam/nữ là 2,4/1. Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi) với số lượng ước tính khoảng người trong năm 2012, chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu. Tuy

18 4 nhiên, các số liệu từ cơ sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự phổ biến của ung thư gan giữa các nước phát triển với các nước đang phát triển. Phần lớn số mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng khoảng người, gấp 4 lần so với số lượng ở các nước phát triển. Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong vì ung thư gan cũng tương tự [57]. Mặc dù tỷ lệ mắc hiện nay ở các nước phương Tây khá thấp, nhưng các thống kê cho thấy đang có xu hướng gia tăng. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc hàng năm UTTBG đã tăng khoảng 80% trong 2 thập kỷ gần đây, đặc biệt ở nam giới. Điều này được giải thích bởi sự tăng tỷ lệ nhiễm viêm gan C trong cùng thời kỳ này. Sự tăng tỷ lệ nhập cư vào Mỹ từ các nước có tỷ lệ nhiễm viêm gan B cao cũng đóng góp vào sự gia tăng tỷ lệ UTTBG [128]. Các nước phương Tây phát triển khác cũng có khuynh hướng tương tự. Tăng tỷ lệ mắc UTTBG cũng đã được ghi nhận tại các nước như Ý, Anh, Canada. Các thống kê cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc xảy ra ở những nguời nhập cư từ các vùng có tỷ lệ mắc UTTBG cao, như Bắc Phi hay các vùng từ Châu Á, cùng với gia tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong vì căn bệnh này. Ở Ai Cập, tỷ lệ mắc UTTBG ở những người viêm gan mạn tính đã tăng 2 lần trong khoảng thời gian từ 1993 đến Ngược lại tỷ lệ mắc lại có xu hướng giảm ở một số nước có tỉ lệ cao như dân tộc Trung Hoa ở các nơi Hồng Kông, Thượng Hải, Đài Loan và Singapore Hiện trạng này có thể được giải thích là do giảm yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của UTTBG ở các nước trong khu vực (nhiễm virút viêm gan B), nhờ áp dụng chương trình tiêm chủng vắc xin mở rộng [60] Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam Ở nước ta, chưa có 1 thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm vi cả nước. Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân. Tuy

19 5 nhiên, đã có một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại bệnh viện ở cả 3 vùng Bắc, Trung, Nam. Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ tại 5 tỉnh thành (Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các loại ung thư. Trong đó ung thư gan xếp vị trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ. Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2 giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam : 27,4/ dân đứng hàng đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ; ở nữ : 7,9/ dân đứng hàng thứ 3). Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/ dân xếp thứ 3, nữ là 4,8/ dân đứng hàng thứ 8 [6]. Kết quả này cũng tương tự như ghi nhận của Phạm Hoàng Anh giai đoạn từ , với tỷ lệ mắc ước tính 15,9/ dân ở nam giới và 4,24/ dân ở nữ giới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là tuổi [1]. Tại khu vực miền Trung, thống kê của Hoàng Đình Tùng tại Bệnh viện Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2009 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với 138 trường hợp mới mắc, chiếm 18,5% trong tổng số các loại ung thư. Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ 4 khi ghi nhận được 35 trường hợp, chiếm 6,8% các loại ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mắc thô ở nam giới là 22,9/ dân, tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là 33,8/ dân. Ở nữ giới tỷ lệ mắc thô là 5,8/ dân và tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là 6,7/ dân. Thống kê này cũng cho thấy ung thư gan xuất hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới bắt đầu gia tăng ở độ tuổi 40 và đạt đỉnh cao ở tuổi 60-64; trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt đầu tăng ở độ tuổi ngoài 50 và cao nhất ở độ tuổi ngoài 70 [140]. Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ giới, và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới[17]. Hàng năm

20 6 Bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 ca UTTBG điều trị nội trú. Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận 3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ [25]. Báo cáo dịch tễ gần đây (2012) của Lê Hoàng Minh và CS. thống kê tần suất và xu hướng bệnh dựa trên số liệu ghi nhận ung thư quần thể của Đơn vị ghi nhận ung thư TP Hồ Chí Minh giai đoạn cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên dân. Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ mắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [16]. Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2012, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu cả về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm 17,6% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng người và tỷ lệ tử vong cũng gần người [57]. Như vậy, ung thư gan đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc, song song với việc phát triển các công tác chẩn đoán và điều trị, nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này Những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh UTTBG hiện nay UTTBG là một trong những loại ung thư có tiên lượng rất xấu, phát hiện và chẩn đoán sớm UTTBG là một trong những yếu tố quan trọng nhất để góp phần cải thiện tiên lượng của căn bệnh này. Sự áp dụng rộng rãi khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao với siêu âm thường quy kết hợp xét nghiệm AFP, cùng với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh đã nâng cao tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán sớm. Với sự ra đời và phát triển của siêu âm cản âm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy, chụp cộng hưởng từ sử dụng chất đối quang từ và PET/CT đã ngày càng nâng cao tầm quan trọng của chẩn đoán hình ảnh trong quản lý, điều trị UTTBG.

21 Siêu âm cản âm Những năm gần đây, sự giới thiệu của siêu âm cản âm (Contrast enhanced Ultrasound) trong thực hành lâm sàng bệnh lý gan mật đã làm thay đổi giá trị của phương pháp này trong chẩn đoán và mô tả đặc điểm UTTBG [2],[39],[96]. Siêu âm cản âm sử dụng các vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch. Kỹ thuật này được thực hiện trên cơ sở tương tác phức hợp giữa các bóng khí và giải sóng âm, cho phép đánh giá được đặc điểm tưới máu của khối u gan. Đặc điểm điển hình của UTTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộn hơn (2-3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh. Sử dụng siêu âm cản âm trong UTTBG đã làm tăng khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm của siêu âm lên rất nhiều. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính của siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96% [127]. Tuy nhiên, các giá trị này còn phụ thuộc vào kích thước tổn thương. Siêu âm cản âm sử dụng Sonazoid, là một chất cản âm mới, ngoài cung cấp đặc điểm tưới máu của khối u trong thì mạch máu còn đánh giá được đặc điểm u gan ở thì muộn (thì Kupffer). UTTBG thường biểu hiện là vùng khuyết tương phản (enhancement defect) ở thì muộn do thiếu hụt các tế bào Kupffer, trong khi nếu là tổn thương lành tính vẫn có tương phản kéo dài ở thì muộn. Siêu âm cản âm với Sonazoid giúp nâng cao hơn nữa khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG [69]. Hình 1.1. Siêu âm cản âm UTTBG: A, Tăng tưới máu ở pha động mạch B, thải trừ thuốc ở thì muộn (Nguồn: Alina Martie 2011 [96])

22 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) hiện nay là phương tiện được sử dụng rộng rãi nhất để chẩn đoán UTTBG. Chụp cắt CLVT đa dãy (Multislice Computed Tomography) đã gần như thay thế hoàn toàn chụp CLVT đơn dãy trong chẩn đoán các khối u gan. Nhờ nâng cao độ phân giải cả về thời gian và không gian, chụp CLVT đa dãy có ưu điểm là thời gian quét nhanh hơn, lát cắt mỏng hơn và trường quét rộng hơn, cho phép sử dụng thuốc cản quan đường tĩnh mạch để đánh giá đặc điểm tưới máu của u gan. Kỹ thuật này có thể tái tạo được hình ảnh của u gan một cách chọn lọc ở từng khu vực nhỏ, dựng hình không gian ba chiều giúp chẩn đoán chính xác hơn tổn thương khư trú, dựng được hình ảnh động mạch gan và động mạch nuôi khối u, tính được thể tích u/thể tích gan giúp định hướng điều trị can thiệp cũng như phẫu thuật [39],[71]. Hiện nay, chụp CLVT đa dãy 3 thì (thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn) được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UTTBG. Hình ảnh điển hình của UTTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Đây là đặc điểm quan trọng và tin cậy nhất trong chẩn đoán UTTBG, mặc dù một số đặc điểm khác cũng có giá trị như viền ngấm thuốc ngoại vi gợi ý vỏ xơ, cấu trúc dạng khảm bên trong khối u, xâm lấn các nhánh tĩnh mạch cửa [40],[147]. So với chụp CLVT thường, chụp CLVT đa dãy 3 thì có độ nhạy cao hơn rất nhiều trong chẩn đoán UTTBG. Mặc dù vậy, độ nhạy của chụp CLVT đa dãy vẫn còn hạn chế trong việc phát hiện các UTTBG kích thước nhỏ dưới 1cm. Trong nhiều trường hợp, chụp CLVT đa dãy cũng gặp khó khăn khi chẩn đoán phân biệt UTTBG kích thước nhỏ với một số u gan lành tính như: u mạch máu gan, tăng sản nốt khư trú, u tuyến, nốt tân tạo lành tính trong xơ gan. Giá trị dự báo dương tính của các đặc điểm này trên chụp CLVT thay đổi từ 59-88% [38]. Tiến bộ gần đây nhất trong chụp CLVT đối với các

23 9 bệnh lý gan mật là chụp tưới máu thể tích (volume perfusion imaging). Kỹ thuật chụp này cung cấp các dữ liệu định lượng về các thông số tưới máu, giúp phân biệt đặc điểm tưới máu của khối u, và vì vậy rất hữu ích cho đánh giá đáp ứng điều trị cũng như phân độ khối u. UTTBG thể hiện đặc điểm của khối u có các giá trị cao về tưới máu (như thể tích máu, dòng chảy và tính thấm cao) trong khi thời gian dịch chuyển trung bình thấp so với nhu mô gan bình thường. Kỹ thuật này cũng rất tốt trong đánh giá đáp ứng điều trị vì phản ánh được sự thay đổi tưới máu của khối u. Tuy nhiên nhược điểm của kỹ thuật này là làm tăng thời gian phơi nhiễm với tia X [39],[53],[102],[108]. Hình 1.2. Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì: A, trước khi tiêm thuốc cản quang, B, thì động mạch, C, thì tĩnh mạch của, D, thì muộn (Nguồn: Byun Ihn Choi [37]) Chụp cộng hưởng từ (CHT) Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging) cung cấp hình ảnh tương phản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT. Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp ảnh song song, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3 chiều, chụp CHT 3Tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (signal-to- noise ratio).

24 10 Ngoài ra, sự phát triển hình ảnh đối xung lan toả cũng như các chất đối quang từ đã làm tăng hiệu quả phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan của CHT. UTTBG cho các hình ảnh cộng hưởng từ khác nhau phản ánh các đặc điểm khác nhau về cấu trúc của khối u, các thành phần mô đệm cũng như các chất trong tế bào như chất béo, glycogen, ion sắt. UTTBG có cường độ tín hiệu khác nhau trên xung T1 và T2. Chụp CHT động (Dynamic MRI) cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh mạch điển hình của UTTBG (bắt thuốc thì động mạch và thải trừ nhanh) với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 90-95%. Nhiều báo cáo đã cho thấy chụp CHT có độ chính xác cao hơn so với chụp CLVT trong chẩn đoán UTTBG. Tuy nhiên độ nhạy của CHT cũng còn thấp khi đánh giá các khối u gan kích thước nhỏ [26],[39],[69],[102]. Để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của CHT trong chẩn đoán UTTBG trên nền gan xơ, các chất đối quang từ được sử dụng nhằm đánh giá đặc điểm ngấm thuốc - thải trừ thuốc của tổn thương so với nhu mô gan lành, đánh giá chức năng tạo mật của tế bào gan, và thành phần lưới nội mô của tổn thương ; so sánh các loại tổn thương khác nhau. Các chất đối quang từ bao gồm 2 loại, một loại là các chất gadolinium không đặc hiệu và ngoài tế bào, một loại là các chất đối quang đặc hiệu với gan. Các chất đối quang đặc hiệu với gan bao gồm các phân tử oxyt sắt (SPIO) được bắt giữ bởi hệ thống liên võng nội mô (tế bào Kupffer) hoặc các chất đối quang từ mà được bắt giữ trực tiếp bởi tế bào gan và được bài xuất theo mật (chất đối quang từ gan mật) [26],[147]. Chụp CHT sử dụng chất đối quang từ giúp cũng giúp nâng cao khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG, thậm chí một số trường hợp có thể gần sát với kết quả mô bệnh học [69]. Một kỹ thuật chụp CHT mới khác có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán UTTBG đó là kỹ thuật chụp cộng hưởng từ khuếch tán- DWI (diffusion weighted MRI). Kỹ thuật này dựa trên chuyển động gián đoạn điểm ảnh, cung cấp chi tiết hợp chất nước phân tử và mức độ sống của khối u ở mức

25 11 độ tế bào. Chụp CHT khuếch tán có thể giúp phân biệt nốt ác tính với các tổn thương lành tính khác của gan, theo dõi đáp ứng điều trị sau hoá tắc mạch và tăng khả năng phát hiện UTTBG trên nền xơ gan khi có sử dụng thuốc đối quang từ gadolinium. Tuy nhiên cho tới nay vẫn chưa có báo cáo về khả năng tin cậy đến đâu của chụp CHT khuyếch tán trong chẩn đoán phân biệt UTTBG với các nốt tái tạo hoặc loạn sản trên nền gan xơ [39],[71]. Hình 1.3. Hình ảnh UTTBG tại các pha của chụp CHTsử dụng chất đối quang từ (Xung T2, T1, pha ĐM, pha muộn và pha gan mật (Nguồn: Byung I.Choi [37]) Chụp PET/CT Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron Emision Tomography-PET) và chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron - PET/CT (Positron Emision Tomography/Computed Tomography) sử dụng F18-FDG hiện nay cũng là một trong các phương pháp có giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, tiên lượng, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị trong nhiều loại ung thư khác nhau, trong đó có UTTBG. Khác với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu như chụp CLVT hay cộng hưởng từ, PET ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hoá của các bệnh lý thông qua dược chất phóng xạ. Về nguyên lý, bất cứ đồng vị phóng xạ nào có khả năng phát positron đều có thể dùng làm chất đánh dấu trong chụp hình PET. Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET

26 12 là xác định chuyển hoá của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CLVT. Hiện nay, 18-F-2- fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) là một chất có cấu trúc tương tự như glucose đang được sử dụng phổ biến nhất như là một chất đánh dấu sử dụng cho chụp PET/CT. Độ nhạy của 18 FDG PET/CT trong chẩn đoán UTTBG khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ biệt hoá của tế bào. Các nghiên cứu cho thấy, bắt giữ F-18 FDG tăng rất cao ở các trường hợp UTTBG có độ ác tính cao và kém biệt hoá, nhưng tăng lên ít hoặc thậm chí gần như đồng nhất với tổ chức gan bình thường xung quanh ở các trường hợp UTTBG biệt hoá cao. Vì vậy khi sử dụng F-18 FDG PET/CT, việc phát hiện UTTBG độ ác tính thấp có nhiều hạn chế. Do vậy bên cạnh sử dụng FDG, ngày nay nhiều nghiên cứu cũng đề cập đến việc sử dụng các dược chất phóng xạ khác như C-11 acetate, F-18 fluorocholin (FCH) trong chẩn đoán UTTBG. Nhiều nghiên cứu cho thấy chụp hình PET/CT sử dụng 2 hợp chất đánh dấu phóng xạ C-11 acetate và F-18-FDG có hiệu quả cao hơn khi sử dụng 1 loại dược chất phóng xạ trong phát hiện các tổn thương ung thư gan nguyên phát. Bên cạnh C-11 acetate, F-18 FCH, một thành phần phospholipid ở màng tế bào cũng được sử dụng như là một dược chất phóng xạ để chụp hình PET, có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán UTTBG [7],[65],[124]. Sử dụng F-18 FDG PET/CT cũng giúp đánh giá giai đoạn trong UTTBG. Trái với độ nhạy còn thấp trong phát hiện các tổn thương tại gan ở bệnh nhân UTTBG, FDG PET/CT có khả năng phát hiện tốt hơn các tổn thương di căn ngoài gan so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, giúp chẩn đoán chính xác hơn giai đoạn bệnh [7]. Với ưu điểm đánh giá được đặc điểm chuyển hoá của tổ chức u, mà những thay đổi chuyển hoá này có thể xảy ra trước cả khi có thay đổi về hình thái, cho nên PET/CT là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá đáp ứng điều trị. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy PET/CT rất hữu ích trong đánh

27 13 giá kết quả sau điều trị hoá tắc mạch hoặc các phương pháp can thiệp qua da. Sự kết hợp với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác càng làm tăng giá trị của PET/CT trong khía cạnh này. Tuy nhiên, do giá thànhh cao nên nó chưa được áp dụng một cách rộng rãi trong thực hành lâm sàng ở nhiều nước trên thế giới. Nghiên cứu về vai trò của PET/CT trong chẩn đoán và theo dõi điều trị UTTBG đang là một hướng nghiên cứu đầy triển vọng trong tương lai. Hình 1.4. Hình ảnh khối u giảm tỷ trọng ở gan phải, hạch rốn gan trên CT (hình trái). Khối u gan và hạch bắt FDG không đồng nhất trên hình ảnh PET (hình giữa) và trên hình ảnh PET/CT (hình bên phải) (Nguồn: Lê Ngọc Hà [7]) Một số hướng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTBG dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Với những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán hình ảnh, có thể cho phép khẳng định chẩn đoán UTTBG mà không cần dựa vào các phương pháp xâm nhập (chọc hút tế bào, sinh thiết). Điều này đã được thể hiện trong nhiều hướng dẫn đồng thuận trong chẩn đoán và điều trị UTTBG của các khu vực hoặc các nước. Một số hướng dẫn đồng thuận được tham khảo rộng rãi như hướng dẫn của Hội Gan Mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology-JSH), của Hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of the Liver- APASL), của Hội Gan mật châu Âu (European Association for the Study of the Liver-EASL) và Hội Gan mật Hoa Kỳ (American Association for the Study of Liver Diseases-AASLD) ), Hướng dẫn điều trị ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN guidelines), Tổ chứcc nghiên cứu

28 14 và điều trị ung thư của Châu Âu (European Organization for Research and Treatment of Cancer- EORTC), Hội ung thư châu Âu (European Society Medical Oncology- ESMO), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan của Nhật Bản (Japan HCC guidelines-j-hcc) Mặc dù tồn tại một số điểm khác biệt, nhưng tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều đã nhấn mạnh đến vai trò quan trọng của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh trong chẩn đoán và điều trị UTTBG. Về sàng lọc phát hiện sớm UTTBG, tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều thống nhất sử dụng siêu âm đen trắng có hoặc không kết hợp với xét nghiệm AFP huyết thanh định kỳ 3-6 tháng cho các đối tượng có nguy cơ cao (những người bị xơ gan, hoặc bị viêm gan B/C mạn tính). Siêu âm có độ nhạy cao hơn so với xét nghiệm AFP, tuy nhiên sự phối hợp với AFP sẽ làm tăng độ nhạy chẩn đoán. Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền và có thể áp dụng được rộng rãi. Mặc dù có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, song siêu âm cản âm, chụp CLVT hay chụp CHT đều chưa được chấp nhận và khuyến cáo áp dụng cho khám sàng lọc. Về chẩn đoán xác định, tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều sử dụng đặc điểm ngấm thuốc điển hình của UTTBG trên các chẩn đoán hình ảnh có tương phản (ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn). Các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ và châu Âu chỉ chấp nhận chụp CLVT và CHT sử dụng chất tương phản ngoại bào (cản quang iode, gadolinium) là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu áp dụng cho chẩn đoán. Siêu âm cản âm được đưa vào các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ năm 2005, nhưng sau đó AASLD 2011 lại rút bỏ do chất cản âm Sono vue và Sonazoid chưa được FDA chấp thuận và trên cơ sở tổng hợp của Vinala và CS trên 21 nghiên cứu đánh giá đặc điểm ngấm thuốc cản âm Levovist kiểu UTTBG của các khối u gan trên nền gan xơ thấy có tới gần một nửa số trường hợp là ung thư đường mật trong gan (giải phẫu bệnh) [29],[30]. Siêu

29 15 âm cản âm cũng bị rút bỏ khỏi EASL-EORTC do vẫn còn tranh cãi về độ tin cậy chẩn đoán và sự tin cậy của CLVT và CHT. Tuy nhiên các hướng dẫn của Nhật Bản vẫn áp dụng siêu âm cản âm (với Sonazoid) là một trong các phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu, trong khi hướng dẫn của APSLD siêu âm cản âm là phương pháp chẩn đoán hình ảnh bước 2 hoặc bước 3 được áp dụng [44],[135]. Trong mô hình chẩn đoán, hướng dẫn của AASLD chia tổn thương u gan làm 2 nhóm tùy theo kích thước < 1cm hay > 1cm, trong khi hướng dẫn của EASL chia thành 3 nhóm: < 1cm, 1-2cm và > 2cm. Các hướng dẫn của châu Á và Nhật Bản không đề cập đến kích thước của u gan. Đối với các trường hợp có u gan < 1cm, cả hướng dẫn của Mỹ và châu Âu đều khuyến cáo theo dõi định kỳ 3 tháng (Mỹ) hoặc 4 tháng (châu Âu). Đối với các trường hợp u gan > 1cm, theo AASLD chỉ cần một phương pháp chẩn đoán hình ảnh điển hình là cho phép khẳng định chẩn đoán và có thể áp dụng luôn các phương pháp điều trị, còn nếu cả 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh đều âm tính phải xác chẩn bằng sinh thiết u gan. Ở hướng dẫn của châu Âu, các trường hợp có u gan kích thước 1-2cm mà điển hình trên cả 2 phương pháp hoặc nếu u gan > 2cm thì chỉ cần điển hình trên 1 phương pháp chẩn đoán hình ảnh thì có thể khẳng định chẩn đoán UTTBG. Các trường hợp không thỏa mãn các tiêu chí trên, chẩn đoán mô bệnh học là cần thiết để khẳng định [29],[44],[135]. Khác với các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ và châu Âu chỉ đánh giá đặc điểm tăng sinh mạch của u gan theo nhóm kích thước, các hướng dẫn đồng thuận của Nhật Bản và châu Á cho phép chẩn đoán xác định UTTBG cho cả các trường hợp không có tăng sinh mạch ở thì động mạch trên chẩn đoán hình ảnh, cũng không cần phân nhóm theo kích thước. Trong các hướng dẫn này, siêu âm cản âm và chụp CHT với các chất tương phản đặc hiệu tế bào được sử dụng, cho phép đánh giá đặc điểm tưới máu của khối u

30 16 gan ở thì muộn (thì nhu mô). Ngoài ra các dấu ấn huyết thanh cũng được áp dụng để bổ trợ chẩn đoán. Theo APASL, nếu khối u gan tăng sinh mạch điển hình ở một trong hai phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu (CLVT/CHT 3 thì) cho phép chẩn đoán xác định UTTBG, nếu có tăng sinh mạch thì động mạch nhưng không có hiện tượng thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn sẽ được đánh giá thêm bằng siêu âm cản âm hoặc CHT với chất tương phản đặc hiệu tế bào. Nếu ở các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bước 2, khối u gan giảm tương phản ở thì nhu mô sẽ chẩn đoán UTTBG. Khi khối u gan không tăng sinh mạch ở ở các phương pháp chẩn đoán ban đầu cũng sẽ cần đến siêu âm cản âm hoặc CHT với chất tương phản đặc hiệu tế bào, nếu không phù hợp chẩn đoán UTTBG sẽ định kỳ theo dõi vì khả năng âm tính giả rất thấp. Trong khi đó theo hướng dẫn của Nhật Bản, nếu khối u gan không tăng sinh mạch ở thì động mạch nhưng giảm ngấm thuốc thì muộn ở cả 2 phương pháp siêu âm cản âm/chụp CHT sử dụng chất tương phản đặc hiệu tế bào) có thể khẳng định UTTBG (loại biệt hóa cao), còn nếu chỉ giảm ngấm thuốc thì muộn ở một trong hai phương pháp trên thì cần sinh thiết để chẩn đoán xác định. Trong trường hợp khối u không tăng sinh mạch ở thì động mạch mà ngấm thuốc ở thì muộn ở cả siêu âm cản âm và CHT thì cần xác chẩn bằng sinh thiết [29]. Trong các hướng dẫn đồng thuận, chưa đề cập đến vai trò của chụp PET/CT. Tuy nhiên trong tương lai, có thể có sự thay đổi tiếp tục do những tiến bộ không ngừng của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, mà ngày càng tiến gần sát đến tiêu chuẩn giải phẫu bệnh Các hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM để đánh giá giai đoạn trước điều trị, trong UTTBG hệ thống phân loại này ít ý nghĩa và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan - một yếu rất quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như điều trị. Chỉ định

31 17 điều trị UTTBG khá phức tạp, phải tính toán cộng hợp yếu tố u gan cùng yếu tố xơ gan và thể trạng. Do vậy hiện nay có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn khác được đề xuất áp dụng cho UTTBG. Tuy nhiên mỗi một hệ thống phân chia giai đoạn đều có những ưu điểm cũng như hạn chế nhất định. Chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được coi là toàn diện và chưa có đồng thuận quốc tế về sử dụng hệ thống nào để đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng cũng như sử dụng trong các nghiên cứu về UTTBG trên toàn thế giới; mặc dù Hội Gan mật Hoa Kỳ gợi ý hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona có thể là phù hợp nhất. Các hệ thống phân chia giai đoạn thường hay được áp dụng có thể được kể đến như: hệ thống phân chia giai đoạn Okuda (Okuda staging system), hệ thống cho điểm GRETCH (Groupe d Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocelluleire), hệ thống phân loại CUPI của Trung Quốc (Chinese University Prognostic Index), hệ thống cho điểm của Italia - CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC), JIS (Japan Integrated Staging), hệ thống cho điểm Tokyo và hệ thống tiên lượng ung thư gan tiến triển ALCPS (Advanced Liver Cancer Prognostic System) [3],[12],[132]. Các thông số sử dụng trong các hệ thống phân chia giai đoạn này có thể chia thành 4 nhóm sau: (1) các yếu tố khối u (như kích thước khối u, xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn ngoài gan ), (2) các thông số chức năng gan (như điểm Child-Pugh), (3) yếu tố thể trạng (như điểm tổng trạng) và (4) yếu tố huyết thanh (nồng độ AFP). Một hạn chế chung của các hệ thống phân chia giai đoạn này là không đề cập đến một số yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến chiến thuật điều trị cũng như tiên lượng UTTBG, chẳng hạn như vị trí khối u, yếu tố nguy cơ gây bệnh hay một số đặc điểm sinh học phân tử ung thư. Chính vì vậy hiện nay cũng có một số hệ thống phân chia giai đoạn mới đang được đề xuất, có tính

32 18 đến các yếu tố di truyền hay đột biến gen mà được cho là có liên quan đến kết quả sống thêm lâu dài hay tái phát sau điều trị [132] Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay Trong hai thập kỷ gần đây, điều trị UTTBG ở trên thế giới và trong nước đã có những bước phát triển đáng khích lệ. Nhờ xu hướng áp dụng rộng rãi các chương trình khám sàng lọc ở các đối tượng có nguy cơ cao đã làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh giai đoạn sớm, u gan có kích thước nhỏ, giúp làm tăng tỷ lệ số bệnh nhân được tiếp cận với các phương pháp điều trị triệt căn và nâng cao hiệu quả điều trị Bên cạnh đó, những tiến bộ trong điều trị UTTBG, đặc biệt là phẫu thuật cắt gan và ghép gan, đã làm thay đổi nhiều tiên lượng của căn bệnh này. Những tiến bộ về kỹ thuật của từng phương pháp điều trị cũng đã và đang được triển khai áp dụng trong thực hành lâm sàng điều trị các bệnh nhân UTTBG ở nước ta hiện nay Phẫu thuật cắt gan Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG còn chỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt. Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biến chứng hơn so với trước đây. Thậm chí đối với những trường hợp u gan kích thước lớn trên 10cm, phẫu thuật cũng có thể đem lại kết quả tốt mà an toàn. Cắt gan thuỳ phải hoặc thuỳ trái mở rộng cũng có thể được thực hiện trên một nền gan xơ nếu xét thấy dự trữ chức năng gan còn lại tốt. U gan đa ổ hoặc có xâm lấn mạch máu ở các tĩnh mạch trong gan có liên quan đến tiên lượng xấu sau phẫu thuật. Đối với các trường hợp mà tính toán thể tích phần gan còn lại không đủ cho một phẫu thuật cắt thuỳ phải hoặc cắt thuỳ phải mở rộng, người ta thường thực hiện tắc tĩnh mạch cửa nhánh phải để làm teo thuỳ gan phải và phì đại bù trừ thuỳ gan trái. Ở các trung tâm chuyên khoa phẫu thuật gan mật, phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG hiện nay là khá an toàn, với tỷ lệ tử vong chỉ khoảng 2-5%, thấp hơn nhiều so với

33 19 trước đây. Biến chứng chảy máu lớn và suy gan sau phẫu thuật là hai mối lo lớn nhất của phẫu thuật viên, đến nay đã giảm thấp nhờ việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và những tiến bộ về kỹ thuật [25],[100],[116]. Những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đã trở nên phổ biến hơn, với những phát triển về dụng cụ nội soi cho phép cắt gan không chảy máu lớn. Cắt gan nội soi được áp dụng cho các trường hợp u gan ở thùy trái hoặc các phân thuỳ trước gan phải, mang lại nhiều ích lợi về hậu phẫu. Một phân tích hồi cứu cho thấy phẫu thuật nội soi làm giảm có ý nghĩa lượng máu mất trong khi đạt kết quả tương đương về viền cắt bỏ âm tính ung thư so với phẫu thuật mổ mở [116]. Trước đây, u gan cả 2 thuỳ là một chống chỉ định của phẫu thuật cắt gan. Ngày nay, nhờ sự phát triển của các phương pháp phá huỷ khối u bằng nhiệt, có thể thực hiện kết hợp cắt gan cho khối u chính ở một thuỳ với phá huỷ bằng nhiệt khối u kia ở thuỳ khác. Việc kết hợp này làm tăng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị triệt căn, do vậy đạt được kết quả tối ưu cho người bệnh. Kết quả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [30]. Kết quả này có liên quan đến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTTBG giai đoạn sớm và rất sớm, cũng như liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ. Truyền máu trong khi mổ có ảnh hưởng bất lợi tới sống thêm sau phẫu thuật do làm ức chế miễn dịch dẫn tới tăng nguy cơ tái phát sau mổ. Tình trạng tái phát sau mổ có liên quan đến các tổn thương di căn vi thể hoặc các nhân ung thư tiềm tàng ở phần gan còn lại. Cho đến nay, hoá bổ trợ sau phẫu thuật rất ít giá trị ngăn ngừa tái phát trong các thử nghiệm lâm sàng. Phẫu thuật lại hoặc sử dụng các phương pháp phá huỷ qua da vẫn được cân nhắc lựa chọn hơn cho các trường hợp tái phát đơn độc [116]. Điều trị tân bổ trợ trước phẫu thuật cắt gan bằng hóa tắc mạch chưa được khuyến cáo trong các hướng dẫn đồng thuận quốc tế điều trị UTTBG [30].

34 Ghép gan Trong những năm thập kỷ 90 của thế kỷ trước, UTTBG giai đoạn tiến triển không thể phẫu thuật là chỉ định chung cho ghép gan. Tuy nhiên kết quả đạt được khá hạn chế, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ đạt khoảng 20%. Nguy cơ tái phát rất cao do sự xuất hiện các tế bào ung thư trong tuần hoàn hệ thống trên cơ sở sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghép. Một báo cáo đáng chú ý năm 1996 của Mazzeferro và cộng sự cho thấy đối với các trường hợp có 1 khối u gan kích thước dưới 5cm, hoặc dưới 3 khối u gan mà kích thước mỗi ổ dưới 3 cm thì kết quả sống thêm lâu dài sau ghép gan là khá khả quan [98]. Các nghiên cứu sau đó chỉ ra việc lựa chọn bệnh nhân là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau ghép. Hiện nay, các chỉ tiêu được chấp nhận rộng rãi cho chỉ định ghép gan là các trường hợp xơ gan Child C có 1 khối u gan dưới 5cm hoặc có tối đa 3 khối u với kích thước mỗi khối dưới 3cm đường kính và không có xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoài gan (chỉ tiêu Milan). Các trường hợp này thường là chống chỉ định cho phẫu thuật cắt gan vì chức năng gan kém. Một số trung tâm ghép gan trên thế giới áp dụng chỉ tiêu Milan mở rộng: 1 khối u đơn độc dưới 6,5cm đường kính hoặc 3 khối u với đường kính khối lớn nhất 4,5cm và đường kính khối u tổng cộng 8cm (chỉ tiêu UCSF). Với chỉ tiêu chọn lựa như vậy, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm đạt 60-75%. Tái phát UTTBG là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất ảnh hưởng tới sống thêm lâu dài sau phẫu thuật ghép gan. Hiện nay, vẫn chưa có một phương pháp điều trị bổ trợ có hiệu quả nào để làm giảm nguy cơ tái phát [109]. Đối với các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ trên nền xơ gan Child A, nên áp dụng điều trị phẫu thuật cắt gan hay ghép gan đang còn là vấn đề gây tranh cãi. Một số trung tâm điều trị UTTBG ở châu Âu khuyến cáo điều trị ghép gan cho các trường hợp này bởi vì tỷ lệ tái phát thấp hơn so với phẫu thuật cắt gan. Tuy nhiên ở phần lớn các trung tâm điều trị ở châu Á,

35 21 phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên do tình trạng thiếu nguồn cho, và kết quả đạt được là tỷ lệ sống thêm sau 5 năm cũng đạt tương tự (70%) như ghép gan. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân chờ ghép gan bị loại do u gan tiến triển. Ngoài ra một số biến chứng xa đặc hiệu sau ghép gan cũng cần quan tâm như viêm gan vi rút tái phát, thải ghép, nhiễm khuẩn chéo, xuất hiện ung thư thứ cấp do tình trạng ức chế miễn dịch gây ra Các biến chứng này cũng là nguyên nhân gây tử vong sau ghép gan. Một chiến lược có vẻ hợp lý hơn trong điều trị các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ với dự trữ chức năng gan tốt là thực hiện phẫu thuật cắt gan trước, sau đó sẽ áp dụng ghép gan nếu có tái phát hoặc suy gan xảy ra [101],[116]. Ghép gan từ người cho sống (living donor liver transplantation) là một tiến bộ trong phẫu thuật gan mật và ghép tạng. Những tiến bộ và đổi mới đã được áp dụng trong tuyển chọn, trong kỹ thuật mổ (nhất là trong cắt gan phải) và điều trị sau phẫu thuật ghép nhằm đạt được sự an toàn tối đa đối với người cho và người nhận gan. Đặc biệt, việc áp dụng phẫu thuật nội soi hoặc nội soi hỗ trợ trong cắt lấy gan từ người cho sống đã bước đầu được áp dụng thành công, giúp giảm thiểu các biến chứng cho người cho gan. Một số tiến bộ kỹ thuật được áp dụng trong ghép gan từ người cho sống đã mang lại những kết quả khả quan. Tuy nhiên hiện nay ở nước ta, ghép gan từ người cho sống đối với các bệnh nhân UTTBG chưa thực hiện được nhiều [11] Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ Phá huỷ tại chỗ (local ablation) cũng là một phương pháp điều trị mang tính chất triệt căn cho các khối UTTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫu thuật. Các trường hợp UTTBG kích thước dưới 5cm và tối đa 3 khối u là những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dù một số trường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằng phương pháp này. Một số bằng chứng cho thấy điều trị phá hủy tại chỗ cũng cho kết quả tương đương như phẫu thuật đối với các trường hợp UTTBG

36 22 kích thước nhỏ. Tuy nhiên các bằng chứng này chưa đủ mạnh để có thể đưa ra khuyến cáo áp dụng phương pháp này như là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ còn chỉ định phẫu thuật. Mặc dù vậy, đối với các trường hợp như vậy, khi khối u ở trung tâm, chức năng gan ở giai đoạn ranh giới, thì phá huỷ khối u tại chỗ lại là phương pháp khá an toàn. Các phương pháp phá huỷ tại chỗ cũng rất ích lợi cho các trường hợp u gan tái phát sau phẫu thuật, hoặc trong các trường hợp chờ ghép gan với mục đích kiểm soát sự tiến triển của khối u [2],[116],[146]. Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanol injection therapy- PEIT) là phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ được sử dụng rộng rãi vào những năm 90 của thế kỷ trước. Tuy nhiên, những năm gần đây, phương pháp này đã gần như được thay thế một cách rộng rãi bởi kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency ablation- RFA). Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm. Kỹ thuật này cũng đòi hỏi ít lần can thiệp hơn. Tỷ lệ tử vong liên quan đến kỹ thuật chỉ dưới 1%. Kỹ thuật này có thể được thực hiện qua da, trong khi mổ mở hoặc mở nội soi, dưới hướng dẫn trực tiếp của siêu âm hoặc chụp CLVT. Sự lựa chọn phương pháp điều trị này chủ yếu dựa vào kích thước và vị trí u cùng tình trạng toàn thân. Các trường hợp u gan kích thước dưới 3cm ở ngoại vi là lựa chọn tốt nhất cho RFA. RFA dưới hướng dẫn nội soi (laparoscopic RFA) cho phép tiêu huỷ các khối u ở gần các tạng xung quanh như túi mật, thận, ruột và cơ hoành (các trường hợp này RFA qua da dễ gây biến chứng). RFA trong khi mổ được chỉ định cho các trường hợp u gan kích thước lớn hoặc u gan đa ổ nằm ở các phân thuỳ trên hoặc sau của gan. Kỹ thuật này đạt được độ chính xác tiêu huỷ khối u cao hơn so với RFA qua da hoặc nội soi. Đối với các trường hợp UTTBG kích thước >3cm, một số nghiên cứu cho thấy RFA trong khi mổ mở cho kết quả sống thêm lâu dài tốt hơn so với RFA qua da.

37 23 Các nghiên cứu gần đây cho thấy đối với các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ, điều trị RFA đạt kết quả sống thêm sau 5 năm 40-60%, tuy nhiên tỷ lệ tái phát vẫn còn cao [2],[30],[83],[88]. Kết hợp điều trị tiêu huỷ tại chỗ với các phương pháp điều trị qua đường động mạch và điều trị hệ thống (điều trị đa mô thức- multimodalities) cũng là một xu hướng điều trị đang được áp dụng rộng rãi. Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy, PEIT hoặc RFA kết hợp hoá tắc mạch cho kết quả tốt hơn về kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm so với hoá tắc mạch đơn thuần [18],[21],[67]. Siêu âm hội tụ cường độ cao (High Intensity Focused Ultrasound- HIFU) là một phương pháp điều trị tiêu huỷ tại chỗ mới hoàn toàn không xâm nhập. Phương pháp này sử dụng sóng siêu âm tập trung cường độ cao tiêu diệt các tế bào ung thư thông qua hiệu ứng tạo khoang (cavitation effect) kết hợp với hiệu ứng nhiệt (thermal ablation effect). Nhiều báo cáo đã cho thấy phương pháp này đạt hiệu quả tiêu huỷ u tương đương với RFA. Do không cần kim chọc vào khối u nên tránh được biến chứng chảy máu và gieo rắc tế bào ung thư như đối với nguy cơ của RFA hay PEIT. Phương pháp này cũng áp dụng được cho các khối u nằm gần mạch máu hoặc đường mật, cũng như các trường hợp u lớn hơn 5cm đường kính [36],[116]. Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệt lạnh (cryoablation), hoặc bằng lazer cũng là những phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ đã và đang được áp dụng với những kết quả bước đầu khả quan [36],[146] Điều trị can thiệp qua đường động mạch Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch hóa dầu: Transarterial chemoembolization - TACE hay Transarterial Oily Chemoembolization - TOCE) từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp UTTBG không

38 24 còn chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân khi so sánh với điều trị hoá chất toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [3],[24],[85],[86]. Nguyên lý chung của phương pháp tắc mạch hóa chất trong điều trị UTTBG là việc kết hợp sử dụng hoá chất gây độc tế bào bơm trực tiếp vào động mạch nuôi khối u theo sau bởi bít tắc động mạch nuôi khối u bởi các tác nhân tắc mạch. Tác nhân tắc mạch làm chậm và tắc nghẽn dòng máu nuôi khối u, gây ra sự thiếu máu nuôi dưỡng của tế bào ung thư, đồng thời làm tăng thời gian tiếp xúc của tế bào ung thư với các tác nhân hoá chất. Đồng thời sự thiếu máu nuôi dưỡng của tế bào ung thư cũng làm thay đổi tính thấm của màng tế bào, dẫn đến làm tăng khả năng thâm nhập hoá chất vào trong tế bào ung thư [3],[24],[139]. Hơn 30 năm phát triển, kỹ thuật can thiệp đã không ngừng được cải tiến và thử nghiệm với các tác nhân gây tắc mạch khác nhau cũng như các hoá chất gây độc tế bào khác nhau, nhằm cải thiện việc kiểm soát khối u cũng như hạn chế biến chứng kỹ thuật và cải thiện thời gian sống thêm cho người bệnh. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu tải thuốc (drug-loaded microspheres) là một phương pháp hoá tắc mạch cải tiến sử các hạt vi cầu vừa là tác nhân tắc mạch cũng đồng thời là chất mang hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khối u đồng thời giảm nồng độ thuốc khuyếch tán ra tuần hoàn ngoại vi. Hiện nay trên thị trường có một số loại hạt vi cầu tải hóa chất như hạt DC Bead TM (Biocompatibles UK, Surrey, UK), hạt HepaSphere TM (Merit Medical Systems, Inc ) được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật hoá tắc mạch, có thể được chuyển tải cùng với hoá chất chống ung thư như doxorubicin, irinotecan. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu đã được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và không đối chứng về hiệu

39 25 quả kiểm soát khối u tốt hơn cùng với ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp tắc mạch hóa chất truyền thống [56],[70],[89]. Tắc mạch xạ trị (Radioembolization) hay xạ trị chiếu trong chọn lọc (Selective internal radiation therapy) sử dụng các hạt vi cầu có gắn dược chất phóng xạ (Ytrium-90) đưa vào khối u gan theo đường động mạch cũng là một phương pháp điều trị can thiệp hiện đại, đang được áp dụng ngày càng phổ biến hơn trong những năm gần đây. Kỹ thuật này là một hình thức chiếu xạ trong chọn lọc nhằm tập trung liều xạ cao ở trong khối u trong khi hạn chế được tổn thương gan lành do tia xạ (viêm gan do tia xạ). Một ưu điểm của tắc mạch xạ trị là có thể phá hủy được huyết khối di căn, do vậy chỉ định được cho cả các trường hợp UTTBG có xâm lấn tĩnh mạch cửa (nhánh, phân nhánh) [33],[36],[125],[129]. Phương pháp này đã được áp dụng thành công ở vài bệnh viện lớn trong nước. Kết hợp can thiệp qua đường động mạch với các phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ, hoặc điều trị hệ thống như sử dụng các thuốc ức chế tăng sinh mạch cũng là một xu hướng điều trị hiện nay [3],[18],[21],[143]. Đặc biệt, với những tiến bộ về điều trị đích, ngày càng nhiều các thuốc ức chế tăng sinh mạch (các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ như Sorafenib hay các kháng thể đơn dòng như bevacizumab) được áp dụng cho điều trị kết hợp với hoá tắc mạch nhằm ngăn chặn quá trình tái sinh mạch sau khi điều trị tắc mạch [35]. Hiện nay, có nhiều công trình nghiên cứu đã và đang tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị kết hợp này. Đây cũng là một xu hướng nghiên cứu chung của nhiều trung tâm điều trị UTTBG trên toàn thế giới Điều trị hệ thống Đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn tiến triển mà không phù hợp với điều trị can thiệp qua đường động mạch, cho đến nay điều trị hoá chất toàn thân vẫn mang lại kết quả hạn chế trong khi độc tính lại cao do tình trạng

40 26 xơ gan kèm theo ở hầu hết các bệnh nhân này. Hoá chất toàn thân truyền thống sử dụng các chất gây độc tế bào như doxorubicin, cisplatin, 5 FU, mitomycin C (đơn thuần hoặc kết hợp) đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu là không kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [3],[137]. Hiện nay điều trị nhắm trúng đích (Targeted therapy) đang là một tiến bộ mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng. Các chất ức chế tăng sinh mạch (các chất có trọng lượng phân tử nhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng được sử dụng để điều trị trên cơ sở sinh lý bệnh là UTTBG là dạng ung thư tăng sinh mạch mạnh). Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược đã chứng minh hiệu quả của Sorafenib (là một chất có trọng lượng phân tử nhỏ, ức chế yếu tố phát triển nội mạc mạch máu- VEGF) kéo dài được thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTTBG giai đoạn tiến triển [84]. Tuy nhiên hiệu quả vẫn đang còn hạn chế và giá thành đắt cho nên cũng chưa thực sự được sử dụng một cách rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới. Hiện nay, nhiều thuốc điều trị đích mới tác động vào các con đường khác nhau của chuỗi truyền tin tế bào (như thuốc ức chế con đường mtor, c- MET, ức chế yếu tố phát triển fibroblast) đã và đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Một số thuốc mới như Everolimus, Brivanib đã được chứng minh khá hiệu quả và an toàn ở pha 2 và hiện nay đang được thử nghiệm ở các nghiên cứu pha 3. Hiệu quả của các thuốc điều trị đích này cũng đang được đánh giá đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn sớm [35],[137] Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads trong điều trị UTTBG Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads DC Beads là một dạng vật liệu mềm hình cầu có tính chất đàn hồi, cấu tạo bởi đường đa phân có gắn các nhóm sulfonát (SO3-) được polyme hoá tạo

41 27 thành 1 dạng hydrogel chứa nước và các phân tử nằm trong khung polymer (>95% nước). Kích thước các hạt có sẵn từ micromét (µm), được bảo quản trong dung dịch đệm phosphate đóng lọ 2ml. Các hạt này có khả năng gắn kết với hoá chất chống ung thư và giải phóng hoá chất một cách ổn định ở bên trong môi trường khối u. Sự gắn kết và phóng thích hoá chất được thực hiện theo cơ chế trao đổi ion: các hạt DC Beads mang điện tích âm, còn hoá chất chống ung thư mang điện tích dương (vì tồn tại dưới dạng muối hydrochloride) nên gắn kết khi trộn lẫn; ở trong môi trường vật chất có điện tích (ví dụ nước muối, plasma ) hóa chất sẽ bị đẩy từ từ ra khỏi hạt DC Beads do tương tác điện tích. Thời gian gắn kết bão hòa hóa chất phụ thuộc vào liều hóa chất và kích cỡ hạt. Khả năng gắn kết tối đa của các hạt với doxorubicin là 45mg/ml. Sau khi gắn kết, nồng độ hóa chất có thể giữ ổn định trong các hạt hàng tuần trong điều kiện bảo quản trong các lọ thủy tinh hoặc xi lanh nhựa ở nhiệt độ 2-8 o C tránh ánh sáng, mà không làm thay đổi tính chất lý hóa của hóa chất. Sự bảo quản này cũng không làm giảm khả năng giải phóng hóa chất khỏi hạt khi đưa vào môi trường khối u. Bằng các phương pháp hiển vi, người ta có thể xác định được sự gắn kết và phân bố của hóa chất vào hạt, tập trung ở 20µm lớp vỏ bề mặt [54],[77]. Hình 1.5. Cơ chế tải hóa chất của hạt vi cầu DC Beads

42 28 Hạt DC Bead khi chưa tải Doxo Hạt DC Bead sau khi tải Dox Phần vỏ được hydrate hóa Vùng nước chiếm chỗ Các phân tử nước bao quanh nhóm SO3 - được thay thế bởi Doxorubicin Hình 1.6. Mô hình gắn kết hóa chất doxorubicin trong khung polymer của hạt DC Beads Hình 1.7. Sự gắn kết của Doxorubicin vào các hạt DC Beads được thể hiện qua sự thay đổi màu sắc của dung dịch theo theo thời gian: a, thời điểm 1 phút (dung dịch còn màu đỏ); b, thời điểm 10 phút và c, thời điểm 20 phút dung dịch đã nhạt màu, trong khi các hạt bắt màu đỏ.(nguồn Lewis và CS. [78]) Bảng 1.1. Thời gian tải (gắn kết) hóa chất phụ thuộc vào liều hóa chất và kích cỡ hạt DC Beads (theo( Lewis và CS. [78]) Kích cỡ hạt (µm) Liều Doxorubicin (mg) Thời gian gắn kết >90% Hóa chất vào hạt (phút) ,

43 29 Hình 1.8. Biểu đồ tương quan hàm lượng hóa chất (Doxorubicin) được tải theo thời gian (Trích dẫn của Lewis và CS. [77]) Sự giải phóng hóa chất khỏi các hạt DC Beads trong môi trường vật chất theo cơ chế trao đổi ion cũng đã được chứng minh bằng các nghiên cứu thực nghiệm. Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nồng độ muối trong môi trường vật chất và cả nồng độ hóa chất hòa tan trong môi trường, do vậy theo thời gian tốc độ giải phóng hóa chất sẽ chậm đi. Ngoài ra tốc độ giải phóng hóa chất còn phụ thuộc vào kích cỡ hạt, các hạt lớn hơn sẽ giải phóng hóa chất chậm hơn so với các hạt có kích thước nhỏ [51]. Hình 1.9. Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nồng độ muối và kích cỡ hạt (Trích dẫn của Gonzalez và CS. [51]) Trong khối u, môi trường plasma là môi trường rất giàu điện tích, đặc biệt là muối, nên hoá chất bị đẩy ra khỏi hạt DC Bead, sau đó gắn và thâm nhập vào màng tế bào ung thư [77],[78].

44 30 Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh sự phóng thích liên tục bền vững của doxorubicin trong thời gian 14 ngày kể từ sau khi bơm thuốc được gắn kết với các hạt DC Bead vào trong khối u. Nghiên cứu thực nghiệm của Namur và CS trên lợn được bơm tắc ĐM gan trái bằng hạt DC Beads tải doxorubicin (liều tải 37,5mg/1ml) thấy sự giải phóng hóa chất vẫn kéo dài ở thời điểm 90 ngày sau (đánh giá bằng phương pháp vi quang phổ huỳnh quang). Sự phân bố của doxorubicin có thể ra xa tới 600µm quanh các hạt. Nồng độ hóa chất trong mô gan dao động từ 0,55-6,8M đạt mức gây độc tế bào đối với tế bào gan thực nghiệm. Tuy nhiên nồng độ hóa chất giảm dần theo thời gian do sự suy giảm nồng độ hóa chất trong hạt DC Beads và có thể do đào thải hóa chất khỏi mô u [105]. Một nghiên cứu khác của Hong và CS trên thỏ bị ung thư gan thực nghiệm, thấy rằng nồng độ của doxorubicin trong khối u đạt cao nhất ở ngày thứ 3 sau can thiệp và vẫn duy trì nồng độ cao trong 2 tuần lễ đầu trước khi suy giảm; trong khi đó nồng độ thuốc ở tuần hoàn ngoại vi rất tối thiểu [55]. a b c Hình Đánh giá sự khuếch tán doxorubicin bằng hiển vi huỳnh quang: a, Doxorubicin trong các hạt DC Beads, b, mô gan lợn chưa nhuộm chứa mạch máu bị tắc nghẽn bởi các hạt DC Beads tại thời điểm 28 ngày sau can thiệp, c, phân bố Doxorubicin quanh mạch máu đó. Trích dẫn của Namur và CS. [105] Các nghiên cứu trên động vật khác cũng cho thấy nồng độ doxorubicin trong huyết thanh rất thấp sau tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Bead [79]. Nhiều nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy sau điều trị bằng phương pháp này, nồng độ hoá chất ở máu ngoại vi thấp hơn có ý nghĩa khi

45 31 so sánh với tắc mạch hóa chất truyền thống. Nghiên cứu của Varela và CS trên 27 BN UTTBG trên nền gan xơ được điều trị bằng tắc mạch với hạt DC Beads, thấy rằng sau can thiệp, nồng độ đỉnh huyết thanh và diện tích dưới đường cong (AUC) của doxorubicin thấp hơn có ý nghĩa so với sau điều trị bằng phương pháp tắc mạch hóa chất truyền thống (78,97±38,3ng/ml so với 231,5±395,19ng/ml, p=0,00002 và 662,6±417,6ng/ml/phút so với 1812,2±1093,7ng/ml/phút, p=0,001) [142]. Một nghiên cứu khác pha II của Malenstein và cộng sự trên 30 bệnh nhân UTTBG được điều trị bằng phương pháp tắc mạch vi cầu tải doxorubicin (16 bệnh nhân) hoặc tắc mạch hóa chất truyền thống cũng thấy rằng: ở nhóm hóa tắc mạch vi cầu nồng độ đỉnh huyết thanh của doxorubicin (Cmax=495±293,9ng/ml) và diện tích dưới đường cong (AUC=69,7±26,9 ng/ml/phút) thấp hơn có ý nghĩa so với các thông số này ở nhóm được điều trị bằng phương pháp tắc mạch hóa chất truyền thống (Cmax=1928±560,8ng/ml; AUC=165±32,3ng/ml/phút) (p < 0,001) [95]. Hình Nồng độ đỉnh huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của Doxorubicin ở 2 nhóm hóa tắc mạch trong nghiên cứu của Varela. Dẫn theo Varela và CS. [142]

46 Cơ chế tác dụng diệt u Cơ chế tác động chính của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu (gọi tắt là tắc mạch vi cầu) cũng như tắc mạch hóa chất truyền thống là gây ra sự thiếu máu nuôi dưỡng khối u cùng với tác dụng độc tế bào của hoá chất chống ung thư [3],[24],[76],[112]. Cơ chế này dựa trên nền tảng sinh lý bệnh là nguồn cung cấp máu cho khối u chủ yếu từ động mạch, khác biệt so với nhu mô gan lành là chủ yếu từ nguồn tĩnh mạch cửa. Tắc mạch chọn lọc hoặc siêu chọn lọc làm tăng hiệu quả thiếu máu tại chỗ khối u, trong khi hạn chế tổn thương phần nhu mô gan lành xung quanh. Về tác dụng độc tế bào, nồng độ hoá chất trong khối u càng cao, thời gian lưu giữ hoá chất trong khối u càng lâu thì hiệu quả tiêu diệt tế bào ung thư càng tốt. Tuy nhiên, song song với điều đó cần phải hạn chế thấp nhất nồng độ hoá chất ở nhu mô gan lành cũng như ở tuần hoàn hệ thống nhằm hạn chế nguy cơ suy gan và độc tính toàn thân sau can thiệp. Trong tắc mạch hóa chất truyền thống, lipiodol đóng vai trò là chất mang, gắn kết hoá chất chống ung thư theo cơ chế nhũ tương hoá (các phân tử hoá chất nằm trong các giọt dầu), lưu giữ hoá chất ở bên trong môi trường khối u lâu hơn khi bơm hoá đơn thuần, tuy nhiên không có tác dụng giải phóng thuốc một cách ổn định theo thời gian. Ngoài ra lipiodol còn làm tăng cường hiệu quả thiếu máu bên cạnh vai trò của chất gây tắc mạch như spongel, PVA nhờ làm tắc nghẽn tạm thời các xoang tĩnh mạch cửa [24],[76]. Trong tắc mạch vi cầu, nhờ cấu trúc đặc hiệu của các hạt vi cầu, hoá chất chống ung thư được gắn kết chặt chẽ và phóng thích theo cơ chế hoá học; do vậy được lưu giữ lâu hơn và được giải phóng một cách ổn định, bền vững trong khối u. Độc tính của hoá chất cũng được tăng cường bởi sự thiếu máu tế bào gây ra bởi các hạt vi cầu DC Beads làm tắc ngẽn lâu dài lòng các mạch máu tăng sinh cùng với động mạch nuôi khối u [3],[89].

47 33 Nghiên cứu dược động học của hoá chất sau khi sử dụng phương pháp tắc mạch hóa chất truyền thống cho thấy, thời gian bán thải của doxorubicin trong khối u dài gấp 2 đến 3 lần so với khi truyền hoá chất qua đường động mạch, thời gian tồn tại của Doxorubicin trong khối u có thể tới 1 tháng. Nồng độ của Doxorubicin trong khối u cao gấp 9 lần so với nhu mô gan lành xung quanh. Khi so sánh với truyền hoá chất toàn thân, nồng độ doxorubicin trong khối u cao hơn 2 lần khi sử dụng tắc mạch hóa chất truyền thống. Tuy nhiên không thể dự đoán sự đào thải của hoá chất khỏi khối u, sự tắc nghẽn cơ học của các mạch máu tăng sinh phụ thuộc vào bản chất và kích thước vật liệu gây tắc mạch [80]. Trong khi đó, tắc mạch vi cầu chỉ sử dụng một tác nhân duy nhất (các hạt vi cầu được tải hoá chất) với đặc tính đã được xác định là vừa gây thiếu máu do tắc nghẽn, vừa đồng thời giải phóng hoá chất chống ung thư một cách ổn định bên trong khối u. Hơn nữa kỹ thuật có thể được thực hiện với một quy trình chuẩn hoá như đối với tắc mạch hóa chất truyền thống. Nhờ tính chất đặc hiệu của các hạt vi cầu, liều lượng hoá chất được sử dụng cho mỗi lần can thiệp cao hơn so với trong phương pháp truyền thống, do đó làm tăng hiệu quả độc tế bào trong khi không lo ngại sự khuếch tán quá nhiều hoá chất ra tuần hoàn ngoại vi [89]. Tăng khả năng bắt giữ và phóng thích bền vững hoá chất trong tắc mạch vi cầu đã được chứng minh bằng kỹ thuật vi quang phổ huỳnh quang ở các nghiên cứu trên động vật (như đã đề cập ở trên). Doxorubicin được phóng thích liên tục trong khối u có thể tới 90 ngày sau khi tắc mạch và thời gian bán thải của Doxorubicin ra khỏi khối u là khoảng 60 đến 100 ngày[104]. Nghiên cứu của Hong và cộng sự trên thỏ cho thấy nồng độ doxorubicin tại thời điểm 72 giờ sau tắc mạch vi cầu cao hơn 4 lần so với tắc mạch hóa chất truyền thống [55]. Sau khi điều trị bằng tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất, hoại tử khối u đạt cao nhất vào ngày thứ 7 đến thứ 14. Trong thời kỳ này, hầu hết

48 34 các tế bào ung thư bị huỷ hoại hoặc hoại tử, trong khi đó nồng độ thuốc ở tuần hoàn ngoại vi là tối thiểu. Các kết quả này đạt cao hơn khi so sánh với tắc mạch hóa chất truyền thống. Các nghiên cứu trên người ở mẫu mô UTTBG được phẫu thuật cắt bỏ sau điều trị bằng tắc mạch vi cầu cũng cho thấy có sự hoại tử rất sâu sắc, có phản ứng viêm và xơ hóa mạnh bao quanh khối u mà điều này ít thấy trong tắc mạch hóa chất truyền thống [107]. Hình Hình ảnh giải phẫu bệnh khối u gan được cắt bỏ sau điều trị tắc mạch vi cầu: các hạt vi cầu tồn tại trong lòng mạch. Xung quanh là vùng hoại tử đông, rải rác có các tế bào khổng lồ (Tiêu bản nhuộm Hematoxylin và eosin x 400) (Nguồn: Nicolini A. [107]) Áp dụng lâm sàng Về chỉ định và chống chỉ định của phương pháp tắc mạch vi cầu điều trị cho các bệnh nhân UTTBG cũng tương tự như đối với tắc mạch hóa chất truyền thống. Kỹ thuậtt thực hiện cũng qua các bước cơ bản như trong tắc mạch hóa chất truyền thống. Điểm khác nhau giữa 2 phương pháp là trong tắc mạch vi cầu, cần thời gian chuẩn bị lâu hơn để thực hiện tải (gắn kết) hoá chất chống ung thư vào trong các hạt DC Beads. Các hoá chất chống ung thư có thể được sử dụng ngoài doxorubicin có thể là epirubicin, cisplatin Ngoài ra không cần sử dụng lipiodol cũng như cácc vật liệu gây tắc mạch như sponge hay PVA. Vì không sử dụng lipiodol nên trong tắc mạch vi cầu, không thể đánh giá đại thể (trên hình ảnh X quang) sau can thiệp sự phân tán thuốc trong khối u cũng như sự lắng đọng lipiodol như là một tiêu chí đánh giá mức độ hoại tử u [81]. Tuy nhiên cũng cần lưu ý là đối với kỹ thuật tắc mạch hóa chất truyền thống, sự lắng đọng lipiodol sau can

49 35 thiệp chỉ phản ánh tương đối mức độ hoại tử khối u. Các nghiên cứu mẫu mô bệnh sau phẫu thuật ở các bệnh nhân UTTBG được điều trị hoá tắc mạch trước đó cho thấy chỉ có 50% trường hợp đạt hoại tử hoàn toàn ở các trường hợp có lắng đọng lipiodol độ 4. Không có lipiodol cũng giúp mô tả tốt hơn tổn thương còn sót hoặc các tổn thương tái phát tại chỗ. Nhờ ưu điểm về phóng thích thuốc cải tiến và khả năng sử dụng liều lượng hoá chất chống ung thư trong một lần kỹ thuật cao hơn so với phương pháp truyền thống, số lần can thiệp kỹ thuật trong suốt liệu trình điều trị đối với tắc mạch vi cầu là ít hơn. Do vậy giảm bớt được tổng chi phí cho người bệnh, mặc dù chi phí cho một lần can thiệp cao hơn so với hoá tắc mạch truyền thống do giá thành cao của các hạt vi cầu [141]. Ngoài các chỉ định điều trị cho bệnh nhân UTTBG, phương pháp tắc mạch vi cầu còn được áp dụng điều trị cho các bệnh nhân ung thư gan thứ phát, ung thư đường mật trong gan và các khối u tăng sinh mạch ở gan khác. Các trường hợp áp dụng này cũng đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng [34],[87],[123]. * Các chỉ tiêu lựa chọn bệnh nhân UTTBG cho điều trị tắc mạch sử dụng hạt vi cầu DC Beads [81]: - Các tổn thương không phù hợp cho phẫu thuật cắt gan, ghép gan hoặc các biện pháp tiêu huỷ khối u qua da. - Chức năng gan còn bù tốt (xơ gan Child A hoặc Child B7 điểm). - Không có xâm lấn thân tĩnh mạch cửa. - Không có di căn ngoài gan. - Không có bệnh nặng kết hợp. - Không có shunt lớn động - tĩnh mạch gan. * Các chỉ tiêu loại trừ [81]: - Các trường hợp xơ gan tiến triển: Child B>=8 điểm; đang có chảy máu tiêu hoá do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, cổ trướng, hội chứng não gan, hàm lượng Bilirubin máu toàn phần > 3mg/dl.

50 36 - UTTBG giai đoạn tiến triển (giai đoạn C) theo phân chia giai đoạn Barcelona: xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn ngoài gan, tổng trạng 2,3,4), giai đoạn D (u gan lan toả, tổng trạng 3-4 điểm). - Các trường hợp có chống chỉ định với doxorubicin: Giảm bạch cầu dưới 3G/l; bạch cầu hạt dưới 1,5G/l; phân số tống máu tim (EF) dưới 50%. - Các trường hợp có chống chỉ định với tắc mạch: rối loạn đông máu (Tiểu cầu < 50G/l, prothrombin <50%); shunt động tĩnh mạch; suy thận, men ALT/AST cao hơn 5 lần so với giá trị trên của mức bình thường Hiệu quả lâm sàng và biến chứng sau can thiệp Hiệu quả lâm sàng của phương pháp tắc mạch vi cầu DC Beads trong điều trị UTTBG đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng có so sánh và không có so sánh với tắc mạch hóa chất truyền thống. Nghiên cứu trên người đầu tiên của Varela và cộng sự trên 27 bệnh nhân UTTBG trên nền gan xơ, cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u là 75%; tỷ lệ sống thêm sau 1, 2 năm lần lượt là 92,5% và 88,9% [142]. Trong nghiên cứu của Grosso M và cộng sự, tỷ lệ đáp ứng khối u hoàn toàn sau 1 tháng là 48%; tỷ lệ đáp ứng một phần 36% và 16% trường hợp bệnh ổn định. Sau 6 tháng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khối u là 51,6%; đáp ứng một phần là 25,8% và 22,5% trường hợp bệnh tiến triển [52]. Nghiên cứu của Malagari trên 71 bệnh nhân cũng cho kết quả khả quan với hóa tắc mạch vi cầu: tỷ lệ đáp ứng khối u là 66,2% trong đó tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 15,5%. Thời gian sống thêm sau 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng, 30 tháng lần lượt là 97,05%; 94,1%; 91,1% và 88,5%. Hàm lượng AFP giảm thấp hơn có ý nghĩa sau 1 tháng can thiệp. Các biến chứng nặng liên quan đến điều trị gặp ở 4,2% trường hợp (viêm túi mật: 1, áp xe gan: 1 và tràn dịch màng phổi 1 trường hợp). Các chỉ số men gan và bilirubin chỉ tăng thoáng qua trong quá trình theo dõi [90]. Một báo cáo khác gần đây của Malagari tổng kết 237 BN được điều trị tắc mạch vi cầu cho thấy đây là một phương pháp an toàn, với tỷ lệ tử vong trong 30

51 37 ngày đầu là 1,26%; hội chứng sau tắc mạch gặp chủ yếu ở mức độ nhẹ (86,5%); biến chứng nặng độ 4 (suy gan không hồi phục, viêm túi mật hoại tử) là 5,48% và độ 5 là 1,26% [93]. Nhiều nghiên cứu không đối chứng khác của các tác giả ở các khu vực khác nhau trên thế giới, sử dụng các loại hoá chất khác nhau (Epirubicin, Cisplatin ) cũng cho kết quả tốt về tỷ lệ đáp ứng khối u cũng như tỷ lệ tác dụng phụ dưới 4% [62],[106]. Với cơ chế tác dụng tiêu diệt khối u nổi trội hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống, nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đã được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng thực tế của tắc mạch vi cầu trong điều trị UTTBG. Hầu hết các kết quả nghiên cứu đều cho thấy tắc mạch vi cầu cho tỷ lệ đáp ứng khối u tốt hơn, trong khi độc tính gan và toàn thân thấp hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống. Kết quả của nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm ở 4 nước châu Âu (PRECISION V) trên 212 bệnh nhân UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật cho thấy, tỷ lệ đáp ứng khối u (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) cao hơn ở nhóm điều trị tắc mạch DC Beads so với nhóm điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống (27% so với 22%; 52% so với 44%). Sự khác biệt có ý nghĩa khi so sánh dưới nhóm ở các bệnh nhân xơ gan Child B hoặc nhóm bệnh nhân có ECOG =1. Tỷ lệ độc tính gan thấp hơn có ý nghĩa và độc tính toàn thân do Doxorubicin cũng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng DC Beads [70]. Nghiên cứu của Malagari và cộng sự trên 87 bệnh nhân cho kết quả: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khối u sau 6 tháng điều trị ở nhóm DEB TACE là 26,8% so với chỉ có 14% ở nhóm được điều trị bằng tắc mạch đơn thuần (p < 0,001); tỷ lệ tái phát tại chỗ sau 12 tháng ở 2 nhóm lần lượt là 46,3% và 41,9% (p); thời gian tiến triển bệnh lâu hơn ở nhóm điều trị tắc mạch DC Beads (42,4±9,5 tuần so với 36,2±9,0 tuần) [94]. Nghiên cứu Song MJ và cộng sự (2011) ở Hàn Quốc trên 40 bệnh nhân UTTBG cũng cho thấy: tỷ lệ đáp ứng khối u ở nhóm điều trị tắc mạch DC Beads là 85% cao hơn có ý nghĩa so với nhóm điều trị bằng

52 38 tắc mạch hóa chất truyền thống (30%, p=0,001), trong khi đó độc tính trên gan của hai phương pháp khác nhau không có ý nghĩa (p > 0,05) [130]. Một số nghiên cứu gần đây có kiểm chứng bằng kết quả giải phẫu bệnh ở các BN UTTBG được điều trị bằng tắc mạch hóa chất trước ghép gan cũng cho kết quả tương tự. Nghiên cứu của Nicolini và CS năm 2013 (ở Ý) đánh giá kết quả giải phẫu bệnh 63 khối u trên 38 BN UTTBG được ghép gan, trước đó đã được điều trị bằng tắc mạch vi cầu (22 BN, 38 khối u) hoặc tắc mạch hóa chất truyền thống (16 BN, 25 khối u). Số lượng và kích thước khối u trung bình của 2 nhóm trước điều trị là tương đồng. Kết quả cho thấy tỷ lệ đạt hoại tử khối u > 90% ở nhóm tắc mạch vi cầu là 44,7% so với 32% ở nhóm tắc mạch hóa chất truyền thống (mặc dù sự khác biệt chưa có ý nghĩa, p=0,2834). Đáp ứng xơ hóa và phản ứng viêm quanh khối u đều cao hơn có ý nghĩa ở nhóm được điều trị tắc mạch vi cầu (p < 0,0001) [107]. Nghiên cứu của Frenette và CS (2014, Mỹ) cũng đánh giá kết quả giải phẫu bệnh khối u gan của 111 BN UTTBG được điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống (76 BN) hoặc tắc mạch vi cầu (35 BN) sau đó được ghép gan, cho thấy xu hướng đạt hoại tử hoàn toàn khối u cao hơn ở nhóm được điều trị bằng phương pháp sau (50,9% so với 57,1%; p=0,23) [49]. Mặc dù đạt được hiệu quả kiểm soát khối u tốt hơn, nhưng sự vượt trội về hiệu quả sống thêm lâu dài của tắc mạch vi cầu so với tắc mạch hóa chất truyền thống vẫn đang còn tranh cãi. Nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đã và đang được tiến hành. Dhanasekaran và CS (2010) nghiên cứu trên 71 BN cho thấy thời gian sống thêm trung bình ở nhóm bệnh nhân được điều trị tắc mạch DC Beads là 610 ngày cao hơn có ý nghĩa so với thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân được điều trị bằng tắc mạch hóa chất truyền thống (284 ngày, p =0,03). Phân tích dưới nhóm đối với các bệnh nhân giai đoạn Okuda 1, thời gian sống thêm trung bình của 2 nhóm là 501 ngày và 354 ngày (p=0,02), đối với các bệnh nhân xơ gan Child A, B thì chỉ số này

53 39 là 641 ngày và 323 ngày (p=0,002). Ở các bệnh nhân có thang điểm CLIP 3, chỉ số này là 469 ngày và 373 ngày (p=0,03). Tỷ lệ tác dụng phụ nặng giữa 2 nhóm là tương đương [46]. Nghiên cứu của Wiggermann ở Đức trên 44 BN UTTBG trên nền gan xơ (22 BN điều trị tắc mạch vi cầu, 22 BN được điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, 2 nhóm tương đồng về lâm sàng trước điều trị) cũng cho kết quả tương tự: thời gian sống thêm trung bình ở nhóm được điều trị tắc mạch vi cầu là 651 ± 76 ngày, cao hơn có ý nghĩa so với nhóm được điều trị tắc mạch truyền thống là 414± 43 ngày (p=0,01) [145]. Một số nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự. Phân tích tổng hợp của Huang K (2014) trên 7 nghiên cứu với 700 BN cho thấy tắc mạch vi cầu cho đáp ứng khối u tốt hơn (OR=1,92, CI95%[1,3-2,77], p=0,0004), tỷ lệ sống thêm 1 năm, 2 năm cũng cao hơn có ý nghĩa (p=0,007 và p = 0,0003) [56]. Trong khi đó một số nghiên cứu khác lại chưa thấy có sự khác biệt về hiệu quả sống thêm lâu dài giữa 2 phương pháp điều trị. Ferrer Puchol và CS đánh giá 72 BN UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật được điều trị bằng tắc mạch hóa chất truyền thống (25 BN) hoặc tắc mạch vi cầu (47 BN) thấy rằng hiệu quả kiểm soát khối u tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn ở nhóm tắc mạch vi cầu, nhưng không có sự khác biệt về hiệu quả sống thêm lâu dài [119]. Golfieri và CS ở Ý tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên 177 BN (89 BN được điều trị tắc mạch vi cầu và 88 BN được điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống) thấy không có sự khác biệt về thời gian tiến triển bệnh cũng như tỷ lệ sống thêm sau 1 năm, 2 năm (86,2%/83,5%; 56,8%/55,4%, p =0,949) [50]. Tuy hiệu quả vượt trội về sống thêm lâu dài của tắc mạch vi cầu so với tắc mạch hóa chất truyền thống vẫn chưa hoàn toàn được khẳng định, nhưng hầu hết các nghiên cứu đã cho thấy ưu điểm về độ an toàn của phương pháp này. Các nghiên cứu cũng chỉ ra thậm chí với liều hóa chất

54 40 cao hơn (150mg), tần suất và mức độ các biến chứng của tắc mạch vi cầu thấp hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống, đặc biệt các biến cố toàn thân (ức chế tủy xương, độc tính tim mạch, rụng tóc ) gặp với tỷ lệ rất thấp. Độc tính trên gan cũng thấp hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống [114],[121],[130],[144]. Ở nước ta, chỉ có một số cơ sở y tế lớn mới bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp này trong điều trị UTTBG. Các kết quả bước đầu cho thấy đây là một phương pháp an toàn và cho tỷ lệ đáp ứng khối u cao. Tuy nhiên cần có các nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn để có thể đánh giá hiệu quả thực tế cũng như độ an toàn của phương pháp này đối với các BN UTTBG ở nước ta hiện nay.

55 41 Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTTBG, điều trị nội trú tại Bệnh viện TƯQĐ 108. Thời gian nghiên cứu tính từ tháng 6/2011 đến tháng 2/ Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Các BN mới được chẩn đoán xác định UTTBG bằng tế bào học và/hoặc mô bệnh học; hoặc dựa trên chẩn đoán hình ảnh điển hình theo các hướng dẫn đồng thuận quốc tế (u gan kích thước trên 2cm, ngấm thuốc điển hình của UTTBG trên hình ảnh chụp CLVT có tiêm thuốc cản quang hoặc chụp CHT tiêm thuốc đối quang từ) [12],[135]. - Các BN chẩn đoán UTTBG tái phát sau phẫu thuật cắt gan, sau điều trị tiêu hủy khối u qua da (tiêm ethanol qua da hoặc RFA) hoặc tái phát sau điều trị hóa tắc mạch với thời gian tối thiểu 12 tháng trước khi tuyển chọn vào nghiên cứu. - Tuổi Chỉ số thể trạng (ECOG) từ Chức năng gan xếp loại Child - Pugh A hoặc B - Không có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, không có di căn ngoài gan. - Không có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp ). - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ - Xơ gan Child C. - Thể trạng kém (ECOG 3). - Có di căn ngoài gan. - Có huyết khối thân hoặc nhánh chính tĩnh mạch cửa. - Đang chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. - Rối loạn đông máu: tỷ lệ prothrombin < 60%; tiểu cầu < 50 G/l.

56 42 - Đã được điều trị bằng hóa tắc mạch trong vòng 12 tháng trước đó. - Có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp) hoặc bệnh nhân quá già yếu. Phụ nữ có thai hoặc cho con bú. - Bệnh nhân không đồng ý phương pháp điều trị được chỉ định. - Các bệnh nhân không theo dõi được Phương pháp nghiên cứu Thiết kết nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, theo dõi dọc. - Chúng tôi không thiết kế được nhóm chứng (nhóm điều trị hóa tắc mạch truyền thống hoặc điều trị bằng các phương pháp khác) bởi vì trong tình hình thực tế ở nước ta hiện nay, rất khó khăn để xếp các bệnh nhân tương đương nhau vào 2 nhóm 1 cách ngẫu nhiên. Ngoài ra trong 2 năm đầu của nghiên cứu, hạt vi cầu DC Beads chưa được bảo hiểm chi trả nên chỉ định điều trị còn phụ thuộc vào điều kiện kinh tế của BN Cỡ mẫu nghiên cứu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu về sống sót (survival study): n= 2 (Zα/2+Zβ) 2 (ln(mt/mc)) 2 Trong đó: n: cỡ mẫu tối thiểu - Mt: thời gian sống thêm trung bình của nhóm BN được điều trị bằng phương pháp cần nghiên cứu. - Mc: thời gian sống thêm trung bình của nhóm chứng, được lấy từ các giá trị tham khảo của các nghiên cứu đã được công bố. - Z α/2 và Z β là các hằng số được xác định theo luật phân phối chuẩn theo xác suất sai lầm loại 1 và sai lầm loại 2. Với mức ý nghĩa 95%, Z α/2 =1,96 và Z β =0,842, (Z α/2 + Z β ) 2 = 7,849.

57 43 Nghiên cứu của chúng tôi không có nhóm đối chứng. Do vậy chúng tôi tham khảo giá trị Mc trong các nghiên cứu về điều trị tắc mạch hóa chất cho UTTBG trong y văn. Tham khảo thời gian sống thêm trung bình của các BN UTTBG được điều trị bằng tắc mạch hóa chất truyền thống trong nghiên cứu với cỡ mẫu lớn (n=134) của Phạm Minh Thông năm 2004, Mc=16 tháng [24]. Với giả định kết quả điều trị của phương pháp tắc mạch vi cầu tốt hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống và ước lượng thời gian sống thêm trung bình của nhóm BN cần nghiên cứu đạt tối thiểu 24 tháng. Thay vào công thức trên ta có: 2 x 7,849 n= = 98 (ln(24/16)) 2 Như vậy, cỡ mẫu tối thiểu cần cho nghiên cứu là 98. Cỡ mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi là 105 BN Phương tiện nghiên cứu - Hệ thống máy chụp mạch kỹ thuật số Philips Intergris Allura, Hà Lan, đặt tại khoa can thiệp tim mạch, Bệnh viện TƯQĐ Máy siêu âm Philips Sonos 7500 của hãng Providien, đặt tại khoa chẩn đoán chức năng, Bệnh viện TƯQĐ Máy chụp CLVT 16 dãy Brivo CT385 của hãng GE Healthcare, máy chụp CLVT 320 dãy Aquilion One của hãng Toshiba của Bệnh viện TƯQĐ 108, Máy chụp cắt lớp vi tính 64 dãy của hãng Siemens đặt tại Bệnh viện Hữu Nghị - Hà Nội. - Các máy xét nghiệm huyết học, sinh hóa, miễn dịch đặt tại các khoa xét nghiệm cận lâm sàng, BV TƯQĐ Bộ ống thông chụp mạch: Kim chọc động mạch, ống mở thông động mạch 5Fr, ống thông nhỏ 3 Fr, dây dẫn ái nước 0,032 của hãng Terumo, Nhật Bản.

58 44 - Hóa chất doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria). - Hạt DC-Beads TM (Biocompatibles, Surrey, UK) với 3 loại kích cỡ hạt: μm, μm, μm được cấp phép nhập khẩu vào Việt Nam (số 2901/ BYT-TB-CT ngày 24/5/2011). - Thuốc cản quang Xenetic của hãng Guerbet, Pháp. - Lidocain 2%, và các thuốc giảm đau, cấp cứu khác. Hình 2.1. Kim chọc động mạch đùi và các dụng cụ luồn mạch Hình 2.2. Hóa chất Doxorubicin và các hạt DC-Beads với các loại kích cỡ hạt khác nhau được dán nhãn màu sắc khác nhau

59 Các bước tiến hành nghiên cứu Chuẩn bị bệnh nhân: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng. * Lâm sàng: Hỏi và khám bệnh toàn diện nhằm xác định: Tiền sử, yếu tố nguy cơ, triệu chứng cơ năng- thực thể của bệnh nhân, tình trạng toàn thân, bệnh kết hợp. * Cận lâm sàng: - Xét nghiệm máu: + Hàm lượng AFP huyết thanh, HBsAg, Anti HCV, Anti HIV. + Công thức máu toàn bộ + Chức năng đông máu: máu đông, máu chảy, tỷ lệ Prothrombin + Sinh hoá toàn bộ - Kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh: + Siêu âm gan mật + Chụp CT scan ổ bụng đa dãy 3 thì + Điện tim, chụp XQ tim phổi thẳng, Nội soi tiêu hoá trên. * Bệnh nhân được giải thích về phương pháp điều trị, viết giấy cam đoan. * Chuẩn bị ngày làm kỹ thuật: Nhịn ăn sáng, vệ sinh và cạo lông xương mu, đặt đường truyền tĩnh mạch ngoại vi, tiêm thuốc chống nôn Tiến hành kỹ thuật: theo các bước cơ bản của quy trình kỹ thuật tắc mạch hóa chất truyền thống, tham khảo thêm hướng dẫn đồng thuận của châu Âu về quy trình kỹ thuật tắc mạch với hạt DC-Beads (2011) [3],[73]. * Các bước của quy trình kỹ thuật: + Tê tại chỗ chọc động mạch đùi bằng Lidocain2% x 10ml. + Đường vào: động mạch đùi (thường bên phải). + Đặt ống mở qua da vào động mạch đùi. + Luồn ống thông Yashiro 5Fr vào động mạch thân tạng: tiến hành chụp động mạch thân tạng, động mạch mạc treo tràng trên để đánh giá hệ

60 46 thống mạch máu trong gan, bao gồm lưu thông tĩnh mạch cửa. Chụp các hệ động mạch khác nếu có nghi ngờ nguồn nuôi khối u gan từ tuần hoàn bàng hệ ngoài gan (động mạch mạc treo tràng trên, động mạch liên sườn, động mạch thận, động mạch vú trong...). + Luồn ống thông nhỏ Progreat 3Fr vào đến động mạch nuôi khối u, chụp đánh giá chi tiết nguồn mạch máu nuôi khối u. Ống thông dừng lại ngay trước phân nhánh động mạch đầu tiên nuôi khối u. Trong trường hợp thực hiện kỹ thuật tắc ĐM gan phải hoặc ĐM gan trái, luôn đảm bảo đầu ống thông vượt qua được các nguyên ủy động mạch cấp máu ngoài gan. + Chuẩn bị hỗn hợp hóa chất tắc mạch: hạt vi cầu được trộn lẫn với hóa chất chống ung thư ít nhất 90 phút trước khi can thiệp nhằm đảm bảo thời gian tải (trùng hợp) hóa chất tối đa. Thuốc cản quang được thêm vào ngay trước khi bơm vào khối u. - Hạt vi cầu DC-Beads: sử dụng 1 trong 3 loại kích cỡ hạt: μm; μm và μm. Mỗi lần sử dụng 2-4ml (1-2 lọ) để tải hóa chất, hoặc sử dụng 2 loại kích cỡ hạt khác nhau. - Hóa chất chống ung thư: doxorubicin với liều tải tối đa 37,5mg/ml hạt vi cầu. - Thuốc cản quang Xenetic: 30ml. - Quy trình tải hóa chất doxorubicin vào hạt DC Beads: bước 1: dùng bơm tiêm 50cc rút hạt DC Beads ra khỏi lọ, đẩy ra tối đa ra hết dung dịch bảo quản, bước 2: rút dung dịch doxorubicin vào bơm tiêm 50cc có chứa sẵn hạt DC Beads (75mg doxorubicin cho 1 lọ); bước 3: để nơi tránh ánh sáng trong khi chờ đợi thời gian tải thuốc ( phút), lắc đều bơm tiêm để các hạt gắn kết tối đa. Thêm cản quang ngay trước khi đưa vào khối u qua ống thông nhỏ.

61 47 a b c d Hình 2.3. Các bước tải hóa chất doxorubicin vào hạt DC Beads: (a) rút hạt DC Beads vào bơm tiêm 50cc và đẩy ra hết dung dịch bảo quản, (b) rút doxorubicin vào bơm tiêm chứa hạt, (c) để thời gian tải phút, (d) thêm cản quang vào trước khi bơm vào khối u. + Bơm hỗn hợp dung dịch hoá chất (Doxorubicin + DC Bead + thuốc cản quang) (tỷ lệ: 75mg Doxorubicin + 2ml hạt vi cầu + 30ml Xenetic). Quá trình bơm được thực hiện rất chậm dưới sự thám sát của màn hình tăng sáng để tránh trào ngược. Sử dụng khóa 3 chạc với 2 bơm tiêm để trộn hỗn hợp liên tục nhằm tránh sự lắng đọng hạt DC- Bead ở bơm tiêm và ống thông. Thao tác dừng lại khi dòng chảy ngừng lại hoặc bắt đầu có trào ngược. + Chụp kiểm tra lại kết quả tắc mạch với ống thông Yashiro 5F đặt ở động mạch thân tạng. + Rút ống thông, ống mở qua da, băng ép động mạch đùi, chuyển về buồng bệnh nằm bất động 8-12 giờ Theo dõi sau can thiệp: * Theo dõi hội chứng sau tắc mạch: Đau vùng gan, sốt, buồn nôn và nôn. Xét nghiệm công thức máu và chức năng gan thận từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 sau can thiệp, sau đó tùy từng trường hợp cụ thể để có chỉ định xét nghiệm theo dõi tiếp theo. * Theo dõi các biến chứng: viêm túi mật hoại tử, suy thận, nhiễm khuẩn huyết, áp xe gan, tràn dịch màng phổi, xuất huyết tiêu hoá do vỡ giãn TMTQ, viêm tụy cấp

62 48 * Theo dõi định kỳ 1-3 tháng sau can thiệp: khám lâm sàng, định lượng AFP, công thức máu, sinh hoá toàn bộ, đông máu. Siêu âm gan và chụp CLVT ổ bụng 3 thì đánh giá sự thay đổi kích thước và tính chất u gan; đánh giá tái phát trong gan và di căn ngoài gan. Các trường hợp phát hiện tổn thương còn sót hoặc tái phát được tiến hành can thiệp tắc mạch vi cầu lại hoặc lựa chọn các phương pháp điều trị khác phù hợp tuỳ theo đặc điểm u gan trên chẩn đoán hình ảnh, tình trạng toàn thân cũng như chức năng gan. Ngoài điều trị can thiệp u gan, tất cả các BN trong nhóm nghiên cứu đều được tư vấn điều trị nội khoa cơ bản với thuốc kháng vi rút viêm gan (nếu có nhiễm vi rút viêm gan) và các thuốc bảo vệ gan (liver tonic). * Các trường hợp bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn mà không còn phù hợp với chỉ định hóa tắc mạch hay can thiệp qua da nữa sẽ được chuyển điều trị bằng các liệu pháp toàn thân (hóa chất, Nexavar, liệu pháp miễn dịch ) hoặc chăm sóc giảm nhẹ. Theo dõi thời gian sống thêm toàn bộ Các chỉ tiêu nghiên cứu Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị * Lâm sàng: + Tuổi: chia thành 4 nhóm: 18-30, 31-50, và > 70 tuổi. + Giới: Nam/nữ. + Các yếu tố nguy cơ: viêm gan B, C, nghiện rượu, khác. + Điều trị trước: phẫu thuật cắt gan, đốt nhiệt sóng cao tần, tiêm etanol qua da, hoặc chưa được can thiệp điều trị gì trước đó. + Triệu chứng cơ năng: đau vùng gan, sốt, gầy sút cân, chán ăn, rối loạn tiêu hoá... + Triệu chứng thực thể: gan to, lách to, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, sao mạch- bàn tay son, phù chân, vàng da niêm mạc... + Tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG.

63 49 Bảng 2.1. Chỉ số tổng trạng ECOG[134] Độ Chỉ số thể trạng ECOG ECOG 0 Hoạt động bình thường, có khả năng thực hiện tất cả những công việc như trước khi bị bệnh mà không bị hạn chế 1 Hạn chế những công việc nặng nhọc nhưng vẫn có thực hiện được các công việc nhẹ nhàng (như việc nhà, văn phòng ) 2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân được nhưng không thể thực hiện được bất cứ công việc gì, 50% giờ thức. 3 Chỉ chăm sóc được bản thân một cách hạn chế, phải nằm trên giường hoặc ghế hơn 50% giờ thức 4 Tàn phế hoàn toàn, không thể tự chăm sóc được bản thân, phải nằm liệt giường 5 Chết * Các xét nghiệm cận lâm sàng: + GOT, GPT, Bilirubin toàn phần và trực tiếp + Albumin huyết thanh: chia 2 nhóm < 30g/l và 30g/l. + Tỷ lệ prothrombin + AFP huyết thanh: chia 3 nhóm: bình thường ( 20 ng/ml hay 18,4 IU/ml), tăng (20-200ng/ml) và tăng cao (>200ng/ml). Quy đổi 1 Iu/ml=0,92ng/ml. Bảng 2.2. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh [8],[15],[132] Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm Hội chứng não gan Không Nhẹ Nặng Cổ trướng Không Ít Vừa, nhiều Bilirubin huyết thanh (µmol/l) < > 50 Albumin huyết thanh (g/l) > < 28 Tỷ lệ prothrombin (%) > < 45 * Xếp loại Child- Pugh: A: 5-6 điểm, B: 7-9 điểm, C: điểm

64 50 * Các thông số khối u dựa trên các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh: + Vị trí u gan: thuỳ phải, thùy trái hoặc cả 2 thùy. + Kích thước khối u: đường kính lớn nhất của khối u đánh giá trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính. Trường hợp nhiều khối u sẽ tính tổng đường kính lớn nhất của các khối u chính (tính đơn vị cm). + Đặc điểm khối u trên siêu âm và CLVT: thể khối hay thể lan tỏa, mức độ tăng sinh mạch, hoại tử trong khối, xâm lấn tĩnh mạch cửa + Hình ảnh liên quan: tĩnh mạch cửa, nguồn mạch nuôi khối u, tuần hoàn bàng hệ... Bảng 2.3. Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda [3],[8],[12],[132] Thông số 0 điểm 1 điểm Thể tích khối u < 50% thể tích gan > 50% Cổ trướng Không Có Albumin (g/l) > 30 < 30 Bilirubin (mcmol/l) < 50 > 50 Giai đoạn Okuda I: 0 điểm; Giai đoạn II: 1-2 điểm; Giai đoạn III: 3-4 điểm Bảng 2.4. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC [3],[8],[12],[132] Giai đoạn BCLC ECOG Hình thái khối u Okuda Chức năng gan A1 0 1u 5 cm I ALTMC và bilirubin máu: BT Sớm A2 0 1u 5 cm I Tăng ALTMC ; Bilirubin : BT A3 0 1u 5 cm I ALTMC và Bilirubin máu : Tăng A4 0 3 u 3 cm I-II Child-Pugh : A-B Trung gian B 0 U lớn Nhiều u, Tiến triển C 1-2 Xâm lấn mạch, di căn Cuối D 3-4 Xâm lấn mạch, di căn I-II I-II III Child-Pugh : A-B Child-Pugh : A-B Child-Pugh : C

65 51 Bảng 2.5. Phân chia giai đoạn bệnh theo CLIP [3],[8],[12],[132] Thông số 0 điểm 1 điểm 2 điểm Xếp loại Child-Pugh A B C Số u, thể tích u 1 u, <50% thể tích gan Nhiều u, < 50% thể tích gan Lan toả hoặc > 50% thể tích gan AFP (g/l) < 400 > 400 Huyết khối TMC Không Có Điểm CLIP: 0-6 *Kết quả giải phẫu bệnh lý: độ biệt hoá tế bào (đối với các trường hợp có sinh thiết gan) [9],[12]. + Biệt hoá cao + Biệt hoá vừa + Biệt hoá thấp Các thông số về kỹ thuật can thiệp * Số lần can thiệp hoá tắc mạch. *Nguồn mạch nuôi u: một nguồn nuôi hay nhiều nguồn nuôi. Tuần hoàn bàng hệ nuôi u (có/không). * Các mức độ can thiệp: thùy, phân thùy, hạ phân thùy, tắc tuần hoàn bàng hệ ngoài gan, tắc THBH kết hợp tắc ĐM gan. * Liều lượng hoá chất: tổng liều doxorubicin tính bằng mg/lần can thiệp * Loại kích cỡ hạt DC Beads: ( µm, µm, µm). * Diễn biến lâm sàng sau can thiệp: + Hội chứng sau tắc mạch: đau (cảm giác đau vùng gan mới xuất hiện hoặc tăng lên so với trước điều trị), sốt, mệt mỏi, buồn nôn-nôn. - Mức độ đau: nhẹ: không cần dùng thuốc giảm đau, vừa: cần giảm đau bậc 1 Paracetamol, nặng: cần dùng đến giảm đau bậc 2 opiad.

66 52 - Mức độ sốt: nhẹ (37-38 o C), vừa (38,1-39 o C), cao (> 39 o C) - Mức độ mệt: nhẹ (vẫn đi lại sinh hoạt được), vừa (không muốn dậy đi lại, chỉ muốn nằm, vẫn tự chăm sóc được bản thân), nặng (không thể ngồi dậy đi lại được, phải chăm sóc tại giường). + Thay đổi các chỉ số xét nghiệm máu: công thức máu, chức năng gan thận, enzyme gan, bilirubin (đánh giá tại các thời điểm 2-5 ngày sau can thiệp và 4-8 tuần sau can thiệp). + Tác dụng phụ toàn thân do hóa chất: rụng tóc, giảm bạch cầu (<4G/L) * Biến chứng sau can thiệp: + Viêm túi mật cấp: dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và hình ảnh siêu âm (đau vùng túi mật, sờ thấy túi mật to, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm có hình ảnh dày thành túi mật, hai bờ, dịch quanh túi mật). + Áp xe hoá khối u: dựa vào lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh (đau kéo dài vùng gan, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm hoặc chụp CLVT thấy hình ảnh khối u gan hỗn hợp âm hoặc hỗn hợp tỷ trọng, có khí, chọc hút ra dịchmủ) + Tắc mạch phổi: dựa vào lâm sàng và CĐHA (đau ngực, D-Dimer tăng, CT có hình ảnh nhồi máu phổi). + Tắc mạch nơi khác: dựa vào lâm sàng và CĐHA + Tràn dịch màng phổi: lâm sàng, X quang/ct scan. + Suy gan cấp: vàng da tăng bilirubin > 3 lần so với giới hạn bình thường, prothrombin giảm < 60%, albumin giảm < 30g/l. + Suy thận cấp: tăng ure và creatinin. + Viêm tụy cấp: đau bụng, chướng bụng, amylase máu và nước tiểu tăng, lipase máu tăng. Siêu âm hoặc CLVT có hình ảnh viêm/hoại tử tụy. + Xuất huyết tiêu hoá trên (do loét, do giãn vỡ TMTQ): dựa vào lâm sàng (nôn máu, đại tiện phân đen), xét nghiệm, nội soi (vỡ búi giãn TMTQ, loét dạ dày- hành tá tràng chảy máu).

67 53 + Nhiễm khuẩn huyết: sốt kéo dài trên 2 tuần, cấy máu (+). + Tử vong liên quan đến kỹ thuật: tử vong trong vòng 1 tháng đầu tiên sau can thiệp điều trị, bất kể nguyên nhân gì Các thông số về kết quả điều trị * Đáp ứng lâm sàng: đánh giá 1-3 tháng sau điều trị hóa tắc mạch lần 1, chủ yếu dựa vào triệu chứng chủ quan của người bệnh, chia 3 nhóm: - Tốt: cải thiện các triệu chứng lâm sàng so với trước điều trị, cảm giác chủ quan dễ chịu hơn, ăn ngủ tốt hơn, tăng cân, giảm hoặc hết đau tức vùng gan. - Như cũ: Không thay đổi triệu chứng lâm sàng và thể trạng chung so với trước điều trị. - Kém đi: Các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc nặng hơn so với trước can thiệp. * Thay đổi hàm lượng AFP sau điều trị: giảm, không đổi, tăng so với trước điều trị. Đánh giá đáp ứng AFP huyết thanh ở các BN có tăng AFP trước điều trị (được coi là có đáp ứng nếu AFP huyết thanh về bình thường hoặc giảm ít nhất 50% giá trị so với trước điều trị) [122],[130]. * Tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1-3 tháng và 4-6 tháng sau can thiệp lần đầu: được đánh giá dựa trên cơ sở phân tích đặc điểm hình ảnh u gan trên phim chụp CLVT 3 thì: + Đánh giá sự thay đổi khối u theo chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (Modified Response Evaluation Criteria in Solid TumorsmRECIST) của Hội Gan Mật Hoa Kỳ (AASLD) [12],[74]. - Đáp ứng hoàn toàn (Complete Response-CR): Mất hoàn toàn các dấu hiệu tăng sinh mạch của tất cả các tổn thương mục tiêu. - Đáp ứng một phần (Partial Response-PR): Giảm ít nhất 30% tổng đường kính của các tổn thương mà còn tăng sinh mạch so với trước điều trị.

68 54 - Bệnh tiến triển (Progressive Disease-PD): Tăng ít nhất 20% tổng đường kính của các tổn thương tăng sinh mạch, so với trước điều trị. - Bệnh ổn định (Stable Disease-SD): Không đáp ứng các tiêu chuẩn trên (không đáp ứng cũng không tiến triển). - Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần được coi là các trường hợp có đáp ứng u gan (tumour response). Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc u gan ổn định được gọi là các trường hợp đạt được kiểm soát bệnh (disease control). * Đánh giá tái phát tại các thời điểm thống kê [74]: đối với các trường hợp đạt được đáp ứng hoàn toàn sau can thiệp: + Tái phát tại chỗ (local recurrence): là sự xuất hiện khối u gan mới tại vị trí (hoặc cách vị trí dưới 2cm) khối u gan cũ đã được đánh giá hoại tử hoàn toàn sau điều trị. + Tái phát khối mới (new nodal recurrence): là sự xuất hiện khối u mới ở khác thuỳ, khác hạ phân thuỳ của khối u gan cũ hoặc cùng hạ phân thuỳ nhưng cách xa hơn 2cm so với vị trí khối u gan cũ. * Đánh giá di căn ngoài gan tại các thời điểm thống kê: + Di căn hạch rốn gan: dựa trên hình ảnh CLVT theo các chỉ tiêu đề xuất chẩn đoán hạch di căn từ UTTBG của Katyal và cộng sự được các tác giả khác trên thế giới đồng thuận (trục ngắn của hạch ít nhất 20mm, ngấm thuốc cản quang mạnh sau tiêm, kích thước hạch tăng lên so với phim chụp lần trước) [12],[27],[64]. + Di căn phổi: dựa trên phim chụp tim phổi quy ước hoặc CLVT lồng ngực. + Di căn xương: lâm sàng có đau xương, cùng với kết luận của chụp xạ hình xương. + Di căn ở các vị trí khác (phúc mạch, thành bụng, não...) + Di căn nhiều vị trí.

69 55 * Đánh giá tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm 1 năm, 2 năm và 3 năm. Thời gian sống thêm trung bình. + Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (progression-free survival) (được tính bằng tháng): là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến thời điểm xác định khối u tiến triển, tái phát hoặc di căn. Các trường hợp huyết khối tĩnh mạch mới cũng được xác định là bệnh tiến triển. + Thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival) (được tính bằng tháng): là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến thời điểm kết thúc nghiên cứu (nếu bệnh nhân còn sống) hoặc đến khi bệnh nhân tử vong (nếu tử vong trước khi kết thúc nghiên cứu). + Phân tích thời gian sống thêm không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ của các dưới nhóm theo các yếu tố tiên lượng và giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng sớm u gan và AFP huyết thanh. * Đánh giá tỷ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong: Các trường hợp tử vong sớm trong tháng đầu tiên sau điều trị được tính vào tỷ lệ tử vong và biến chứng của kỹ thuật. Các trường hợp tử vong khác được đưa vào phân tích sống còn. Nhận định nguyên nhân tử vong Phân tích và xử lý số liệu Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS Kiểm định T với mẫu cặp (Paired-samples T test) được sử dụng để đánh giá sự thay đổi về giá trị trung bình của các thông số sau điều trị so với trước điều trị. - Kiểm định Khi-bình phương (X 2 test) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về tỷ lệ của một thông số giữa các nhóm. - Tỷ suất chênh (Odd ratio =OR) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về ảnh hưởng đến kết quả điều trị giữa 2 nhóm của một biến số.

70 56 - Thời gian sống và tỷ lệ sống ở từng thời điểm được tính theo phương pháp thiết lập đường cong sống của Kaplan Meier (Kaplan Meier survival curve). - Test log-rank được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về thời gian và tỷ lệ sống của các phân nhóm. - Kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0, Đạo đức nghiên cứu - Kỹ thuật tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads đã được thông qua Hội đồng xét duyệt Khoa học và Y đức của Bệnh viện TƯQĐ 108, được ký duyệt công nhận và cho phép triển khai tại Bệnh viện. - Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu là các bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện lựa chọn phương pháp điều trị sau khi được tư vấn về thực trạng bệnh tật, các chỉ định điều trị, tai biến, biến chứng kỹ thuật và quá trình theo dõi. Bệnh nhân có quyền yêu cầu giữ bí mật các thông tin sức khỏe bản thân, có quyền từ chối theo dõi điều trị và quyền lựa chọn bác sỹ thực hiện kỹ thuật điều trị - Do không thiết kế nhóm chứng để so sánh nên nghiên cứu không bị ảnh hưởng bởi vấn đề y đức do sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm mang lại (ngừng điều trị).

71 57 Bệnh nhân UTTBG nhập viện trong thời gian từ tháng 6/2011 đến tháng 2/2014 Chỉ định điều trị hóa tắc mạch với hạt vi cầu Loại khỏi NC các BN không đủ tiêu chuẩn và các BN không theo dõi được Chọn vào NC (105 BN) Đánh giá diễn biến LS, tai biến, biến chứng sau can thiệp Đánh giá đáp ứng sớm: Đáp ứng lâm sàng, AFP, đáp ứng khối u Điều trị nhắc lại hoặc bổ sung nếu khối u cònvùng sống sót hoặc tái phát Theo dõi sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ, tử vong (6/2011-2/2015) Kết luận: - Kết quả điều trị - An toàn kỹ thuật Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

72 58 Chương III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN nghiên cứu trước điều trị Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới Đặc điểm tuổi, giới Số lượng BN (n=105) Nhóm tuổi > Tổng 105 Tuổi trung bình Nam 56,4 ± 11,7 100 Giới Nữ 5 Tổng 105 Tỷ lệ (%) 2,9 28,6 55,2 13, ,2 4,8 100 Nhận xét: - Tuổi trung bình 56,4 ± 11,7 - Nhóm tuổi thường gặp nhất: (55,2%) - Nam chiếm chủ yếu (95,2%), tỷ lệ nam/nữ ~ 20/1. 4,8% 95,2% Nam Nữ Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới trong nhóm nghiên cứu

73 59 1% 2,9% 4,8% 5,7% 85,7% Viêm gan B Viêm gan C Nghiện rượu Viêm gan B+ nghiện rượu Không rõ yếu tố nguy cơ Biểu đồ 3.2. Các yếu tố nguy cơ của UTTBG trong nhóm nghiên cứu Nhận xét: - Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của UTTBG ở trong nhóm nghiên cứu là viêm gan B (90,5%) (đơn thuần hoặc kết hợp với nghiện rượu). Bảng 3.2. Điều trị trước khi nhập viện lần đầu Điều trị trước Chưa điều trị gì 87 Phẫu thuật cắt gan 9 Can thiệp qua da 5 Hóa tắc mạch với lipiodol (> 1 năm) 4 Tổng Số BN (n=105) 105 Tỷ lệ (%) 82,9 8,6 4,7 3,8 100 Nhận xét: - Chủ yếu là các BN mới được chẩn đoán, chưa can thiệp gì (82,9%) - Có 18 BN (17,1%) là các trường hợp tái phát sau phẫu thuật cắt gan, sau can thiệp qua da hoặc sau điều trị hóa tắc mạch truyền thống.

74 60 % , ,4 2,9 1 46,7 5,7 1,9 1, ,1 Biểu đồ 3.3. Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị Nhận xét: - Phần lớn số trường hợp có triệu chứng lâm sàng (81,9%) - Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là đau hạ sườn phải (79%), mệt mỏi (63,8%), sút cân (51,4%) và gan to (46,7%) Bảng 3.3. Chỉ số tổng trạng (ECOG) trước điều trị Điểm ECOG Số BN (n=105) Tỷ lệ (%) Tổng ,1 2 1, Nhận xét: - Phần lớn số BN có chỉ số ECOG 0-1 (98,1%).

75 61 Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị Các chỉ số XN Giá trị nhỏ nhất Giá trị lớn nhất X±SD Bạch cầu (G/l) 3,14 16,3 7,1 ± 2,2 Hồng cầu (T/l) 2,8 6,4 4,7 ± 0,6 Hemoglobin (g/l) ,9 ± 15,2 Tiểu cầu (G/l) ,7 ± 66,7 Prothrombin (%) ,6 ± 17,6 Protein TP (g/l) ,2 ± 5,3 Albumin (g/l) ,6 ± 4,2 GOT (U/l) ,5 ± 37,4 GPT (U/l) ,0 ± 33,5 Bilirubin TP (µmol/l) 4,6 51,2 15,5 ± 6,6 Nhận xét: - Giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm nằm trong giới hạn bình thường. - Các chỉ số transaminase tăng nhẹ trước điều trị. Bảng 3.5. Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị Phân nhóm AFP Số BN (n=105) Tỷ lệ (%) Bình thường (< 20ng/ml) 46 43, ng/ml 24 22,9 > 200 ng/ml 35 33,3 Nhận xét: - Có 56,2 % số BN có tăng AFP trước điều trị.

76 62 Bảng 3.6. Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị Vị trí Số lượng u Hình thái Xâm lấn TMC (huyết khối nhánh) Shunt ĐM-TM trong khối u Độ biệt hóa tế bào (n=68) Nhóm KT u Đặc điểm u gan Số lượng BN (n=105) Tỷ lệ (%) Thùy phải 95 90,5 Thùy trái 2 1,9 Cả 2 thùy 8 7,6 1 ổ 60 57,1 2 ổ 45 42,9 Thể khối 93 88,6 Thể lan tỏa 12 11,4 Có 11 10,5 Không 94 89,5 Có 4 3,8 Không ,2 Biệt hóa cao 23 33,8 Biệt hóa vừa 32 47,1 Biệt hóa thấp 13 19,1 5cm 13 12,4 5,1-7,9cm 51 48,6 8cm Kích thước u TB 7,8 ± 2,5 cm (4,0-14,3cm) Nhận xét: - Phần lớn số trường hợp có u gan ở thùy phải (90,5%), thể khối (88,6%), kích thước u 5cm (87,6%). - 42,9% trường hợp u gan đa ổ (có từ 2 khối u trở lên). Có 10,5% số trường hợp có huyết khối nhánh TMC.- UTTBG biệt hóa vừa chiếm tỷ lệ cao nhất ở các BN có kết quả giải phẫu bệnh (47,1%).

77 63 a b c d (a) CLVT (b)clvt (c) Tính thể tích (d) Hình ảnh thì ĐM thì TM u/thể tích gan chụp mạch Hình 3.1. Hình ảnh u gan đa ổ trên CLVT và chụp mạch BN Lê Duy Th. 41T BANC số 79 a b c d (a) CLVT (b) CLVT (c) Chụp mạch (d) Chụp mạch thì ĐM thì TM thì ĐM thì muộn Hình 3.2. U gan phải 1 ổ, thể khối, kích thước lớn (11,6x10,8cm) BN Nguyễn Văn Kh. 57T BANC số 76 Hình 3.3. U gan thể lan tỏa Hình 3.4. Huyết khối Hình 3.5. Shunt trên chụp CLVT và chụp mạch nhánh TMC ĐM-TM trong u N.T.S. 52T BANC 43 P.M.T.41T BANC 86 Đ.B.L.50T BANC 77

78 64 5,7% Child A 94,3% Child B Biểu đồ 3.4. Phân nhóm chức năng gan theo Child- Pugh Nhận xét: - Phần lớn số trường hợp ở giai đoạn Child Pugh A (94,3%) Bảng 3.7. Đánh giá giai đoạn trước điều trị Giai đoạn Số BN (n=105) Tỷ lệ (%) Okuda I II ,1 21, , ,1 CLIP , , ,9 A 12 11,4 BCLC B 82 78,1 C 11 10,5 Nhận xét: - Phần lớn số trường hợp UTTBG ở giai đoạn trung gian (BCLC B), Okuda I và CLIP 0-2 điểm.

79 Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp Bảng 3.8. Số lần can thiệp hóa tắc mạch Số lần can thiệp Số lượng BN (n=105) Tỷ lệ (%) , , , Tổng số lần can thiệp 198 Số lần can thiệp trung bình 1,8 ± 0,9 Nhận xét: - Chủ yếu các BN được làm 1-2 lần can thiệp (77,1%) - Số lần can thiệp trung bình: ~ 2 lần/1 BN Bảng 3.9. Mức độ can thiệp tắc mạch Mức độ can thiệp tắc Lần 1 (n=105) Lần 2 (n=63) Lần 3 (n=24) Lần 4 (n=5) Lần 5 (n=1) Tổng (N=198) Hạ phân thùy (26,3%) Phân thùy (30,3%) Tắc ĐM thùy phải hoặc trái (27,8%) Tắc THBH (10,6%) Tắc ĐM gan và THBH Nhận xét: (5%) - Có 56,6% số lần can thiệp tắc mạch chọn lọc mức hạ phân thùy hoặc phân thùy. Có 15,6% số lần can thiệp tắc THBH ngoài gan có hoặc không kết hợp với tắc ĐM nuôi khối u trong gan.

80 66 a (a) Tắc chọn lọc ĐM HPT BN T.T.V.32TT BANC số 36 b (b) Tắc ĐM phân thùy BN N.Đ.L.57T BANC số 78 c (b) Tắc ĐM gan trái d (d) Tắc ĐM gan phải BN Đa...43T BANC số 85 BN N.V.Kh. 57T BANC số 76 e f (e,f) Tắc ĐM gan và THBH (ĐM hoành dưới phải) nuôi khối u BN M.Đ.D.52T BANC số 32 Hình 3.6. Các mức độ can thiệp tắc mạch

81 67 Bảng Liều lượng doxorubicin cho một lần can thiệp Liều lượng hóa chất (mg) Nhận xét: Số lần can thiệp (N=198) Tỷ lệ (%) 40- < , , ,1 Trung bình 72,5± 15,4mg (78,3%) - Chủ yếu sử dụng liều 50-75mg doxorubicin cho một lần can thiệp - Liều trung bình là 72,5mg/lần can thiệp Bảng Kích cỡ hạt DC Beads Loại kích cỡ hạt Số lần can thiệp (N=198) Tỷ lệ (%) µm 88 44, µm 73 36, µm 9 4,5 Kết hợp hai loại kích cỡ hạt 28 14,1 Tổng Sử dụng thêm sponge gây tắc 15 7,5 Nhận xét: - Loại hạt DC Beads kích cỡ nhỏ ( µm) và vừa ( µm) được sử dụng nhiều nhất (81,4%). - Có 15 lần (7,5%) sử dụng sponge tắc bổ sung ĐM gan.

82 68 Bảng Tuần hoàn bàng hệ (THBH) ngoài gan THBH ngoài gan Số lần (N=198) ĐM hoành dưới phải 30 ĐM hoành dưới T 1 Nhánh của ĐM vị tá tràng 3 Nhánh của ĐM mạc treo tràng trên 2 ĐM thượng thận 2 Tỷ lệ (%) 16,2 0, ,5 ĐM thận Tổng ,5 22,7 Nhận xét: - Trong 198 lần thực hiện can thiệp, gặp 39 lần (19,7%) có THBH ngoài gan nuôi khối u, trong đó thường gặp nhất là THBH từ ĐM hoành dưới nuôi khối u gan (15,1%). Không gặp trường hợp nào từ ĐM liên sườn hay ĐM vú trong. a b c d Hình 3.7. THBH ngoài gan nuôi khối u: (a) ĐM thượng thận P (BN Trần Trọng. Q. 63T BNAC số 59), (b) ĐM vị tá tràng (BN Đoàn Bá L. 50T BANC số 77); (c) ĐM hoành dưới P (BN Mạc Đăng D. 52T BANC số 32); (d) ĐM hoành dưới T (BN Hoàng Ngọc L. 54T BANC số 41).

83 69 Bảng Điều trị kết hợp Điều trị kết hợp Số lượng BN (n=105) Tỷ lệ (%) Đốt nhiệt cao tần (ĐNCT) 23 21,9 Tiêm ethanol qua da 18 17,1 ĐNCT+ tiêm ethanol Sorafenib (Nexavar) 3 1 2,9 1,0 Chuyển phẫu thuật cắt gan 2 1,9 Nhận xét: - Có 41,9% BN hoặc tiêm ethanol) được điều trị bổ sung bằng can thiệp qua da (RFA a b c Hình 3.8. Điều trị ĐNCT cho u gan tái phát: (a) U gan ĐƯHT sau can thiệp, (b) tái phát tại chỗ sau 9 tháng, (c) Hoại tử hoàn toàn sau RFA bổ sung. BN Lê Lan S.81T BANC số 19 a b c Hình 3.9. Điều trị tiêm ethanol qua da bổ sung: (a) 2 u gan trước điều trị, (c) ĐƯ 1 phần sau TACE, (c) ĐƯHT sau tiêm ethanol bổ sung. BN Nguyễn Văn Th. 66T BANC số 52

84 Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp Bảng Diễn biến lâm sàng sau can thiệp Diễn biến lâm sàng sau can thiệp Số lần (N=198) Tỷ lệ (%) Đau vùng gan ,7 Sốt ,2 Nôn, buồn nôn 15 7,6 Mệt mỏi Rụng tóc 3 1,5 Bảng Mức độ, thời gian của hội chứng sau tắc mạch Diễn biến lâm sàng Số lần Mức độ Nhẹ Vừa Nặng Số ngày bị trung bình Đau vùng gan (56,3%) 51 (35,9%) 11 (7,8%) 3,4 ± 1,7 Sốt (68,4%) 32 (24,1%) 10 (7,5%) 4,3 ± 2,0 Mệt mỏi (63,5%) 39 (36,5%) 4,0 ± 2,3 Nôn, buồn nôn (100%) < 1 ngày Nhận xét: - Đau vùng gan là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất sau tắc mạch (71,7%), chủ yếu đau mức độ nhẹ và vừa. Sốt cũng thường gặp (67,8%), chủ yếu sốt nhẹ (68,4%).Các triệu chứng trên thường chỉ diễn ra trong 3-5 ngày đầu sau tắc mạch. - Nôn, buồn nôn ít gặp và chỉ diễn ra trong ngày làm can thiệp.

85 71 Bảng Biến đổi các xét nghiệm cận lâm sàng Các chỉ số Trước can thiệp (1) 2-5 ngày sau can thiệp (2) 4-8 tuần sau can thiệp (3) p Bạch cầu (G/l) 7,2 ± 2,3 10,4 ± 3,3 7,5 ± 4,9 Hồng cầu (T/l) 4,7 ± 0,6 4,5 ± 0,5 4,6 ± 0,5 Hemoglobin (g/l) 145,9 ± 15,2 145,1 ± 16,6 141,2 ± 12,5 Tiểu cầu (G/l) 183,7 ± 66,7 171,3 ± 59,7 199,7 ± 75,1 Ure (mmol/l) 5,3 ± 1,6 5,8 ± 6,4 4,6 ± 1,2 Creatinin (µmol/l) 88,6 ± 18,3 81,4 ± 18,6 84 ± 13,0 Albumin (g/l) 39,6 ± 4,2 37,3 ± 4,6 38,7 ± 4,6 GOT (U/l) 65,5 ± 37,4 224,7 ± 225,6 64,2 ± 68,2 GPT (U/l) 54,0 ± 33,5 179,3 ± 193,5 51,2 ± 39,6 Bilirubin (µmol/l) 15,5 ± 6,6 20,9 ± 13,0 14,9 ± 12,4 Prothrombin (%) 88,6 ± 17,6 82,2 ± 13,0 89,2 ± 14,6 p 2-1 < 0,001 p 3-1 =0,473 p 2-1 = 0,001 p 3-1 = 0,075 p 2-1 =0,655 p 3-1 < 0,05 p 2-1 < 0,001 p 3-1 =0,012 p 2-1 =0,417 p 3-1 <0,001 p 2-1 =0,001 p 3-1 =0,014 p 2-1 < 0,001 p 3-1 =0,068 p 2-1 < 0,001 p 3-1 = 0,51 p 2-1 < 0,001 p 3-1 =0,488 p 2-1 < 0,001 p 3-1 = 0,711 p 2-1 < 0,005 p 3-1 =0,655 Nhận xét: - Các chỉ số công thức máu ngoại vi thay đổi có ý nghĩa 2-5 ngày sau can thiệp nhưng hồi phục ở thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần. - Các chỉ số transaminase và bilirubin tăng có ý nghĩa sau can thiệp nhưng hồi phục ở thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần sau điều trị. - Các chỉ số albumin và prothrombin giảm có ý nghĩa sau can thiệp nhưng vẫn nằm trong giới hạn bình thường và hồi phục ở thời điểm 4-8 tuần. - Có 2 trường hợp (1%) bị giảm bạch cầu <4G/l. - Không có trường hợp nào bị suy thận cấp.

86 72 Bảng Biến chứng sau can thiệp Biến chứng Suy gan cấp Tràn dịch màng phổi Nhiễm khuẩn huyết Áp xe hóa khối u Xuất huyết tiêu hóa Số lần can thiệp (N=198) Tỷ lệ (%) 1 0,5 0,5 1 0,5 Tử vong sớm sau can thiệp 0 0 Tổng 7 3,5 Nhận xét: - Có 7 trường hợp trong 198 lần can thiệp gặp biến chứng (3,5%). - Không gặp trường hợp nào bị viêm túi mật cấp, suy thận cấp hay viêm tụy cấp sau can thiệp. - Không có trường hợp nào tử vong liên quan đến can thiệp. a b c (a,b) Hoại tử áp xe hóa khối u vỡ dưới bao gan (c) Tràn dịch MF phải Hình Biến chứng sau can thiệp BN Trần Thịnh H. 69T BANC số 38

87 73 Bảng Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp Đáp ứng lâm sàng Số BN (n=105) Tỷ lệ (%) Tốt hơn Như cũ Kém đi 76 72, ,6 6,6% 21% Tốt hơn 72,4% Như cũ Kém đi Biểu đồ 3.5. Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp Nhận xét: - Phần lớn số trường hợp cải thiện triệu chứng lâm sàng sau can thiệp Bảng Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi Kích thước Trước ĐT 1-3 tháng 4-6 tháng 9-12 tháng khối u gan (1) (2) (3) (4) Kích thước u trung bình (cm) p 7,,8 ± 2,5 7,1 ± 3,0 6,8 ± 3,2 p 2-1 < 0,0001 p 3-1 < 0,0001 6,5 ± 3,6 p 4-1 < 0,0001 Nhận xét: - Kích thước u gan trung bình của cả nhóm giảm có ý nghĩa tại các thời điểm theo dõi so với trước điều trị (p < 0,0001).

88 74 a b (a) U gan trước điều trị (8,1x 7,0cm) (b) Sau điều trị 3 tháng (6,7x6,6cm) c d (c) Sau điều trị 6 tháng (4,2x3,6cm) (d) Sau 9 tháng(3,1x3,0cm) e f (e) Sau 14 tháng (2,8x 2,4cm) (f) Sau 32 tháng (2,0x1,8cm) Hình U gan giảm kích thước sau điều trị tại các thời điểm theo dõi BN Nguyễn Văn T. 56T BANC số 09

89 75 Bảng Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm theo dõi sớm Đáp ứng khối u theo 1-3 tháng (n=105) 4-6 tháng (n=101) RECIST cải tiến n % n % Đáp ứng hoàn toàn (CR) Đáp ứng 1 phần (PR) Bệnh ổn định (SD) Bệnh tiến triển (PD) Tái phát sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn 34 32, , , ,7 18,8 14,8 22,8 11,9 Nhận xét: - Tỷ lệ đáp ứng khối u sau can thiệp tại thời điểm 3 tháng là 72,4% và tại thời điểm 6 tháng là 50,5%. - Có 10,5% trường hợp bệnh tiến triển tại thời điểm 1-3 tháng và 22,8% bệnh tiến triển tại thời điểm 4-6 tháng sau can thiệp. - Tỷ lệ tái phát sớm sau khi đạt hoại tử u gan hoàn toàn sau lần can thiệp đầu tiên là 11,8% %. a b c Hình U gan ĐƯHT (CR) sau can thiệp: (a) thì trước tiêm, (b) thì ĐM, (c) thì TMC (BN Trần Hữu Ch. 71T BANC số 61)

90 76 a b c Hình U gan 2 ổ, đáp ứng 1 phần (PR) sau can thiệp: (a) thì trước tiêm, (b) thì ĐM, (c) thì TMC (BN Trần Văn T. 60T BANC số 65) a b c Hình Bệnh ổn định (SD): Hoại tử < 30%, không thay đổi KT, (a) thì trước tiêm, (b) thì ĐM, (c) thì TMC (BN Nguyễn Thị T.63T BANC số 90) a b c Hình Bệnh tiến triển (PD): (a) U gan trước điều trị, (b) và (c) U gan sau điều trị 3 tháng (BN Bùi Xuân V. 66T BANC số 07)

91 77 Bảng Đáp ứng u gan theo các phân nhóm (thời điểm 1-3 tháng ) Đáp ứng u gan sau can thiệp (n=105) Có đáp ứng U gan Không có đáp ứng u gan Kích thước < 8 cm 52 (81,2%) 12 (18,8%) u gan 8cm 24 (58,5%) 17 (41,5%) 1 ổ 48 (80%) 12 (20%) Số u Đa ổ 28 (62,2%) 17 (37,8%) Hình thái u Thể khối 72 (77,4%) 21 (22,6%) Thể lan tỏa 4 (33,3%) 8 (66,7%) Child- A 72 (72,7%) 27 (27,3%) Pugh B 4 (66,7%) 2 (33,3%) I 67 (81,7%) 15 (18,3%) Okuda Giai đoạn II 9 (39,1%) 14 (60,9%) bệnh A 11 (91,7%) 1 (8,3%) BCLC B 61 (74,4%) 21 (25,6%) C 4 (36,4%) 7 (63,6%) Xâm lấn Không 72 (76,6%) 22 (23,4%) TMC Có 4 (36,4%) 7 (63,6%) Mức độ Cao 16 (69,6%) 7 (30,4%) biệt hóa tế Vừa 26 (81,2%) 6 (18,8%) bào Thấp 10 (76,9%) 3 (23,1%) AFP Bình thường 35 (76,1%) 11 (23,9%) Tăng cao 41 (69,5%) 18 (30,5%) p 0,011 0,037 0,003 0,531 < 0,001 0,008 0,009 0,601 0,299 Nhận xét: - Tỷ lệ có đáp ứng khối u sau can thiệp có liên quan có ý nghĩa với nhóm kích thước u, hình thái u gan, xâm lấn mạch, và giai đoạn bệnh.

92 78 Bảng Tỷ lệ đáp ứng u gan theo kích cỡ hạt (thời điểm 1-3 tháng) Kích cỡ hạt DC Beads µm µm µm Kết hợp 2 loại Đáp ứng u gan (ĐƯHT+ĐƯ một phần) Có (n=76) Không (n=29) 21 (84%) 4 (16%) 36 (69,2%) 16 (30,8%) 4 (66,7%) 2 (33,3%) 15 (68,2%) 7 (31,8%) p 0, % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 16 30,8 33,3 31, ,2 66,7 68, µm µm µm Kết hợp 2 loại Không đáp ứng Có đáp ứng Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ đáp ứng u gan theo loại kích cỡ hạt DC Beads sử dụng. Nhận xét: - Tỷ lệ đáp ứng u gan ở các BN được can thiệp với loại hạt DC Beads kích cỡ nhỏ ( µ µm) cao hơn so với các BN được điều trị với loại hạt kích cỡ lớn, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

93 ,6% Giảm 39,1% Không đổi 13,3% Tăng Biểu đồ 3.7. Thay đổi hàm lượng AFP huyết thanh sau 3 tháng điều trị Nhận xét: - 47,6% số trường hợp có giảm AFP huyết thanh sau can thiệp. Chỉ có 13,3% tăng AFP huyết thanh so với trước điều trị. 37,3% 62,7% Có đáp ứng Không đáp ứng Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ đáp ứng AFP huyết thanh ở các BN có tăng AFP trước điều trị Nhận xét: - Có 62,7% số trường hợp có đáp ứng AFP sau can thiệp.

94 Kết quả lâu dài sau điều trị Bảng Các biến cố tái phát, di căn và tử vong của nhóm điều trị Biến cố lâu dài sau điều trị Số lượng Tỷ lệ % Tái phát sau khi đạt ĐƯHT (n= 37/46) Tại chỗ 15 32,6 Khối mới 14 30,4 Tại chỗ + khối mới 8 17,4 Thời gian tái phát 11 (4-31) tháng Di căn hạch rốn gan 3 20 Di căn xa (n=15) Di căn phổi 7 46,7 Di căn xương 2 13,3 Di căn nhiều vị trí 3 20 Tử vong (n=48) < 6 tháng 4 8, tháng 21 43, tháng 18 37,5 > 24 tháng 5 10,4 Nhận xét : - Có 37/46 (80,4%) trường hợp tái phát sau khi đạt hoại tử hoàn toàn khối u, trong đó tái phát tại chỗ đơn thuần hoặc kèm khối mới là 50%. - Có 15/105 trường hợp (14,3%) phát hiện di căn ngoài gan, trong đó thường gặp nhất là di căn phổi (46,7%). - Tử vong thường gặp nhất trong khoảng thời gian từ 6-24 sau can thiệp lần đầu (81,2%).

95 81 a b c (a) ĐƯHT sau can thiệp (tháng thứ 6) (b)tái phát tại chỗ (tháng thứ 15) (c) Hình ảnh chụp mạch (TACE lần 2) Hình U gan tái phát tại chỗ sau khi đạt hoại tử hoàn toàn sau can thiệp BN Dương Quốc Kh. 53T BANC số 31 a b c (a) U gan ĐƯHT sau TACE (b)tái phát tại chỗ và khối mới (c) Hình ảnh chụp mạch Hình Tái phát tại chỗ + khối mới (tháng thứ 9) BN Nguyễn Văn Ph. 63T BANC số 91 a b c (a) U gan HPT VI (trước điều trị) (b) Đáp ứng hoàn toàn khối cũ (tháng 18) (c) Tái phát khối mới HPT VIII (tháng 18) Hình Tái phát khối mới (BN Lê Ngọc T. 73T BANC số 48)

96 82 Hình Hình ảnh di căn xương cột sống D2 và xương chậu trên xạ hình xương BN Phạm Văn D. 65T BANC số 37 Hình Hình ảnh di căn hạch ổ bụng BN Nguyễn Đức H. 63T BANC số 64 Hình Hình ảnh di căn phổi trên X quang thường và CLVT BN Phạm Đạt Th. 29T BANC số 44

97 83 Bảng Nguyên nhân tử vong Nguyên nhân tử vong Số lượng BN (n=48) K gan tiến triển, giai đoạn cuối 38 Suy gan, hôn mê gan 4 Xuất huyết tiêu hóa 4 Vỡ khối ung thư 1 Đột tử (không rõ nguyên nhân) 1 Tỷ lệ (%) 79,2 8,3 8,3 2,1 2,1 Nhận xét: - Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do ung thư tiến triển (79,2%). PFS=15,3 ± 1,4 tháng 95%CI (12,6-18 tháng) OS=27,9 ± 1,6 tháng 95%CI (24,7-31,2 tháng) Biểu đồ 3.9. Đường cong sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ của cả nhóm nghiên cứu (Thời gian theo dõi trung bình 19,5 tháng (3-44 tháng)) Nhận xét: - Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) đạt trung bình 15 tháng và sống thêm toàn bộ (OS) đạt trung bình 28 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 72,4%; 55,2% và 41,3%.

98 84 Bảng Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của các BN nghiên cứu AFP Hình thái u gan Độ biệt hóa tế bào Kích thước u gan Xâm lấn mạch Child-Pugh Giai đoạn Okuda Giai đoạn BCLC Phân nhóm Sống thêm không tiến triển (PFS) trung bình(tháng) 95%CI BT (n=46) 16,0 ± 1,8 Tăng (n=59) 14,6 ± 1,8 Thể khối (n=93) 16,6 ± 1,5 Thể lan tỏa(n=12) 4,7± 0,6 Cao (n=23) 18,7 ± 2,8 Vừa (n=32) 17,1 ± 2,2 Kém (n=13) 8,8 ± 2,0 < 8cm (n=64) 15,5 ± 1,5 8cm (n=41) 13,8 ± 2,0 Không (n=94) 16,5 ± 1,5 Có (n=11) 5,2 ± 0,6 A (n=9) 15,7 ± 1,4 B (n=6) 9,8 ± 2,1 I (n=82) 17,2 ± 1,6 II (n=23) 8,7 ± 1,2 A (n=12) 21,4 ± 3,9 B (n=82) 15,8 ± 1,6 C (n=11) 5,2 ± 0,6 P 0,225 < 0,001 0,037 0,302 < 0,001 0,260 0,002 < 0,001 Nhận xét: - Hình thái u gan, xâm lấn mạch, độ biệt hóa tế bào, giai đoạn bệnh theo Okuda hoặc BCLC có liên quan có ý nghĩa đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (p < 0,05).

99 85 Bảng Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm điều trị trước khi nhập viện lần đầu Thời gian Tỷ lệ sống thêm tại các sống TB thời điểm (%) Phân nhóm (tháng) (95% CI) 1 năm 2 năm 3 năm Có (n=18) 26 (23-29) 68,4 37,6 37,6 Điều trị trước Không (n= =87) 26 (18-33) 73,3 56,4 42,4 p 0,553 Nhận xét: - Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm theo dõi không khác nhau có ý nghĩa ở nhóm BN tái phát so với nhóm BN mới chẩn đoán, p > 0,05. Biểu đồ Đường cong sống thêm theo nhóm điều trị trước khi nhập viện lần đầu

100 86 Bảng Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm đặc điểm u gan và AFP trước điều trị Thời gian Tỷ lệ sống thêm tại các Phân nhóm sống TB (tháng) (95% CI) thời điểm (%) 1 năm 2 năm 3 năm p AFP Số khối u BT (n=46) 29 (25-33) 82,6 63,8 49,6 Tăng (n=59) 25 (20-29) 64,4 48,2 34,7 1 ổ (n=60) 31 (27-36) 75 68,5 57,1 Đa ổ (n=45) 21 (17-25) 68, ,5 0,032 0,006 Hình thái u gan Thể khối (n=93) Thể lan tỏa (n=12) 29 (25-33) 78, ,1 9 (6-11) 25,0 0,0 < 0,001 Độ biệt hóa tế bào Cao (n=23) 30 (24-35) 82,8 65,5 65,5 Vừa (n=32) 27 (23-32) 78,1 65,4 31,5 Kém (n=13) 17 (11-24) 38,5 30,8 23,1 0,007 KT u gan < 8cm (n=64) 28 (25-32) 76,6 64,4 53,0 8cm (n=41) 22 (17-27) 65,9 35,1 21,1 0,017 Xâm lấn mạch Không (n=94) 30 (26-33) 79,8 61,8 46,3 Có (n=11) 8 (6-11) 9,1 0,0 <0,001 Nhận xét: - Tăng AFP huyết thanh, u gan đa ổ, thể lan tỏa, xâm lấn mạch, độ biệt hóa tế bào kém đều là các yếu tố tiên lượng xấu đến kết quả sống thêm lâu dài sau điều trị.

101 87 p = 0,032 Biểu đồ Đường cong sống thêm theo nhóm AFP huyết thanh p = 0,017 Biểu đồ Đường cong sống thêm theo nhóm kích thước u

102 88 p < 0,001 Biểu đồ Đường cong sống thêm theo tình trạng xâm lấn mạch p < 0,001 Biểu đồ Đường cong sống thêm theo hình theo tình thái khối u

Lâm sàng thống kê Ước tính khoảng tin cậy 95% cho một biến số đã hoán chuyển sang đơn vị logarít

Lâm sàng thống kê Ước tính khoảng tin cậy 95% cho một biến số đã hoán chuyển sang đơn vị logarít Lâm sàng thống kê Ước tính khoảng tin cậy 95% cho một biến số đã hoán chuyển sang đơn vị logarít Hỏi: Nhiều biến số lâm sàng không tuân theo luật phân phối Gaussian, do đó cách tính khoảng tin cậy 95%

More information

Tác dụng codeine của tác dụng thuốc Efferalgan Codein thuốc Thuốc tác dụng thuốc codein tác dụng tác dụng tác dụng thước Efferalgan codein dụng tác

Tác dụng codeine của tác dụng thuốc Efferalgan Codein thuốc Thuốc tác dụng thuốc codein tác dụng tác dụng tác dụng thước Efferalgan codein dụng tác MowerPartsZone.com just announced the opening of their retail store at 7130 Oak Ridge Highway in Knoxville, TN. They are located in the former location of Tác dụng phụ: - Phản ướng do codeine: táo bón,

More information

10/1/2012. Hạch toán Thu nhập Quốc dân

10/1/2012. Hạch toán Thu nhập Quốc dân Hạch toán Thu nhập Quốc dân 2012 1 2 3 Nội dung 1. Sản lượng quốc gia - tâm điểm KTH vĩ mô? 2. Sản lượng quốc gia - đo lường? 3. Mức giá chung và tỷ lệ lạm phát đo lường? 4. Trao đổi sản lượng giữa các

More information

CHẤN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG BỤNG KÍN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 TRONG GIAI ĐOẠN

CHẤN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG BỤNG KÍN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 TRONG GIAI ĐOẠN CHẤN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG BỤNG KÍN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 TRONG GIAI ĐOẠN 2013-2018 TÓM TẮT Đặng Việt Dũng*; Nguyễn Văn Tiệp* Nguyễn Trọng Hòe*; Hồ Chí Thanh* Mục tiêu: nghiên cứu đặc điểm tổn

More information

PHÂN TÍCH THỐNG KÊ SỬ DỤNG EXCEL

PHÂN TÍCH THỐNG KÊ SỬ DỤNG EXCEL PHÂN TÍCH THỐNG KÊ SỬ DỤNG EXCEL Nguyễn Ngọc Anh Nguyễn Đình Chúc Đoàn Quang Hưng Copyright 2008 DEPOCEN Development and Policies Research Center (DEPOCEN) Page 1 PHÂN TÍCH THỐNG KÊ SỬ DỤNG EXCEL Tác giả

More information

Bộ ba bất khả thi. Impossible Trinity

Bộ ba bất khả thi. Impossible Trinity Bộ ba bất khả thi Impossible Trinity Mundell Fleming Model Professor Robert Mundell The 1999 Nobel Prize Winner "for his analysis of monetary and fiscal policy under different exchange rate regimes and

More information

ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ ĐIỂM ĐẾN DU LỊCH VĂN HÓA TỈNH BẠC LIÊU

ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ ĐIỂM ĐẾN DU LỊCH VĂN HÓA TỈNH BẠC LIÊU ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG DỊCH VỤ ĐIỂM ĐẾN DU LỊCH VĂN HÓA TỈNH BẠC LIÊU Bùi Văn Trịnh 1 và Nguyễn Văn Đậm 2 1 Nhà xuất bản, Trường Đại học Cần Thơ 2 Khoa Kinh tế, Trường Đại học Cần Thơ Thông tin chung: Ngày

More information

Thực hành có sự tham gia đầy đủ của các bên liên quan. Hướng dẫn cho các thử nghiệm y sinh học dự phòng HIV

Thực hành có sự tham gia đầy đủ của các bên liên quan. Hướng dẫn cho các thử nghiệm y sinh học dự phòng HIV Thực hành có sự tham gia đầy đủ của các bên liên quan Hướng dẫn cho các thử nghiệm y sinh học dự phòng HIV 2011 UNAIDS / JC1853E (phiên bản thứ hai, tháng 6 năm 2011) Chương trình Phối hợp Liên hợp quốc

More information

Năm 2015 A E. Chứng minh. Cách 1.

Năm 2015 A E. Chứng minh. Cách 1. ài toán về các hình vuông dựng ra ngoài một tam giác guyễn Văn inh ăm 2015 húng ta bắt đầu từ một bài toán khá quen thuộc. ài 1. ho tam giác. Dựng ra ngoài tam giác các tam giác và lần lượt vuông cân tại

More information

HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TRÊN EVIEW 6.0. Hi vọng rằng phần HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TRÊN EVIEW 6.0 sẽ là một tài liệu tham khảo bổ ích cho các bạn!

HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TRÊN EVIEW 6.0. Hi vọng rằng phần HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TRÊN EVIEW 6.0 sẽ là một tài liệu tham khảo bổ ích cho các bạn! HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TRÊN EVIEW 6.0 Để tiện lợi cho việc thực hành và theo dõi, chúng tôi sử dụng xuyên suốt một chuỗi dữ liệu thời gian là chuỗi CLOSE chuỗi giá đóng cửa (close) của Vnindex với 1047 quan

More information

Đo lường các hoạt động kinh tế

Đo lường các hoạt động kinh tế Đo lường các hoạt động kinh tế 2017 1 2 Nguồn : VEPR 3 Nội dung 1. Sản lượng quốc gia - tâm điểm KTH vĩ mô? 2. Sản lượng quốc gia - đo lường? 3. Mức giá chung và tỷ lệ lạm phát đo lường? 4. Trao đổi sản

More information

NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG ẢNH VIỄN THÁM XÁC ĐỊNH SỰ PHÂN BỐ ĐẤT THAN BÙN Ở U MINH HẠ

NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG ẢNH VIỄN THÁM XÁC ĐỊNH SỰ PHÂN BỐ ĐẤT THAN BÙN Ở U MINH HẠ NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG ẢNH VIỄN THÁM XÁC ĐỊNH SỰ PHÂN BỐ ĐẤT THAN BÙN Ở U MINH HẠ Võ Quang Minh và Nguyễn Thị Thanh Nhanh 1 ABSTRACT Application of remote sensing to delineate the environmental resources is

More information

ĐẶC ĐIỂM SINH TRƯỞNG VÀ SỬ DỤNG THỨC ĂN CỦA GÀ RỪNG (Gallus gallus Linnaeus, 1758) TRONG ĐIỀU KIỆN NUÔI NHỐT

ĐẶC ĐIỂM SINH TRƯỞNG VÀ SỬ DỤNG THỨC ĂN CỦA GÀ RỪNG (Gallus gallus Linnaeus, 1758) TRONG ĐIỀU KIỆN NUÔI NHỐT ĐẶC ĐIỂM SINH TRƯỞNG VÀ SỬ DỤNG THỨC ĂN CỦA GÀ RỪNG (Gallus gallus Linnaeus, 1758) TRONG ĐIỀU KIỆN NUÔI NHỐT Nguyễn Chí Thành 1, Vũ Tiến Thịnh 2 1 Trường Đại học Nông Lâm Bắc Giang 2 Trường Đại học Lâm

More information

Mô phỏng vận hành liên hồ chứa sông Ba mùa lũ bằng mô hình HEC-RESSIM

Mô phỏng vận hành liên hồ chứa sông Ba mùa lũ bằng mô hình HEC-RESSIM Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự nhiên và Công nghệ 27, Số 3S (2011) 32-38 Mô phỏng vận hành liên hồ chứa sông Ba mùa lũ bằng mô hình HEC-RESSIM Nguyễn Hữu Khải 1, *, Lê Thị Huệ 2 1 Khoa Khí tượng

More information

Giải pháp cơ sở hạ tầng dành cho Điện toán Đám mây và Ảo hóa

Giải pháp cơ sở hạ tầng dành cho Điện toán Đám mây và Ảo hóa Giải pháp cơ sở hạ tầng dành cho Điện toán Đám mây và Ảo hóa Lựa chọn một Chiến lược về Mật độ Triển khai một Môi trường Mật độ cao Tối đa hóa những Lợi ích về Hiệu suất Hình dung về Trung tâm Dữ liệu

More information

Cách tiếp cận quốc gia về các biện pháp đảm bảo an toàn: Hướng dẫn cho chương trình REDD+ quốc gia

Cách tiếp cận quốc gia về các biện pháp đảm bảo an toàn: Hướng dẫn cho chương trình REDD+ quốc gia Cách tiếp cận quốc gia về các biện pháp đảm bảo an toàn: Hướng dẫn cho chương trình REDD+ quốc gia Daniela Rey & Steve Swan Tháng 7, 2014 Mục lục Lời cảm ơn Lời tựa Các từ viết tắt Danh mục các hộp, hình

More information

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ VŨ THỊ THU HƯƠNG ĐÁNH GIÁ HOẠT ĐỘNG CỦA HỘI ĐỒNG THUỐC VÀ ĐIỀU TRỊ TRONG XÂY DỰNG VÀ THỰC HIỆN DANH MỤC THUỐC TẠI MỘT SỐ BỆNH VIỆN ĐA KHOA LUẬN

More information

XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG CÁC BON TRONG CÁC BỘ PHẬN CÂY LUỒNG (Dendrocalamus barbatus Hsueh.et.E.Z.Li)

XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG CÁC BON TRONG CÁC BỘ PHẬN CÂY LUỒNG (Dendrocalamus barbatus Hsueh.et.E.Z.Li) XÁC ĐỊNH HÀM LƯỢNG CÁC BON TRONG CÁC BỘ PHẬN CÂY LUỒNG (Dendrocalamus barbatus Hsueh.et.E.Z.Li) Lê Xuân Trường, Nguyễn Đức Hải, Nguyễn Thị Điệp TS. Trường Đại học Lâm nghiệp Trung tâm Khuyến nông Quốc

More information

POWER POINT 2010 GIÁO TRÌNH

POWER POINT 2010 GIÁO TRÌNH GIÁO TRÌNH POWER POINT 2010 Mọi thông tin xin liên hệ: - Trung tâm tin học thực hành VT - ĐC: Nhà số 2 - ngõ 41/27 Phố Vọng - HBT - HN. - ĐT: 0913.505.024 - Email: daytinhoc.net@gmail.com - Website: daytinhoc.net

More information

VAI TRÒ LÀM GIẢM TÁC ĐỘNG CỦA DÒNG CHẢY, SÓNG DO RỪNG NGẬP MẶN Ở KHU VỰC VEN BỜ BÀNG LA- ĐẠI HỢP (HẢI PHÒNG)

VAI TRÒ LÀM GIẢM TÁC ĐỘNG CỦA DÒNG CHẢY, SÓNG DO RỪNG NGẬP MẶN Ở KHU VỰC VEN BỜ BÀNG LA- ĐẠI HỢP (HẢI PHÒNG) 126 Hội nghị Khoa học và Công nghệ biển toàn quốc lần thứ V VAI TRÒ LÀM GIẢM TÁC ĐỘNG CỦA DÒNG CHẢY, SÓNG DO RỪNG NGẬP MẶN Ở KHU VỰC VEN BỜ BÀNG LA- ĐẠI HỢP (HẢI PHÒNG) Vũ Duy Vĩnh, Trần Anh Tú, Trần Đức

More information

Ghi chú. Công ty TNHH MTV Dầu khí TP.HCM. 27 Nguyễn Thông, Phường 7, quận 3, TP.HCM. SP Saigon Petro

Ghi chú. Công ty TNHH MTV Dầu khí TP.HCM. 27 Nguyễn Thông, Phường 7, quận 3, TP.HCM. SP Saigon Petro DANH SÁCH Thương nhân kinh doanh đầu mối LPG được chấp thuận đăng ký hệ thống phân phối trên địa bàn thành phố Hồ Chí Minh (Đến ngày 22/7/2014) Nhãn hàng hóa, thương Stt đầu mối trụ sở chính hiệu đăng

More information

TỶ SỐ GIỚI TÍNH KHI SINH Ở VIỆT NAM: CÁC BẰNG CHỨNG MỚI VỀ THỰC TRẠNG, XU HƯỚNG VÀ NHỮNG KHÁC BIỆT

TỶ SỐ GIỚI TÍNH KHI SINH Ở VIỆT NAM: CÁC BẰNG CHỨNG MỚI VỀ THỰC TRẠNG, XU HƯỚNG VÀ NHỮNG KHÁC BIỆT BỘ KẾ HOẠCH VÀ ĐẦU TƯ TỔNG CỤC THỐNG KÊ TỔNG ĐIỀU TRA DÂN SỐ VÀ NHÀ Ở VIỆT NAM 2009 CÁC BẰNG CHỨNG MỚI VỀ THỰC TRẠNG, XU HƯỚNG VÀ NHỮNG KHÁC BIỆT Hà Nội, Ha tháng Noi, 2011 5 năm 2011 BỘ KẾ HOẠCH VÀ ĐẦU

More information

The Hoi An Declaration on Urban Heritage Conservation and Development in Asia 2017

The Hoi An Declaration on Urban Heritage Conservation and Development in Asia 2017 The Hoi An Declaration on Urban Heritage Conservation and Development in Asia 2017 Meeting in Hoi An, Viet Nam, from the 13 th to the 14 th of June 2017, to participate in the International Conference

More information

ĐÁNH GIÁ PROFILE VẬN TỐC GIÓ THEO CÁC TIÊU CHUẨN CỦA MỘT SỐ NƯỚC

ĐÁNH GIÁ PROFILE VẬN TỐC GIÓ THEO CÁC TIÊU CHUẨN CỦA MỘT SỐ NƯỚC ĐÁNH GIÁ PROFILE VẬN TỐC GIÓ THEO CÁC TIÊU CHUẨN CỦA MỘT SỐ NƯỚC TS. VŨ THÀNH TRUNG Viện KHCN Xây dựng KS. NGUYỄN QUỲNH HOA Công ty Aurecon Tóm tắt: Đối với nghiên cứu về gió, sự hiểu biết chính xác về

More information

TIẾN TỚI XÂY DỰNG HỆ THỐNG MÔ HÌNH DỰ BÁO VÀ KIỂM SOÁT MÔI TRƯỜNG BIỂN ĐÔNG

TIẾN TỚI XÂY DỰNG HỆ THỐNG MÔ HÌNH DỰ BÁO VÀ KIỂM SOÁT MÔI TRƯỜNG BIỂN ĐÔNG TIẾN TỚI XÂY DỰNG HỆ THỐNG MÔ HÌNH DỰ BÁO VÀ KIỂM SOÁT MÔI TRƯỜNG BIỂN ĐÔNG Đinh Văn Ưu Trung tâm Động lực học Thủy khí Môi trường (CEFD), Đại học Quốc gia Hà Nội, 334 Nguyễn Trãi, Hà Nội, Việt Nam ĐT:

More information

HỢP TÁC QUỐC TẾ TRONG LĨNH VỰC DẦU KHÍ CỦA TỔNG CÔNG TY CỔ PHẦN KHOAN VÀ DỊCH VỤ KHOAN DẦU KHÍ ( )

HỢP TÁC QUỐC TẾ TRONG LĨNH VỰC DẦU KHÍ CỦA TỔNG CÔNG TY CỔ PHẦN KHOAN VÀ DỊCH VỤ KHOAN DẦU KHÍ ( ) ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC XÃ HỘI VÀ NHÂN VĂN ------------------------------------- NGUYỄN MẠNH HÙNG HỢP TÁC QUỐC TẾ TRONG LĨNH VỰC DẦU KHÍ CỦA TỔNG CÔNG TY CỔ PHẦN KHOAN VÀ DỊCH VỤ

More information

Sự lựa chọn hợp lý. Nâng cao năng lực cho quá trình chính sách y tế dựa trên bằng chứng. Liên minh Nghiên cứu chính sách và hệ thống y tế

Sự lựa chọn hợp lý. Nâng cao năng lực cho quá trình chính sách y tế dựa trên bằng chứng. Liên minh Nghiên cứu chính sách và hệ thống y tế Sự lựa chọn hợp lý Nâng cao năng lực cho quá trình chính sách y tế dựa trên bằng chứng Liên minh Nghiên cứu chính sách và hệ thống y tế Tổ chức Y tế thế giới Trường Đại học Y tế Công cộng NHÀ XUẤT BẢN

More information

learn.quipper.com LUYỆN THI THPT - QG

learn.quipper.com LUYỆN THI THPT - QG EN GL IS H learn.quipper.com LUYỆN THI THPT - QG Lipit anh văn Toán học Hóa học Vật Lý Lipit Mục tiêu bài học Qua bài học này các em sẽ được học cách tính nhanh các chỉ số axit, chỉ số xà phòng hóa và

More information

Phối cảnh - Artist s impression Phối cảnh - Artist s impression Phối cảnh - Artist s impression

Phối cảnh - Artist s impression Phối cảnh - Artist s impression Phối cảnh - Artist s impression Hướng khu dân cư Urban view Hướng sông River view 13 3 11 26 12 25 21 22 14 15 4 36 5 24 23 27 24 34 28 30 29 33 32 31 38 17 9 8 Hướng khu dân cư Urban view Hướng trung tâm Quận 1 CBD view Hướng sông River

More information

Ảnh hưởng của xâm nhập lạnh sâu đến mưa ở Việt Nam

Ảnh hưởng của xâm nhập lạnh sâu đến mưa ở Việt Nam Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Các Khoa học Trái đất và Môi trường, Tập 32, Số 3S (2016) 236-242 Ảnh hưởng của xâm nhập lạnh sâu đến mưa ở Việt Nam Trần Tân Tiến * Khoa Khí tượng Thủy văn và Hải dương học, Trường

More information

Pháp luật Quốc tế với vấn đề khủng bố quốc tế: một số vấn đề lý luận và thực tiễn

Pháp luật Quốc tế với vấn đề khủng bố quốc tế: một số vấn đề lý luận và thực tiễn Pháp luật Quốc tế với vấn đề khủng bố quốc tế: một số vấn đề lý luận và thực tiễn Trần Minh Thu Khoa Luật Luận văn Thạc sĩ ngành: Luật quốc tế; Mã số: 60 38 60 Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Hoàng Anh Năm

More information

Uỷ Ban Dân Tộc. Nghèo đa chiều trẻ em Việt Nam vùng dân tộc thiểu số

Uỷ Ban Dân Tộc. Nghèo đa chiều trẻ em Việt Nam vùng dân tộc thiểu số Uỷ Ban Dân Tộc Nghèo đa chiều trẻ em Việt Nam vùng dân tộc thiểu số Hà Nội, tháng 6/2015 Nghèo đa chiều trẻ em Việt Nam vùng dân tộc thiểu số 1 MỤC LỤC MỤC LỤC... 2 Danh mục chữ viết tắt... 4 Danh mục

More information

NHỮNG HỆ LỤY VÀ THAY ĐỔI TRONG CUỘC CHIẾN CHỐNG BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU CỦA THẾ GIỚI KHI MỸ RÚT KHỎI HIỆP ĐỊNH PARIS

NHỮNG HỆ LỤY VÀ THAY ĐỔI TRONG CUỘC CHIẾN CHỐNG BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU CỦA THẾ GIỚI KHI MỸ RÚT KHỎI HIỆP ĐỊNH PARIS PETROVIETNAM NHỮNG HỆ LỤY VÀ THAY ĐỔI TRONG CUỘC CHIẾN CHỐNG BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU CỦA THẾ GIỚI KHI MỸ RÚT KHỎI HIỆP ĐỊNH PARIS Tóm tắt Nguyễn Đức Huỳnh 1, Lê Thị Phượng 2 1 Hội Dầu khí Việt Nam 2 Tập đoàn

More information

Các phương pháp định lượng Bài đọc. Chương trình Giảng dạy Kinh tế Fulbright Nin khĩa

Các phương pháp định lượng Bài đọc. Chương trình Giảng dạy Kinh tế Fulbright Nin khĩa Nin khĩa 2011-2013 Phần III CÁC CHỦ ĐỀ TRONG KINH TẾ LƯỢNG Trong Phần I ta đã giới thiệu mô hình hồi quy tuyến tính cổ điển với tất cả các giả thiết của nó. Trong Phần II, ta xem xét chi tiết các hậu quả

More information

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH A Nguyen Van Nghi Street, Ward 7, Go Vap District. 4 1C Nguyen Anh Thu Street, Trung My Tay Ward, District 12

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH A Nguyen Van Nghi Street, Ward 7, Go Vap District. 4 1C Nguyen Anh Thu Street, Trung My Tay Ward, District 12 NO. ADDRESS THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 1 362A Nguyen Van Nghi Street, Ward 7, Go Vap District 2 No 20, 3/2 Street, Ward 12, District 10 3 430-432- 434, 3/2 Street, Ward 12, District 10 4 1C Nguyen Anh Thu Street,

More information

MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI ĐỘNG MẠCH THEO THANG ĐIỂM NGUY CƠ FRAMINGHAM VÀ TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH. ThS. BS. Đặng Trần Hùng Viện Tim TP.

MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI ĐỘNG MẠCH THEO THANG ĐIỂM NGUY CƠ FRAMINGHAM VÀ TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH. ThS. BS. Đặng Trần Hùng Viện Tim TP. MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI ĐỘNG MẠCH THEO THANG ĐIỂM NGUY CƠ FRAMINGHAM VÀ TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH ThS. BS. Đặng Trần Hùng Viện Tim TP.HCM 1 NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU TỔNG QUAN TÀI LIỆU ĐỐI TƯỢNG &

More information

CHƯƠNG 1. Nhận thức của thị trường và niềm tin của nhà đầu tư: Những nhân tố làm biến động giá cổ phiếu

CHƯƠNG 1. Nhận thức của thị trường và niềm tin của nhà đầu tư: Những nhân tố làm biến động giá cổ phiếu Mục lục CHIẾN LƯỢC ĐẦU TƯ CHỨNG KHOÁN LỜI GIỚI THIỆU LỜI MỞ ĐẦU LỜI GIỚI THIỆU CHƯƠNG 1. Nhận thức của thị trường và niềm tin của nhà đầu tư: Những nhân tố làm biến động giá cổ phiếu CHƯƠNG 2. Quy trình

More information

Thay đổi cuộc chơi: Impact 360 TM Ghi âm cho truyền thông IP & Tối ưu hóa Nhân lực (WFO) Stephen Abraham Loh Presenter

Thay đổi cuộc chơi: Impact 360 TM Ghi âm cho truyền thông IP & Tối ưu hóa Nhân lực (WFO) Stephen Abraham Loh Presenter Thay đổi cuộc chơi: Impact 360 TM Ghi âm cho truyền thông IP & Tối ưu hóa Nhân lực (WFO) Stephen Abraham Loh Presenter Email: sloh@witness.com Chương trình Ghi âm tương tác Lý do và cách thức Truyền thông

More information

LỜI CAM ĐOAN. Trương Thị Chí Bình

LỜI CAM ĐOAN. Trương Thị Chí Bình i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học độc lập của riêng tôi. Các số liệu sử dụng phân tích trong luận án có nguồn gốc rõ ràng, đã công bố theo đúng quy định. Các kết quả

More information

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU ĐẾN MỘT SỐ LĨNH VỰC KINH TẾ - XÃ HỘI CHO THÀNH PHỐ ĐÀ NẴNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU ĐẾN MỘT SỐ LĨNH VỰC KINH TẾ - XÃ HỘI CHO THÀNH PHỐ ĐÀ NẴNG BỘ TÀI NGUYÊN VÀ MÔI TRƯỜNG VIỆN KHOA HỌC KHÍ TƯỢNG THỦY VĂN VÀ BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU Trần Duy Hiền NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU ĐẾN MỘT SỐ LĨNH VỰC KINH TẾ - XÃ HỘI CHO

More information

Cần Thơ, Việt Nam Tăng cường Khả năng Thích ứng của Đô thị

Cần Thơ, Việt Nam Tăng cường Khả năng Thích ứng của Đô thị Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized Cần Thơ, Việt Nam Tăng cường Khả năng Thích ứng của Đô thị THÁNG 6/2014 NGÂN HÀNG THẾ

More information

BÁO CÁO KHẢO SÁT NHU CẦU ĐÀO TẠO HỆ THỐNG THƯ VIỆN CÔNG CỘNGVÀ ĐIỂM BƯU ĐIỆN VĂN HOÁ XÃ TẠI 3 TỈNH THÁI NGUYÊN, NGHỆ AN VÀ TRÀ VINH

BÁO CÁO KHẢO SÁT NHU CẦU ĐÀO TẠO HỆ THỐNG THƯ VIỆN CÔNG CỘNGVÀ ĐIỂM BƯU ĐIỆN VĂN HOÁ XÃ TẠI 3 TỈNH THÁI NGUYÊN, NGHỆ AN VÀ TRÀ VINH BÁO CÁO KHẢO SÁT NHU CẦU ĐÀO TẠO HỆ THỐNG THƯ VIỆN CÔNG CỘNGVÀ ĐIỂM BƯU ĐIỆN VĂN HOÁ XÃ TẠI 3 TỈNH THÁI NGUYÊN, NGHỆ AN VÀ TRÀ VINH DỰ ÁN NÂNG CAO NĂNG LỰC CHO HỆ THỐNG THƯ VIỆN CÔNG CỘNG NHẰM HỖ TRỢ TRUY

More information

Bài 5 Chiến lược Sản phẩm Quốc tế

Bài 5 Chiến lược Sản phẩm Quốc tế Bài 5 Chiến lược Sản phẩm Quốc tế www.dinhtienminh.net Th.S Đinh Tiên Minh Trường ĐHKT TPHCM Khoa Thương Mại Du Lịch Marketing Mục tiêu chương 5 Giúp sinh viên hiểu rõ khái niệm sản phẩm/ dịch vụ và các

More information

The Magic of Flowers.

The Magic of Flowers. Co phâ n chuyê n ngư sang tiê ng viêt, mơ i baṇ ke o xuô ng đo c tiê p The Magic of Flowers. My love for roses made me want to have a flower garden. I didn t know anything about gardening, but I have a

More information

Terms and Conditions of 'Shopping is GREAT' cash back campaign Điều khoản và Điều kiện của Chương trình tặng tiền Mua sắm Tuyệt vời

Terms and Conditions of 'Shopping is GREAT' cash back campaign Điều khoản và Điều kiện của Chương trình tặng tiền Mua sắm Tuyệt vời Terms and Conditions of 'Shopping is GREAT' cash back campaign Điều khoản và Điều kiện của Chương trình tặng tiền Mua sắm Tuyệt vời 1. The Program period is from 3 November 2015 to 11 January 2016, both

More information

BÁO CÁO TỔNG KẾT 10 NĂM ( ) THỰC HIỆN VIETNAM ICT INDEX VÀ GIỚI THIỆU HỆ THỐNG CHỈ TIÊU, PHƢƠNG PHÁP TÍNH MỚI

BÁO CÁO TỔNG KẾT 10 NĂM ( ) THỰC HIỆN VIETNAM ICT INDEX VÀ GIỚI THIỆU HỆ THỐNG CHỈ TIÊU, PHƢƠNG PHÁP TÍNH MỚI BỘ THÔNG TIN VÀ TRUYỀN THÔNG HỘI TIN HỌC VIỆT NAM BÁO CÁO TỔNG KẾT 10 NĂM (2006-2016) THỰC HIỆN VIETNAM ICT INDEX VÀ GIỚI THIỆU HỆ THỐNG CHỈ TIÊU, PHƢƠNG PHÁP TÍNH MỚI Báo cáo đƣợc xây dựng bởi: Hội Tin

More information

THAY ĐỔI MÔ HÌNH TĂNG TRƯỞNG RENOVATION OF GROWTH MODEL

THAY ĐỔI MÔ HÌNH TĂNG TRƯỞNG RENOVATION OF GROWTH MODEL VIỆN NC QUẢN LÝ KINH TẾ TW TRUNG TÂM THÔNG TIN TƯ LIỆU THÔNG TIN CHUYÊN ĐỀ THAY ĐỔI MÔ HÌNH TĂNG TRƯỞNG RENOVATION OF GROWTH MODEL 6 SỐ 2012 CIEM, Trung tâm Thông tin Tư liệu 1 VIỆN NC QUẢN LÝ KINH TẾ

More information

KHUNG THỐNG KÊ VĂN HÓA UNESCO 2009 (FCS)

KHUNG THỐNG KÊ VĂN HÓA UNESCO 2009 (FCS) KHUNG THỐNG KÊ VĂN HÓA UNESCO 2009 (FCS) UNESCO Công ước Tổ chức giáo dục, khoa học và văn hóa Liên hiệp quốc (UNESCO) được 20 quốc gia thông qua tại Hội nghị London vào tháng 11 năm 1945 và có hiệu lực

More information

TRỞ LẠI TƯƠNG LAI: SỰ BẤT ỔN TẠI CHÂU ÂU SAU CHIẾN TRANH LẠNH (PHẦN 1)

TRỞ LẠI TƯƠNG LAI: SỰ BẤT ỔN TẠI CHÂU ÂU SAU CHIẾN TRANH LẠNH (PHẦN 1) #101 27/12/2013 TRỞ LẠI TƯƠNG LAI: SỰ BẤT ỔN TẠI CHÂU ÂU SAU CHIẾN TRANH LẠNH (PHẦN 1) Nguồn: John J. Mearsheimer (1990). Back to the Future: Instability in Europe after the Cold War, International Security,

More information

Ý nghĩa của trị số P trong nghiên cứu y học

Ý nghĩa của trị số P trong nghiên cứu y học LTS. Trị số P trong nghiên cứu y khoa vẫn thỉnh thoảng được đem ra thảo luận trên các tập san y học quốc tế, và ý nghĩa của nó vẫn là một đề tài cho chúng ta khai thác để hiểu rõ hơn. Bài viết sau đây

More information

THÚC ĐẨY CHUYỂN DỊCH NĂNG LƯỢNG TÁI TẠO TOÀN CẦU

THÚC ĐẨY CHUYỂN DỊCH NĂNG LƯỢNG TÁI TẠO TOÀN CẦU THÚC ĐẨY CHUYỂN DỊCH NĂNG LƯỢNG TÁI TẠO TOÀN CẦU Những điểm nổi bật Báo cáo hiện trạng năng lượng tái tạo toàn cầu REN21-217 217 MẠNG LƯỚI CHÍNH SÁCH NĂNG LƯỢNG TÁI TẠO CHO THẾ KỶ 21 REN21 là mạng lưới

More information

và Sáng kiến Thích ứng và Uỷ ban Sông Mê Kông

và Sáng kiến Thích ứng và Uỷ ban Sông Mê Kông Biến đổi Khí hậu Mê Kông và Sáng kiến Thích ứng và Uỷ ban Sông Mê Kông Jeremy Bird Giám đốc Điều hành Ban Thư ký UBSMK Vientiane, Lao PDR Mê Kông là một trong những con sông dài nhất thế giới (4.800km),

More information

THIẾT KẾ BỔ SUNG TRONG CHỌN GIỐNG

THIẾT KẾ BỔ SUNG TRONG CHỌN GIỐNG J. Sc. & Devel., Vol. 12, No. 2: 269-275 Tạp chí Khoa học và Phát trển 2014, tập 12, số 2: 269-275 www.hua.edu.vn THIẾT KẾ BỔ SUNG TRONG CHỌN GIỐNG Nguyễn Đình Hền Khoa Công nghệ thông tn, Trường Đạ học

More information

BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG Ở TRẺ EM DO HELICOBACTER PYLORI TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ THÁNG 06/2013 ĐẾN THÁNG 01/2014 BS.

BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG Ở TRẺ EM DO HELICOBACTER PYLORI TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ THÁNG 06/2013 ĐẾN THÁNG 01/2014 BS. Cuộc thi nhà nghiên cứu trẻ BỆNH LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG Ở TRẺ EM DO HELICOBACTER PYLORI TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ THÁNG 06/2013 ĐẾN THÁNG 01/2014 BS. NGUYỄN PHÚC THỊNH Xin cam đoan Các số liệu tôi sắp

More information

PHU LUC SUA DOI VA BO SUNG DIEU LE

PHU LUC SUA DOI VA BO SUNG DIEU LE PHU LUC SUA DOI VA BO SUNG DIEU LE CONG TY CO PHAN TON MA MAU FUJITON 9> : THANG 09 NAM 2011 PHU LUC SUA DOIVA BO SUNG DIEU LE Xet rsng, cac c6 dong sang lap ("Co Dong Sang Lap") cua CONG TY CO PHAN TON

More information

Chương 14. Đồng liên kết và mô hình hiệu chỉnh sai số

Chương 14. Đồng liên kết và mô hình hiệu chỉnh sai số Chương 14 Đồng liên kết và mô hình hiệu chỉnh sai số Domadar N. Gujarati (Econometrics by example, 2011). Người dịch và diễn giải: Phùng Thanh Bình, MB (13/10/2017) Trong chương trước chúng ta nói rằng

More information

Các Phương Pháp Phân Tích Định Lượng

Các Phương Pháp Phân Tích Định Lượng Chương Trình Giảng Dạy Kinh tế Fulbright Học kỳ Thu năm 013 Các Phương Pháp Phân Tích Định Lượng Gợi ý giải bài tập 8 HỒI QUY ĐA BIẾN Ngày Phát: Thứ ba 3/1/013 Ngày Nộp: Thứ ba 7/1/013 Bản in nộp lúc 8h0

More information

Công ty Cổ phần Chứng khoán Bản Việt (VCSC)

Công ty Cổ phần Chứng khoán Bản Việt (VCSC) SỞ GIAO DỊCH CHỨNG KHOÁN CẤP ĐĂNG KÝ NIÊM YẾT CHỨNG KHOÁN CHỈ CÓ NGHĨA LÀ VIỆC NIÊM YẾT CHỨNG KHOÁN ĐÃ THỰC HIỆN THEO CÁC QUY ĐỊNH CỦA PHÁP LUẬT LIÊN QUAN MÀ KHÔNG HÀM Ý ĐẢM BẢO GIÁ TRỊ CỦA CHỨNG KHOÁN.

More information

BÁO CÁO NGÀNH CẢNG BIỂN

BÁO CÁO NGÀNH CẢNG BIỂN BÁO CÁO NGÀNH CẢNG BIỂN Tháng 7/2017 Nâng cấp cơ sở hạ tầng để thúc đẩy đà tăng trưởng ngành cảng biển Việt Nam vẫn đang trong giai đoạn phát triển, sản lượng hàng hóa container thông qua hệ thống cảng

More information

CỘNG ĐỒNG KINH TẾ ASEAN SỔ TAY KINH DOANH

CỘNG ĐỒNG KINH TẾ ASEAN SỔ TAY KINH DOANH CỘNG ĐỒNG KINH TẾ ASEAN SỔ TAY KINH DOANH 2 Cộng đồng kinh tế ASEAN (AEC) 2011 CỘNG ĐỒNG KINH TẾ ASEAN SỔ TAY KINH DOANH Ban thư ký ASEAN Jakarta Cộng đồng kinh tế ASEAN (AEC) 2011 3 Hiệp hội các quốc

More information

ĐIỂM LẠI CẬP NHẬT TÌNH HÌNH PHÁT TRIỂN KINH TẾ VIỆT NAM. Public Disclosure Authorized. Public Disclosure Authorized. Public Disclosure Authorized

ĐIỂM LẠI CẬP NHẬT TÌNH HÌNH PHÁT TRIỂN KINH TẾ VIỆT NAM. Public Disclosure Authorized. Public Disclosure Authorized. Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized 92825 ĐIỂM LẠI CẬP NHẬT TÌNH HÌNH PHÁT TRIỂN KINH TẾ VIỆT NAM Tháng 12, 2014 ĐIỂM LẠI

More information

Lồng ghép các mối liên hệ giữa đói nghèo môi trường với quy hoạch phát triển: Sách hướng dẫn người thực hiện

Lồng ghép các mối liên hệ giữa đói nghèo môi trường với quy hoạch phát triển: Sách hướng dẫn người thực hiện Môi trường vì các mục tiêu phát triển thiên niên kỷ Lồng ghép các mối liên hệ giữa đói nghèo môi trường với quy hoạch phát triển: Sách hướng dẫn người thực hiện Sáng kiến Đói nghèo Môi trường của UNDP

More information

Lê Anh Tuấn Khoa Môi trường và Tài nguyên Thiên nhiên Viện Nghiên cứu Biến đổi Khí hâu - Đại học Cần Thơ

Lê Anh Tuấn Khoa Môi trường và Tài nguyên Thiên nhiên Viện Nghiên cứu Biến đổi Khí hâu - Đại học Cần Thơ ------ TÁC ĐỘNG CỦA BIẾN ĐỔI KHÍ HẬU LÊN HỆ SINH THÁI VÀ PHÁT TRIỂN NÔNG THÔN VÙNG ĐỒNG BẰNG SÔNG CỬU LONG Lê Anh Tuấn Khoa Môi trường và Tài nguyên Thiên nhiên Viện Nghiên cứu Biến đổi Khí hâu - Đại học

More information

CÔNG ƯỚC LUẬT BIỂN 1982 VÀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG VÀO CÁC TRANH CHẤP TẠI BIỂN ĐÔNG

CÔNG ƯỚC LUẬT BIỂN 1982 VÀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG VÀO CÁC TRANH CHẤP TẠI BIỂN ĐÔNG #129 07/03/2014 CÔNG ƯỚC LUẬT BIỂN 1982 VÀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG VÀO CÁC TRANH CHẤP TẠI BIỂN ĐÔNG Nguồn: Donald R. Rothwell (2013). The 1982 UN convention on the Law of the Sea and its relevance to maritime

More information

Lý thuyết hệ thống tổng quát và phân hóa xã hội: Từ Ludwig von Bertalanffy đến Talcott Parsons

Lý thuyết hệ thống tổng quát và phân hóa xã hội: Từ Ludwig von Bertalanffy đến Talcott Parsons Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Xã hội và Nhân văn, Tập 30, Số 3 (2014) 51-62 Lý thuyết hệ thống tổng quát và phân hóa xã hội: Từ Ludwig von Bertalanffy đến Talcott Parsons Lê Ngọc Hùng* Học viện Chính

More information

PHÒNG THƯƠNG MẠI VÀ CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM ỦY BAN TƯ VẤN VỀ CHÍNH SÁCH THƯƠNG MẠI QUỐC TẾ NGHIÊN CỨU

PHÒNG THƯƠNG MẠI VÀ CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM ỦY BAN TƯ VẤN VỀ CHÍNH SÁCH THƯƠNG MẠI QUỐC TẾ NGHIÊN CỨU PHÒNG THƯƠNG MẠI VÀ CÔNG NGHIỆP VIỆT NAM ỦY BAN TƯ VẤN VỀ CHÍNH SÁCH THƯƠNG MẠI QUỐC TẾ NGHIÊN CỨU ĐỀ XUẤT VIỆT NAM GIA NHẬP CÔNG ƯỚC VIÊN VỀ HỢP ĐỒNG MUA BÁN HÀNG HÓA QUỐC TẾ (CÔNG ƯỚC VIÊN 1980 - CISG)

More information

DẪN NHẬP. B. Mục Lục Thư Viện Tự Động Hóa (automated online catalog) hay Mục Lục Trực Tuyến (OPAC = Online Public Access Catalog)

DẪN NHẬP. B. Mục Lục Thư Viện Tự Động Hóa (automated online catalog) hay Mục Lục Trực Tuyến (OPAC = Online Public Access Catalog) DẪN NHẬP I. Mục đích của việc làm biên mục Các tài liệu thư viện thuộc đủ loại hình: sách, tạp chí, tài liệu thính thị [tài liệu nghe nhìn], tài liệu điện tử, v.v. Nếu thư viện muốn phục vụ độc giả một

More information

Rèn kỹ năng đọc hiểu (1)

Rèn kỹ năng đọc hiểu (1) 1 Rèn kỹ năng đọc hiểu (1) NỘI DUNG BÀI HỌC Phân tích cấu trúc đề thi Giới thiệu 9 dạng câu hỏi thường gặp Chi tiết cách làm về 9 dạng câu hỏi Phân tích cấu trúc đề thi o Có 2 bài đọc: tổng cộng 15 câu

More information

LUẬN ÁN TIẾN SĨ LỊCH SỬ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ LỊCH SỬ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ---------------------- TRẦN HỮU TRUNG QUAN HEÄ CHÍNH TRÒ - NGOAÏI GIAO, AN NINH CUÛA ASEAN VÔÙI TRUNG QUOÁC VAØ NHAÄT BAÛN (1991-2010) Chuyên

More information

KHẢ NĂNG CUNG CẤP KALI VÀ SỰ ĐÁP ỨNG CỦA LÚA ĐỐI VỚI PHÂN KALI TRÊN ĐẤT THÂM CANH BA VỤ LÚA Ở CAI LẬY TIỀN GIANG VÀ CAO LÃNH ĐỒNG THÁP

KHẢ NĂNG CUNG CẤP KALI VÀ SỰ ĐÁP ỨNG CỦA LÚA ĐỐI VỚI PHÂN KALI TRÊN ĐẤT THÂM CANH BA VỤ LÚA Ở CAI LẬY TIỀN GIANG VÀ CAO LÃNH ĐỒNG THÁP KHẢ NĂNG CUNG CẤP KALI VÀ SỰ ĐÁP ỨNG CỦA LÚA ĐỐI VỚI PHÂN KALI TRÊN ĐẤT THÂM CANH BA VỤ LÚA Ở CAI LẬY TIỀN GIANG VÀ CAO LÃNH ĐỒNG THÁP Nguyễn Đỗ Châu Giang 1 và Nguyễn Mỹ Hoa 1 ABSTRACT This study was

More information

Văn phòng ILO khu vực Châu Á Thái Bình Dương Phòng phân tích kinh tế và xã hội khu vực (RESA) Tháng 12 năm 2014

Văn phòng ILO khu vực Châu Á Thái Bình Dương Phòng phân tích kinh tế và xã hội khu vực (RESA) Tháng 12 năm 2014 Văn phòng ILO khu vực Châu Á Thái Bình Dương Phòng phân tích kinh tế và xã hội khu vực (RESA) Tháng 2 năm 24 Báo cáo tiền lương toàn cầu 24/5 Phụ trương Khu vực Châu Á Thái Bình Dương Tiền lương khu vực

More information

SINH KHỐI RỪNG TRÀM VƯỜN QUỐC GIA U MINH THƯỢNG, TỈNH KIÊN GIANG

SINH KHỐI RỪNG TRÀM VƯỜN QUỐC GIA U MINH THƯỢNG, TỈNH KIÊN GIANG SINH KHỐI RỪNG TRÀM VƯỜN QUỐC GIA U MINH THƯỢNG, TỈNH KIÊN GIANG Trần Thị Kim Hồng 1, Quách Trường Xuân 2 và Lê Thị Ngọc Hằng 3 1 Khoa Môi trường & Tài nguyên Thiên nhiên, Trường Đại học Cần Thơ 2 Học

More information

Tư liệu về giám sát rạn san hô từ năm 2000 trên 10 vùng rạn và một số khảo

Tư liệu về giám sát rạn san hô từ năm 2000 trên 10 vùng rạn và một số khảo Tuyển Tập Nghiên Cứu Biển, 2013, tập 19: 182-189 MỘT SỐ GHI NHẬN VỀ SUY THOÁI RẠN SAN HÔ DO TAI BIẾN THIÊN NHIÊN Ở NAM VIỆT NAM Võ Sĩ Tuấn Viện Hải dương học, Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

More information

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN VỚI CÁC LOẠI KIM LỰA CHỌN THEO KÍCH THƢỚC KHỐI U

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN VỚI CÁC LOẠI KIM LỰA CHỌN THEO KÍCH THƢỚC KHỐI U BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ ĐÀO VIỆT HẰNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN VỚI CÁC LOẠI KIM LỰA CHỌN THEO KÍCH THƢỚC KHỐI U LUẬN

More information

TĂNG TỶ TRỌNG. HNX - Vietnam Điểm sáng lợi nhuận trong quý 4 và tăng trưởng tích cực trong các năm tới

TĂNG TỶ TRỌNG.  HNX - Vietnam Điểm sáng lợi nhuận trong quý 4 và tăng trưởng tích cực trong các năm tới Công ty Cổ phần Tasco (HNX) Ngành: Bất động sản & hạ tầng giao thông www.phs.vn HNX - Vietnam 27.12.2017 TĂNG TỶ TRỌNG Giá mục tiêu 15,408 VNĐ Giá đóng cửa 10,700 VNĐ 26/12/2017 Hoàng Trung Thông thonghoang@phs.vn

More information

Chuyển đổi Nông nghiệp Việt Nam: Tăng giá trị, giảm đầu vào

Chuyển đổi Nông nghiệp Việt Nam: Tăng giá trị, giảm đầu vào Public Disclosure Authorized NHÓM NGÂN HÀNG THẾ GIỚI Báo cáo Phát triển Việt Nam 2016 Chuyển đổi Nông nghiệp Việt Nam: Tăng giá trị, giảm đầu vào Public Disclosure Authorized Public Disclosure Authorized

More information

Trường Công Boston 2017

Trường Công Boston 2017 Discover BPS 07 High School Edition Vietnamese Trường Công Boston 07 Hướng dẫn cho Cha mẹ và Học sinh Chọn trường trung tại Boston Cách thức, địa điểm và thời điểm để đăng ký trường trung Các chương trình

More information

Hiện trạng triển khai IPv6 toàn cầu qua các con số thống kê và dự án khảo sát mức độ ứng dụng IPv6

Hiện trạng triển khai IPv6 toàn cầu qua các con số thống kê và dự án khảo sát mức độ ứng dụng IPv6 Hiện trạng triển khai IPv6 toàn cầu qua các con số thống kê và dự án khảo sát mức độ ứng dụng IPv6 Nguyễn Thị Thu Thủy Mức độ ứng dụng triển khai IPv6 thực của thế giới hiện ra sao, khu vực và quốc gia

More information

CONTENT IN THIS ISSUE

CONTENT IN THIS ISSUE JOURNAL OF ECOLOGICAL ECONOMY YEAR 14 Issue 31-2009 Advisory Edition Board Prof. Dr. HA CHU CHU Prof. Dr. NGUYEN NANG AN Prof. Dr. TRAN THANH BINH Prof. Dr. TON THAT CHIEU Ass. Prof. Dr. NGUYEN DUY CHUYEN

More information

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN VỀ MÔI TRƯỜNG NƯỚC BIỂN ĐẢO CÔN ĐẢO PARTICULAR CHARACTERISTICS OF SEA WATER OF CON DAO ISLAND

MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN VỀ MÔI TRƯỜNG NƯỚC BIỂN ĐẢO CÔN ĐẢO PARTICULAR CHARACTERISTICS OF SEA WATER OF CON DAO ISLAND MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN VỀ MÔI TRƯỜNG NƯỚC BIỂN ĐẢO CÔN ĐẢO PARTICULAR CHARACTERISTICS OF SEA WATER OF CON DAO ISLAND PGS.TS. NGUYỄN ĐẠI AN Viện KHCN Hàng hải, Trường ĐHHH Việt Nam TS. ĐÀO MẠNH TIẾN, ThS.

More information

336, Nguyễn Trãi, Hà Nội, Việt Nam. Nhận bài : 16 tháng 3 năm 2012, Nhận đăng : 10 tháng 8 năm 2012

336, Nguyễn Trãi, Hà Nội, Việt Nam. Nhận bài : 16 tháng 3 năm 2012, Nhận đăng : 10 tháng 8 năm 2012 Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Ngoại Ngữ 28 (2012) 194-209 Quốc tế học và khu vực học: Những khía cạnh phương pháp luận Lương Văn Kế * Trường Đại học Khoa học Xã hội và Nhân văn - Đại học Quốc gia Hà Nội, 336,

More information

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC LÂM ĐỨC TÂM NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM HUMAN PAPILLOMA VIRUS, MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CÁC TỔN THƯƠNG CỔ TỬ CUNG Ở PHỤ NỮ THÀNH

More information

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ KỸ THUẬT CHO CÁC TRẠI NUÔI CÁ TRA THƯƠNG PHẨM TẠI ĐỒNG BẰNG SÔNG CỬU LONG

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ KỸ THUẬT CHO CÁC TRẠI NUÔI CÁ TRA THƯƠNG PHẨM TẠI ĐỒNG BẰNG SÔNG CỬU LONG THOÂNG BAÙO KHOA HOÏC PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ KỸ THUẬT CHO CÁC TRẠI NUÔI CÁ TRA THƯƠNG PHẨM TẠI ĐỒNG BẰNG SÔNG CỬU LONG TECHNICAL EFFICIENCY ANALYSIS FOR TRA CATFISH AQUACULTURE FARMS IN MEKONG RIVER DELTA

More information

NHỮNG VẤN ĐỀ CỦA EU TRÊN CON ĐƢỜNG TIẾN TỚI NHẤT THỂ HÓA. Sinh viên thực hiện: Lê Trà My

NHỮNG VẤN ĐỀ CỦA EU TRÊN CON ĐƢỜNG TIẾN TỚI NHẤT THỂ HÓA. Sinh viên thực hiện: Lê Trà My NHỮNG VẤN ĐỀ CỦA EU TRÊN CON ĐƢỜNG TIẾN TỚI NHẤT THỂ HÓA Sinh viên thực hiện: Lê Trà My 1 DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT BRIC Brazil, Russia, India, China Các nền kinh tế mới nổi CEECs Center and East European

More information

Southlake, DFW TEXAS

Southlake, DFW TEXAS EB-5 T.E.A. DỰ ÁN ĐẦU TƯ NHẬN THẺ XANH Ở MỸ CHƯƠNG TRÌNH 1. Gặp gỡ Chúng tôi David Pham Agenda: ductions t is EB-5? (Program Description) Money is Secure? (Government Security) Chance of a Visa? (Job/Visa

More information

MỘT SỐ NÉT CHÍNH VỀ CÔNG TY CỔ PHẦN VINHOMES

MỘT SỐ NÉT CHÍNH VỀ CÔNG TY CỔ PHẦN VINHOMES MỘT SỐ NÉT CHÍNH VỀ CÔNG TY CỔ PHẦN VINHOMES Ngày 07/5/2018, Sở Giao dịch Chứng khoán Thành phố Hồ Chí Minh ( HOSE, SGDCK TPHCM ) đã cấp Quyết định Niêm yết số 159/QĐ-SGDHCM cho phép Công ty Cổ phần Vinhomes

More information

ĐẶC ĐIỂM THẠCH HỌC TRẦM TÍCH THÀNH TẠO CARBONATE TRƯỚC KAINOZOI MỎ HÀM RỒNG, ĐÔNG BẮC BỂ SÔNG HỒNG

ĐẶC ĐIỂM THẠCH HỌC TRẦM TÍCH THÀNH TẠO CARBONATE TRƯỚC KAINOZOI MỎ HÀM RỒNG, ĐÔNG BẮC BỂ SÔNG HỒNG PETROVIETNAM ĐẶC ĐIỂM THẠCH HỌC TRẦM TÍCH THÀNH TẠO CARBONATE TRƯỚC KAINOZOI MỎ HÀM RỒNG, ĐÔNG BẮC BỂ SÔNG HỒNG Tóm tắt ThS. Lê Trung Tâm 1, TS. Cù Minh Hoàng 2, TS. Phạm Văn Tuấn 3 1 Tổng công ty Thăm

More information

NIÊM YẾT TRÁI PHIẾU TRÊN SỞ GIAO DỊCH CHỨNG KHOÁN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NIÊM YẾT TRÁI PHIẾU TRÊN SỞ GIAO DỊCH CHỨNG KHOÁN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TẬP ĐOÀN VINGROUP CÔNG TY CP (Giấy chứng nhận Đăng ký Doanh nghiệp: Số 0101245486 do Sở Kế hoạch và Đầu tư Thành phố Hà Nội cấp lần đầu ngày 03/05/2002 (được sửa đổi vào từng thời điểm)) Địa chỉ trụ sở

More information

THÀNH PHẦN LOÀI VÀ ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ CỦA GIUN ĐẤT Ở VÀNH ĐAI SÔNG TIỀN

THÀNH PHẦN LOÀI VÀ ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ CỦA GIUN ĐẤT Ở VÀNH ĐAI SÔNG TIỀN THÀNH PHẦN LOÀI VÀ ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ CỦA GIUN ĐẤT Ở VÀNH ĐAI SÔNG TIỀN ABSTRACT Nguyễn Thanh Tùng, Trần Thị Anh Thư 1 This paper introduces the composition and distribution of earthworms in belt of Tien

More information

Châu Á Thái Bình Dương

Châu Á Thái Bình Dương BẢN TÓM TẮT TRUNG TÂM DỮ LIỆU Châu Á Thái Bình Dương Sự phát triển trung tâm dữ liệu đã trở thành vấn đề tiên quyết của rất nhiều nước, nhận được sự hỗ trợ phong phú từ chính phủ như kỹ thuật số/ công

More information

CTCP Dược Hậu Giang (HOSE: DHG)

CTCP Dược Hậu Giang (HOSE: DHG) c Báo cáo cập nhật 23 Dec 2016 Đánh giá TĂNG TỶ TRỌNG DHG Dược phẩm Giá thị trường (VND) 94,800 Giá mục tiêu (VND) 109,000 Tỷ lệ tăng giá (%) 15% Suất sinh lợi cổ tức (%) 3.2% Suất sinh lợi bình quân năm

More information

XÁC ĐỊNH TÌNH HÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH DỊCH THỂ VÀ CẢM NHIỄM VIRUS DẠI Ở CHÓ NUÔI TRÊN ĐỊA BÀN THÀNH PHỐ HUẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP HI VÀ SSDHI

XÁC ĐỊNH TÌNH HÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH DỊCH THỂ VÀ CẢM NHIỄM VIRUS DẠI Ở CHÓ NUÔI TRÊN ĐỊA BÀN THÀNH PHỐ HUẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP HI VÀ SSDHI TẠP CHÍ KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ NÔNG NGHIỆP ISSN: 2588-1256 Tập 1(1) - 2017 XÁC ĐỊNH TÌNH HÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH DỊCH THỂ VÀ CẢM NHIỄM VIRUS DẠI Ở CHÓ NUÔI TRÊN ĐỊA BÀN THÀNH PHỐ HUẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP HI VÀ

More information

CHƯƠNG 9: DRAWING. Hình 1-1

CHƯƠNG 9: DRAWING. Hình 1-1 CHƯƠNG 9: DRAWING 1. Tạo bản vẽ trong Creo Parametric 3.0 1.1 Khái niệm Các model 3D trong Creo là nguồn gốc sinh ra bản vẽ 2D để lắp ráp, thiết kế khuôn và gia công. Trong bài học này, bạn sẽ học cách

More information

Phát triển của Việt Nam trong mối quan hệ thương mại với Trung Quốc: cần làm gì?

Phát triển của Việt Nam trong mối quan hệ thương mại với Trung Quốc: cần làm gì? Phát triển của Việt Nam trong mối quan hệ thương mại với Trung Quốc: cần làm gì? Vũ Quang Việt 16/7/2014, sửa lại 1/11/2014 Giới thiệu Phát triển của Việt Nam ngày càng gắn bó về nhiều mặt với TQ. Muốn

More information

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Hiệu người thầy giáo trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho Tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Hiệu người thầy giáo trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho Tôi hoàn thành luận văn này. Lời cảm ơn Trong quá trình thực hiện đề tài Nghiên cứu đề xuất định hướng sinh kế bền vững gắn với bảo tồn và phát huy các giá trị của tài nguyên địa hình ở Vịnh Bái Tử Long, Tôi đã nhận được rất nhiều

More information

KINH TẾ CHÍNH TRỊ CỦA ĐỒNG EURO

KINH TẾ CHÍNH TRỊ CỦA ĐỒNG EURO #133 17/03/2014 KINH TẾ CHÍNH TRỊ CỦA ĐỒNG EURO Nguồn: Paul De Grauwe (2013). The Political Economy of the Euro, Annual Review of Political Sciences, 16, pp. 153 170. Biên dịch: Bùi Thu Thảo Hiệu đính:

More information

Quách Thị Hà * Số 484 Lạch Tray, Ngô Quyền, Hải Phòng, Việt Nam

Quách Thị Hà * Số 484 Lạch Tray, Ngô Quyền, Hải Phòng, Việt Nam Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Kinh tế và Kinh doanh, Tập 32, Số 1 (2016) 73-79 Kinh nghiệm phát triển dịch vụ cảng biển của một số nước trên thế giới Quách Thị Hà * Trường Đại học Hàng hải Việt Nam, Số 484

More information

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ AN THẦN CỦA PROPOFOL CÓ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH KẾT HỢP VỚI FENTANYL TRONG ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO NẶNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ AN THẦN CỦA PROPOFOL CÓ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH KẾT HỢP VỚI FENTANYL TRONG ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO NẶNG BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM VĂN HIẾU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ AN THẦN CỦA PROPOFOL CÓ KIỂM SOÁT NỒNG ĐỘ ĐÍCH KẾT HỢP VỚI FENTANYL TRONG ĐIỀU TRỊ CHẤN

More information

Detail Offer/ Chi Tiết. Merchant/ Khách Sạn & Resorts Sofitel Legend Metropole Hanoi (Le Spa du Metropole)

Detail Offer/ Chi Tiết. Merchant/ Khách Sạn & Resorts Sofitel Legend Metropole Hanoi (Le Spa du Metropole) Premium Travel Offers For Standard Chartered Visa Platinum Debit Card Danh Sách Khách Sạn & Resorts Được Hưởng Ưu Đãi Từ Thẻ Standard Chartered Visa Platinum Merchant/ Khách Sạn & Resorts Sofitel Legend

More information

Kinh nghiệm quốc tế và các đề xuất sửa đổi khung pháp lý về định giá rừng tại Việt Nam

Kinh nghiệm quốc tế và các đề xuất sửa đổi khung pháp lý về định giá rừng tại Việt Nam BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ Kinh nghiệm quốc tế và các đề xuất sửa đổi khung pháp lý về định giá rừng tại Việt Nam Vũ Tấn Phương Phạm Thu Thủy Lê Ngọc Dũng Đào Thị Linh Chi BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ 168 Kinh nghiệm quốc

More information