12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 1

Transcription

1 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 1

2 EKSCIPIJENS=POMOĆNA SUPSTANCA=? Američka farmakopeja: Ekscipijensi su supstance koje nisu aktivne, čija je bezbednost adekvatno procenjena i koje ulaze u sastav lekova/lekovitih proizvoda, sa ciljem da: 1) pomognu/olakšaju izvođenje pojedinih faza u procesu proizvodnje leka; 2) pruže zaštitu, pojačaju stabilnost, biološku raspoloživost i prihvatljivost leka za pacijenta; 3) pomognu u identifikaciji leka; 4) poboljšaju bilo koju karakteristiku leka koja se odnosi na njegovu bezbednost, efikasnost ili primenu/isporuku, tokom čuvanja ili upotrebe. Evropska farmakopeja: Ekscipijens je svaki konstituent lekovitog/medicinskog proizvoda koji nije aktivna supstanca Oni su isključivo neaktivne, odnosno inertne supstance, koje ulaze u sastav farmaceutskih preparata. 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 2

3 Uticaj na kvalitet leka / Funkcija ekscipienasa Kvalitet leka= f (ekscipijens+api) Ako se ne primenjuju odgovarajući zahtevi DPP prilikom proizvodnje ekscipijenasa to može da ima veliki uticaj na kvalitet ekscipijenasa. Čistoća farmaceutskih sirovina je osnova za upotrebu sirovina u proizvodnji leka 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 3

4 Ekscipijensi imaju značajan uticaj na kvalitet, bezbednost i efikasnost proizvoda u čiji sastav ulaze. Kvalitet ekscipijenasa, zavisi od porekla, postupka proizvodnje, prečišćavanja, čak i različite serija istog proizvođača mogu imati mogu imati varijacije u kvalitetu (batch-to-batch variability). Uzroci ove varijabilnosti mogu biti i razlike u načinu prikupljanja sirovina, uslovi i načinu proizvodnje/obrade. (npr balsam smola i talk) Bezbednost upotrebe ekscipijenasa (fizičke i hemijske karakteristike ekscipijenasa) treba detaljno da se ispitaju pre primene Bezbedan lek =Sigurnost za pacijenta 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 4

5 Naslov monografije Acacia, Acaciae gummi Calcii stearate Carbomers, Carbomera Carrageenan, Carrageenanum Cellulose, microcrystalline Copovidone, Copovidonum Uloga ekscipijensa Sredsvo za povećanje viskoziteta ili sredstvo za suspendovanje u vodenim rastvorima Lubrikans u tabletama i kapsulama Sredstvo za povećanje viskoziteta Sredstvo za filmovanje u gastrorezistentnim kapsulama i tabletama Vezivno sredstvo za raspadanje Vezivno sredstvo u tabletama i granulama Dimeticone, Dimeticonum Hypromellose, Hypromellosum Macrogols, Macrogola Simeticone Talc, Talcum Titanium dioxide, Titanii Emolijens Vezivno sredstvo Sredstvo za povećanje viskoziteta Sredstvo za filmovanje Rastvarač Lubrikans u tbl Antipeneće sredstvo Sredstvo protiv slepljivanja ili sredstvo za klizanje u tabletama i kapsulama Antiadheziv u obloženim i film tabletama Sredstvo za postizanje neprozirnosti u čvrstim oblicima za oralnu primenu 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 5

6 Broj ekscipijenasa Pojava novih, multifunkcionalnih, koprocesovanih ekscipijenasa (engl. coprocessed excipients) Pojava novih terapijskih sistema sa modifikovanim oslobađanjem lekovitih supstanci koji uslovljavaju primenu novih, sofisticiranih ekscipijenasa koji mogu da ostvare specifične uloge u okviru formulacija tih sistema 2014 godini Globalno tržište ekscipijenasa je u imalo vrednost od oko 6 milijardi američkih dolara, a preko 800 supstanci se trenutno koristi kao ekscipijensi u farmaceutskim proizvodima koji su dobili dozvolu za stavljanje u promet registrovani proizvodi u Sjedinjenim Američkim Državama. Osnovni podaci o ovim ekscipijensima mogu se pronaći u bazi koju vodi Američka agencija za hranu i lekove (engl. US Food and Drug Administration, US FDA) 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 6

7 Za postizanje konzistentne proizvodnje farmaceutskih preparata ciljanog profila kvaliteta neophodno primeniti strogo definisan kvalitet ekscipijensa 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 7

8 Osigura i obezbedi identitet, kvaliteta i jačina lekovitog preparata Obezbedi praćenje svih procedura Obezbediti dokumentacija. Direktive 2011/62/EU ISO 9001, ISO Guidelines of 19 March 2015 Sposobnost da se dosledno proizvode isti proizvodi koji odgovaraju istim specifikacijama u dužem vremenskom periodu Težnja da se uvek dobijaju bolji rezultati (čistiji proizvodi, tačnije određivanje, viši prinos, itd). 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 8

9 ZNAČAJ ZAKONSKE REGULATIVE Proizvođači mogu da baziraju razvoj svojih proizvoda i usluga na specifikacijama koje imaju široku prihvaćenost u njihovim sektorima, što znači da poslovni subjekti koji koriste međunarodne standarde mogu da se takmiče sa konkurentima na tržištima širom sveta Za proizvođače lekova postojanje globalne kompatibilnosti tehnologija, koja se postiže primenom međunarodnih standarda na razvoj proizvoda i pružanje usluga, donosi mogućnost značajno šire ponude kao i pozitivne efekte konkurentske borbe između proizvođača. Ako proizvod ili usluga odgovaraju međunarodnim standardima to je garancija njihove bezbednosti, kvaliteta i pouzdanosti 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 9

10 FOKUS REGULATORNIH INSTITUCIJA JE NA SLEDEĆIM ZAHTEVIMA: Obezbeđenje kvaliteta mora dati najveći doprinos kvalifikaciji dobavljača Jedino se od odobrenih dobavljača može vršiti nabavka proizvoda i usluga Dobavljači moraju biti auditovani pre kvalifikacije Mora postojati ažuriran tehnički ugovor i pregled koji se izvodi na periodičnoj osnovi Dobavljač mora imati implementiran odgovarajući QMS (Quality Management System ) QP ( kvalifikovani farmaceut) mora imati uvid u sve aktivnosti kvalifikacije i audita dobavljača Performanse dobavljača se vrednuju i ocenjuju na periodičnoj osnovi 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 10

11 International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC Federation)IPEC je međunarodna industrijska asocijacija formirana godine između proizvođača i krajnjih korisnika pomoćnih sirovina. Sadrži četiri regionalna udruženja za farmaceutske eksipijense koje pokrivaju SAD, Evropa, Kina i Japan (koji su poznati kao IPEC-Americas, IPEC Europe, IPEC Kina, IPEC Indija i IPEC Japan). Cilj IPEC-a je da doprinese razvoju i usklađivanju međunarodnih standarda ekscipijenasa, uvođenje korisnih novih ekscipijenata na tržište i razvoj dobre proizvodnje i distribuciona praksa za pomoćne supstance. IPEC je prvi put objavio GMP Vodič za masovnu farmaceutsku pomoć 1995 i revidiran je godine kako bi ga uskladio sa ISO 9001: 2000, zatim December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 11

12 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 12

13 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 13

14 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 14

15 EXCiPACT Excipient GMP standardthe EXCiPACT TM certification scheme was launched on January 25th, EXCiPACT TM je je osnovan od strane nekoliko najuticajnijih farmaceutskih asocijacija, European Fine Chemical Group (EFCG), International Pharmaceutical Excipients Council (IPEC) Europe, IPEC Americas, European Association of Chemical Distributors (FECC), and the Pharmaceutical Quality Group (PQG) koji su zajednički radili na razvoju internacionalne certifikacione šeme za eksipijense. EXCiPACTTM je nezavisna šema koja nadgleda nezavisnu certifikaciju proizvođača i dobavljača ekscipijenasa. Ukoliko proizvođač poseduje ovaj certifikat to znači da je povećana bezbednost za pacijenta kroz povećanje kvaliteta sirovina, smanjeni su ukupni troškovi lanca snabdevanja. Osnovu za EXIPACT GMP i GDP certifikaciju predstavlja ISO 9001:2015 koji mnogi proizvođači imaju. ISO 9001:2015 standard EXCiPACT cgmp 2017 standard EXCiPACT cgdp 2017 standard Certification Body competency qualification Auditor competency qualification 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 15

16 21st Nov EXCiPACT launch 2017 GMP/GDP Certification Standards for pharmaceutical excipient suppliers: The EXCiPACT GMP standard for excipients as an annex to ISO 9001:2015 The EXCiPACT GDP standard for excipients as an annex to ISO 9001:2015 Certifying Body competency qualification as an annex to ISO/IEC :2015 Auditor competency qualification as an annex to ISO/IEC :2015. Sep ACG Associated Capsules site in Pithampur, India receives EXCiPACT GMP certification... 19th Sep Peter Greven site in The Netherlands, receives EXCiPACT GMP/GDP certification Colorcon Inc., Indianapolis site has recently been awarded an EXCiPACT Certificate from SGS, one of EXCIPACT s internationally-recognised Certification Bodies. 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 16

17 Ashland Speciality Ingredients (ASI) Full Certification Details Manufacturing, testing and packaging of Povidone, Copovidone, Crospovidone, and Pharmasolve used as pharmaceutical excipients Certification Body: Site Location: Scope: SGS, BE Texas City, United States of America GMP Issue Date: 15 February, 2016 Expiry Date: 14 February, 2019 Registration Number: CH16/ December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 17

18 ZAŠTITA KVALITETA I INTEGRITETA LEKOVITOG PROIZVODA ZA LJUDSKU UPOTREBU 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 18

19 ZAJEDNIČKI CILJ PROIZVOĐAČA LEKOVA PLASIRATI LEKOVE NA SVETSKO TRŽIŠTE Zakonska regulativa svih zemalja mora da sledi Zakonsku regulativu zemalja članica Evropske Unije (EU) i međunarodne standarde koji će im omogućiti da ispune odgovarajuće zahteve za kvalitet iz određene oblasti. Ako proizvod ili usluga odgovaraju međunarodnim standardima to je garancija njihove bezbednosti, kvaliteta i pouzdanosti SIGURNOST ZA POTROŠAČE 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 19

20 Izbor nabavka, odobravanje i praćenje dobavljača polaznih materijala treba da su dokumentovani, a obim nadzora treba da je proporcionalan riziku koji pojedini materijali nose. Moraju postojati dokazi o odobravanju svakog dobavljača, a zaposleni moraju imati ažurne informacije o dobavljačima Zahtevi za kvalitet polaznih materijala moraju biti usaglašeni sa zahtevima dobavljača Formalni ugovor o kvalitetu ili specifikacija kojem su definisani odgovarajući aspekti proizvodnje, rukovanja, obeležavanja, pakovanja, distribucije, povlačenje iz prometa 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 20

21 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 21

22 U skladu sa Evropskom regulativom, u skladu sa tačkom (f) drugog stava člana 46. Direktive 2001/83/EZ proizvođač lekova dužan je Utvrđivanjem odgovarajuće dobre proizvođačke prakse, obezbedi da pomoćne supstance (ekscipijensi) budu odgovarajuće za upotrebu u proizvodnji lekova Pomoćne supstance i njihovi dobavljači treba da se kontrolišu u skladu sa rezultatima formalne procene rizika kvaliteta, a koja odgovara: Smernicama za formalnu / formalizovanu procenu rizika za odreďivanje odgovarajuće dobre proizvoďačke prakse za pomoćne supstance koje se upotrebljavaju u proizvodnji lekova za humanu upotrebu Evropske komisije 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 22

23 Rok za implementaciju 01/03/2018 Ekscipijensi koji se koriste u proizvodnji parenteralnim preparat 01/10/2018 za ostale Ekscipijense 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 23

24 Procedura za procenu rizika pomoćnih supstanci treba da bude deo farmaceutskog sistema kvaliteta proizvođača lekova Proizvođači lekova moraju da obezbede da dokumentacija o proceni rizika/upravljanju rizikom za odgovarajuću dobru proizvođačku praksu za pomoćne supstance bude dostupna na uvid nadležnim inspektorima Procenu rizika kvaliteta, bezbednosti i funkcije svih pomoćnih supstanci, kao i klasifikaciju pomoćne supstance, npr. kao niskorizične, srednjerizične ili visokorizične. U tu svrhu je potrebno koristiti alate za upravljanje rizicima kvaliteta poput onih navedenih u EudraLexu, Volume 4, delu III, Smernici ICH Q9 analiza opasnosti i kritične kontrolne točke HACCP 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 24

25 U zavisnosti od rizika upotrebe sve supstance se dele na I Grupa: aktivne farmaceutske sirovine (API) pomoćne sirovine koje se koriste u proizvodnji sterilnih i biotehnoloških proizvoda poluproizvodi kontaktna ambalaža sterilna štampani materijali materijali koji čine osnovu molekule (ključni intermedijeri), za sintezu API-a i biotehnoloških proizvoda dezinficijensi koji se koriste u klasifikovanim prostorima filtri za potrebe proizvodnje i održavanje uslova u sterilnoj proizvodnji pomoćni materijali koji se koriste u proizvodnji sterilnih proizvoda (rukavice, odeća, obuća, fleksibilna creva) II Grupa: pomoćne sirovine (ekscipijensi), koji nisu u I grupi kontaktna ambalaža nesterilna materijali (nisu ključni intermedijeri) koji se koriste u proizvodnji API-a i biotehnoloških proizvoda materijali koji unose onečišćenja koja se nalaze u proizvodu (npr.katalizatori, rastvarači..) ostali dezinficijensi koji nisu u I grupi filtri za održavanje uslova u nesterilnoj proizvodnji III Grupa: sekundarno pakovanje procesni materijali IV Grupa: pomoćni i rezervni delovi sredstva za podmazivanje sredstva za čišćenje i filtri (koji nisu u I i II grupi) hemikalije (za potrebe analitike) gasovi transportna ambalaža sredstva za zaštitu na radu laboratorijske životinje 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 25

26 Za svaku upotrebljenu pomoćnu supstancu svakog proizvođača, nosilac proizvodne dozvole mora da utvrdi rizike u pogledu kvaliteta, bezbednosti i funkcije svake pomoćne supstance Podaci/dokazi za potrebe takve analize razlika treba da se dobiju na osnovu provere/audita ili na osnovu informacija koje je dostavio proizvođač pomoćne supstance 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 26

27 POTENCIJALNI RIZICI Parametri koji utiču na kvalitet leka i koje je potrebno razmotriti pri proceni rizika Farmaceutski oblik u koji ekscipijens ulazi Rizik je proporcionalan putu primjene i povećava se u sledećem nizu: Topical Oralni, vaginalni i rektalni Pulmonari / Inhalation Parentalni, oftalmološki i preparati namenjeni za upotrebu u otvorenim ranama 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 27

28 ! Parenteralne dozne forme obično zahtevaju da ekscipijent ima nisku bioštetu ili da bude proizveden bez pirogena. Eksipiens koji se koristi u sterilnom proizvodu lekova može biti potreban da bude sterilan ili sposoban da ostane nepromenjen procesom sterilizacije proizvođača leka. Dobavljač ekscipijenasa je odgovoran da obezbedi zahteve u skladu sa specifikacijom proizvođača, samo u slučaju da ako proizvođač lekova date parametre ima u specifikacijama. 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 28

29 POTENCIJALNI RIZICI transmisivna spongiformna encefalopatija; mogućnost virusnog onečišćenja; mogućnost mikrobiološkog ili endotoksinskog/pirogenog onečišćenja; prisustvo nečistoća poreklom iz sirovina, npr. aflatoksini ili pesticidi, ili nečistoća koje nastaju tokom procesa i prenose se u proizvod, npr. ostaci rastvarača i katalizatori; garancija sterilnosti pomoćnih supstanci za koje je navedeno da su sterilne moguće prisustvo drugih nečistoća prenesenih iz drugih procesa, u nedostatku namenske opreme i/ili pogona ambijentalnu kontrolu i uslove skladištenja/transporta, uključujući i, ako je primenljivo, upravljanje hladnim lancem; složenost lanca nabavke; stabilnost pomoćne supstance; 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 29

30 broj nedostataka/defekata kvaliteta povezanih s primljenim serijama pomoćne supstance; vrsta/ozbiljnost tih nedostataka/defekata kvaliteta; praćenje i analiza trenda kvaliteta pomoćne supstance; suspendovanje/ukidanje sertifikata relevantnog sistema kvaliteta i/ili GMP sertifikata za mesto proizvodnje pomoćne supstance; praćenje trenda svojstava kvaliteta leka, u zavisnosti od prirode i namene pomoćne supstance; uočene organizacione, proceduralne ili tehničke/procesne promene kod proizvođača pomoćne supstance; odit/ponovljen odit proizvođača pomoćne supstance; Upitnici Na osnovu rezultata analize rizika, potrebno je preispitivanje i izmena utvrđene strategije kontrole. 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 30

31 Rizik je izvor opasnosti, mogućnost susretanja sa štetom i nesrećom. Rizik je potencijalna šteta koja može doći iz nekog sadašnjeg procesa ili budućeg događaja. Rizik predstavlja kombinaciju verovatnoće da će do neke štete doći i ozbiljnosti te štete. Postupak upravljanja rizikom 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 31

32 I Priprema za postupak upravljanja rizicima obično podrazumeva formiranje tima II Procena rizika prepoznavanja opasnosti, kao i analize i ocene rizika koji su povezani sa izloženošću tim opasnostima. Faze koje obuhvata procena rizika su Identifikacija analiza vrednovanje rizika. Dobra identifikacija (tj. definisanje) rizika olakšava odabir prikladne alatke za njegovu analizu. Analiza rizika obuhvata procenu posledica i verovatnoće rizika, a nekada se razmatra i mogućnost detekcije. Rizik = Verovatnoća x Posledice (x mogućnost detekcije) 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 32

33 Rezultati procene rizika mogu biti izraženi kao : Beznačajan, mali, srednji, veliki i extremni rizik Preko numeričke skale 1-5 Po preporuci Evropske akademije za saradnju (ECA-European Compliance Academy), rezultati se izražavaju kao veliki-5, srednji-3 i mali rizik-1 jer je tako jednostavniji način za izdvajanje neprihvatljivog rizika III Kontrola rizika Pod kontrolom rizika se podrazumeva donošenje odluka o smanjenju i/ili prihvatanju rizika. Svrha kontrole rizika je da se rizik umanji do nekog prihvatljivog nivoa. Napori koji se ulažu u kontrolu rizika treba da budu proporcionalni njegovom značaju. IV Komunikacija rizika Razmena informacija je moguća tokom svih faza upravljanja rizikom V Prikaz rizika 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 33

34 Tehnike za formalnu procenu rizika Postoje različite tehnike koje mogu da se koriste za analizu rizika, pri čemu je njihov odabir specifičan za svaku konkretnu situaciju ili problem. U nekim slučajevima se koristi I kombinacija tehnika. Najčešće korišćene tehnike za analizu rizika u farmaceutskoj industriji su: Preliminarna analiza rizika (engl. Preliminary Risk Analysis PRA) PHA često prethodi primeni drugih alatki za analizu rizika. Preliminarna analiza opasnosti (engl. Preliminary Risk Hazard Analysis PHA) Analiza efekata u slučaju neizvršenja (engl. Failure Mode and Effects Analysis FMEA) Analiza stabla nedostataka (engl. Fault Tree Analysis FTA) Studija izvodljivosti u slučaju opasnosti (engl. Hazard and Operability Studies HAZOPS) Analiza opasnosti i kritične kontrolne tačke (engl. Hazard Analysis and Critical Control Point HACCP) 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 34

35 Preliminarna analiza opasnosti (engl. Preliminary Risk Hazard Analysis PHA) Identifikuj potencijalno važne rizike. Svaki oceni na osnovu dva kriterijuma: težine i verovatnoće 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 35

36 Težina (ozbiljnost) i verovatnoća rizika rangirane su tokom procene rizika pomoću PHA Svaki rizik se rangira prema težini posledica i verovatnoći javljanja, zatim klasifikuje kao visoko rizičan (H), srednje-rizičan (M) i nisko-rizičan (L) prema tabeli rangiranju rizika kako je prikazano u tabeli 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 36

37 Injekcioni preparat / preliminarna analiza rizika 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 37

38 Rizik DogaĎaj Težina Verovatnoća Skor rizika Natrijum hlorid Poreklo sirovine 1 1 L Natrijum hlorid TSE/BSE 5 1 M Natrijum hlorid GMO 5 1 M Natrijum hlorid Mogućnost virusne konmtaminacije 5 1 M Natrijum hlorid Mgućnost MBČ onečišćenja 5 1 M Natrijum hlorid Pesticidi, afla toksini i druge nečistoće 5 1 M Natrijum hlorid ICHQ3D rezidualni rastvarači 5 1 M Natrijum hlorid Kontaminacija u toku proizvodnog procesa 5 1 M Natrijum hlorid Složenost lanca nabavke 1 1 L Natrijum hlorid Stabilnost ekscipijensa 1 1 L Natrijum hlorid Uslovi skladištenja i transporta 1 1 L Natrijum hlorid Reklamacija na kvalitet proizvoda. Bez reklamacija, jedna ili dve uzastopne 1 1 L Natrijum hlorid trend isporuka 1 1 L Natrijum hlorid Nivo dokumentacije GMP ISO 9001, ISO 14001, EXIPACT 5 5 H Natrijum hlorid Integritet pakovanja 5 1 L Natrijum hlorid Farmaceutski oblik 5 1 M Natrijum hlorid Funkcija ekscipijensa, konzenrvans, lubrikans 5 1 M Natrijum hlorid Udeo pomoćne supstance u sastavu leka 1 1 L 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 38

39 Ekscipijens Analiza efekata u slučaju neizvršenja (engl. Failure Mode and Effects Analysis FMEA) Moguće neizvršenje Moguće posledice neizvršenja Neodgovarajući specifikacijski zahtevi S Mogući uzroci neizvršenja O Postojeća kontrola D RPN Preporučena mera poboljšanja Odgovornosti i ciljani datumi izvršenja NaCl Nema implemen tiran GMP standard Nema implemen tiran QMS Nema EXIPACT TM Rastvorljivost (lako rastvoran u vodi) Bistrina (bistar) Boja (bezbojan) Povećana vlaga u toku proizvodnje Neodgovarajuće skladištenje Neodgovarajući integritet pakovanja Povećana vlaga u toku proizvodnje Neodgovarajuće skladištenje Neodgovarajući integritet pakovanja Povećana vlaga u toku proizvodnje Neodgovarajuće skladištenje Neodgovarajući integritet pakovanja 1 -Kontrola i pregled pakovanja na prijemu -100% identifikacija svake serije -Uzorkovanje u skladu sa standardom -Kompletno ispitivanje u skladu as specifikacijskim zahtevom Planirati audit Platiti certifikaciju Godišnji pregled isporuka i dokumentacije Tražiti novog proizvoďača Kiselost i alkalnost 4 Neodgovarajuće prečišćavanje Izmena polaznog izvora S-Stepen ozbiljnosti neizvršenja, O-Stepen učestalosti neizvršenja D-Stepen otkrivanja neizvršenja 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 39

40 Analiza efekata u slučaju neizvršenja (engl. Failure Mode and Effects Analysis FMEA) Procena rizika urađena je kod faktora koji se biraju na osnovu rezultata inicijalne procene Ekscipijens NaCl Moguće neizvršenje Nema implemen tiran GMP standard Nema implemen tiran QMS Nema EXIPACT TM Moguće posledice neizvršenja Neodgovarajući specifikacijski zahtevi Teški metali (BR, J, SO4, As, Ba, Fe,...) Mg i zemnoalkalni metali, Kalijum S 4 Gubitak sušenjem 4 Bakterijski endotoksini 4 rizika. Mogući uzroci neizvršenja Neodgovarajuće prečišćavanje Izmena polaznog izvora Neogovarajuće skladištenje Neodgovarajuće pakovanje Neodgovarajuće obrada Kontaminacija prilikom punjenja Neodgovarajuće pakovanje Neogovarajuće skladištenje Kroskontaminacija O 1 Postojeća kontrola -Kontrola i pregled pakovanja na prijemu -100% identifikacija svake serije - Uzorkovanje u skladu sa standardom -Kompletno ispitivanje u skladu as specifikacijs kim zahtevom D RPN Sadržaj Preporučena mera poboljšanja Planirati audit Platiti certifikaciju Godišnji pregled isporuka i dokumentacije Tražiti novog proizvoďača Odgovornosti i ciljani datumi izvršenja Rukovodstvo kvaliteta S-Stepen ozbiljnosti neizvršenja, O-Stepen učestalosti neizvršenja D-Stepen otkrivanja neizvršenja 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 40

41 Kategorija težine Skor Napomena Odstupanje 1 U slučaju koji značajno utiče na kvalitet, rangiranje iznosi 3 ili 4 Prošao ponovni test Pod-serija ili odbačena serija Zaustaviti tok proizvodnje 4 Utiče na stabilno snabdevanje lekom Povlačenje Kategorija verovatnoće Skor Napomena Ne više od jednom na serija 1/ Ne više od jednom na 1000 serija i ne manje od jednom na serija 1/100 3 Ne više od jednom na 100 serija i ne manje od jednom na 1000 serija 1/10 4 Ne više od jednom na 10 serija i ne manje od jednom na 100 serija > 1/10 5 Ne manje od jednom na 10 serija Kategorija detektabilnosti Skor Napomena Pre svake pojedinačne operacije Tokom pojedinačne operacije Tokom serije pojedinačnih operacija Testiranje finalnog proizvoda Utvrđeno od strane korisnika Kada je vrednost koja se dobija množenjem težine, verovatnoće i vremena detekcije, i broja prioritetnog rizika manja od 20, ovakvo rangiranje definiše kao nisko (malo). Kada se vrednost kreće od 20 i preko sve do 40, rangiranje se definiše kao srednje, Kada je vrednost 40 i više, onda je rangiranje definisano kao visoko. 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 41

42 III Kontrola rizika Smanjenje rizika se posmatra kroz stalni pregled kvaliteta, isporuka, 100% identifikaciju, pojačano uzorkovanje u odnosu na uzorkovanje propisano standardom ISO , kao i izvođenje provera proizvodnog sajta koja omugaćava lično sagledavanje usaglašenosti sa zahtevima DPP. IV Preispitivanje rizika Preispitivanje rizika će se obavljati u slučaju odstupanja bilo kojeg parametra koji je od značaja za procenu i redukciju rizika npr. gubitak certifikata prilikom resertifikacije, neodgovarajući kvalitet po specifikacijskim zahtevima, odbijanje provere proizvodnog sajta. V Komunikacija u okviru rizika i dokumentacija Procena rizika je urađena prema smernici Guidelines of 19 March 2015 on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use / 2015( C 95/02), i prema SOP/014/ Upravljanje rizikom u oblasti kvaliteta lekova. Analiza ekscipijensa i gotovog leka radi se prema SOP/013 Laboratorijska ispitivanja i izdavanje certifikata analize. 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 42

43 Uvek se isporučuje tačno definisan kvalitet (specificiran i očekivan kvalitet) Isporuke su na vreme, bez kašnjenja Obezbeđena je kontinurana proizvodnja kvalitetnih, bezbednih i efikasnih lekova i kontinuirana isporuka robe Zadovoljeni su zahtevi tržišta Smanjuje se broj varijacija i skraćuje vreme potrebno za registraciju ili obnovu registracije leka BEZBEDNOST PACIJENTA MANJA FINANSISKA SREDSTVA 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 43

44 HVALA NA PAŽNJI 12 December 2017 Implementacija DPP za ekscipijense 44